Distribution
Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement lorsque l'on arrête la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heure. Aussi, les niveaux d'équilibre apparents sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur 1 heure. Le pourcentage de la dose retenu dans le corps après l'administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l'animal et chez l'homme.
L'accumulation de pamidronate dans l'os n'est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.
Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54 %); il augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.
Elimination
La clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min.
Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures, le restant se répartissant entre les os et les tissus mous. Le pourcentage de pamidronate restant ne dépend ni de la dose (entre 15 et 180 mg) ni de la vitesse de perfusion (entre 1,25 et 60 mg/h).
L'étude des concentrations plasmatiques ainsi que celle de l'élimination urinaire du pamidronate permettent de mettre en évidence deux phases avec des demi-vies apparentes d'environ 2 et 27 heures. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min.
Caractéristiques selon les patients:
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère, aucune accumulation plasmatique de pamidronate susceptible d'avoir une conséquence clinique n'a été observée. Aucune réduction de posologie n'apparaît donc nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère.
Par mesure de prudence, chez les insuffisants rénaux, le débit de perfusion de la solution d'OSTEPAM ne doit pas dépasser 20 mg/h.
Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont non significatives. On ne s'attend donc pas à ce que l'insuffisance hépatique puisse avoir une influence sur la pharmacocinétique du pamidronate. De ce fait, il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (cf. distribution).
Les effets secondaires sont généralement modérés et transitoires.
Signes généraux
Fréquemment: hyperthermie (augmentation de la température corporelle de 1 à 2° C) transitoire: elle survient en moyenne au 2e jour du traitement, dure 24 à 48 heures et semble sans conséquence clinique.
Syndrome pseudo-grippal accompagné de malaise, rigidité, asthénie et réactions vasomotrices.
Rarement: réactions allergiques systémiques de types bronchospasme, dyspnée, dème de Quincke, réaction anaphylactoïde et exceptionnellement choc anaphylactique.
Réactions locales
Occasionnellement: réactions au point d'injection (douleur, rougeur, tuméfaction, induration, phlébite, thrombophlébite).
Appareil locomoteur
Occasionnellement: douleurs osseuses transitoires, myalgies, arthralgies, douleurs généralisées.
Rarement: crampes musculaires.
Gastro-intestinaux
Occasionnellement: nausées, vomissements.
Rarement: anorexie, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, dyspepsie.
Cas isolés: gastrite.
Système nerveux central
Occasionnellement: céphalées.
Rarement: hypocalcémie symptomatique (paresthésie, tétanie), agitation, confusion, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, léthargie.
Cas isolés: convulsions, hallucinations visuelles.
Sang
Occasionnellement: lymphocytopénie (elle dure quelques jours et semble sans conséquence clinique).
Rarement: anémie, leucopénie.
Cas isolés: thrombocytopénie.
Système cardiovasculaire
Rarement: hypotension, hypertension.
Cas isolés: insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, dème pulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (dème) due à une surcharge hydrique.
Rein
Cas isolés: hématurie, détérioration d'une insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë.
Peau
Rarement: éruption cutanée, prurit.
Organes des sens
Cas isolés: conjonctivite, uvéite (iritis, iridocyclite), sclérite, épisclérite, xanthopsie.
Autres
Cas isolés: réactivation d'un herpès simplex et d'un herpès zoster.
Biologie
Fréquemment: hypocalcémies (souvent asymptomatiques), hypophosphatémie.
Occasionnellement: hypomagnésémie.
Rarement: hyperkaliémie, hypokaliémie, hypernatrémie.
Cas isolés: tests anormaux de la fonction hépatique, augmentation de la créatinine et de l'urée sérique.
La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie traitée.
Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des bisphosphonates).
Mise en garde
OSTEPAM ne doit jamais être perfusé en bolus car ceci peut causer des réactions locales sévères, notamment thrombophlébites au point d'injection. OSTEPAM doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente .
OSTEPAM ne doit pas être dilué dans des solutions contenant du calcium .
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu'au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.
Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Précautions particulières d'emploi
OSTEPAM apporte respectivement 6 mg de sodium pour 15 mg de pamidronate de disodium, 12 mg de sodium pour 30 mg de pamidronate de disodium, 24 mg de sodium pour 60 mg de pamidronate de disodium et 32 mg de sodium pour 90 mg de pamidronate de sodium.
Chez les patients présentant une cardiopathie, en particulier les personnes âgées, une surcharge en sel peut accélérer le développement d'une insuffisance cardiaque (ventriculaire gauche congestive). La fièvre (syndrome pseudo-grippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.
Il n'y a actuellement pas d'expérience clinique d'utilisation de ce produit chez l'enfant de moins de 15 ans. OSTEPAM ne doit donc être prescrit dans ce cas que lorsqu'il existe une mise en jeu du pronostic vital.
Lors d'un traitement par OSTEPAM, surveiller régulièrement la calcémie, la phosphatémie et éventuellement la magnésémie.
Une surveillance de la fonction rénale sera périodiquement effectuée chez les patients traités pour une hypercalcémie ou un myélome multiple, notamment ceux ayant altération préalable de la fonction rénale.
Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne peuvent faire une hypocalcémie, causée par un hypoparathyroïdisme relatif.
Les patients pagétiques doivent bénéficier d'un apport suffisant en calcium et en vitamine D. Les troubles du métabolisme calcique (hypocalcémie, déficit en vitamine D) doivent être contrôlés avant de commencer le traitement.