L'absorption de l'oxybate de sodium est rapide et presque complète après administration orale ; elle est retardée et diminuée par un repas riche en graisses. L'oxybate de sodium est éliminé principalement par métabolisme avec une demi-vie de 0,5 à 1 heure. La pharmacocinétique n'est pas linéaire ; l'aire sous la courbe (AUC) est multipliée par 3,8 lorsque la dose est doublée de 4,5 g à 9 g. La pharmacocinétique n'est pas modifiée lors de prises répétées.
Absorption
L'oxybate de sodium est absorbé rapidement après administration orale avec une biodisponibilité absolue d'environ 88 %. Les pics moyens de concentrations plasmatiques (1er et 2ème pics) ont été respectivement de 78 et 142 µg/ mL, après administration d'une dose quotidienne de 9 g répartie en deux prises équivalentes à 4 heures d'intervalle. Dans 8 études pharmacocinétiques, le temps moyen d'atteinte du pic plasmatique (Tmax) a varié de de 0,5 à 2 heures. Après administration orale, les taux plasmatiques en oxybate de sodium augmentent plus que proportionnellement avec la dose. Des doses uniques supérieures à 4,5 g n'ont pas été étudiées. L'administration d'oxybate de sodium immédiatement après un repas riche en graisses entraîne un retard d'absorption (augmentation du Tmax moyen de 0,75 h à 2,0 h) ainsi qu'une réduction du pic plasmatique (Cmax) de 58 % en moyenne et de l'exposition systémique (AUC) de 37 %.
Distribution
L'oxybate de sodium est un composé hydrophile avec un volume apparent de distribution moyen de 190-384 mL/kg. Pour des concentrations en oxybate de sodium allant de 3 à 300 µg/mL, moins de 1 % est lié aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
Les études chez l'animal montrent que le métabolisme est la principale voie d'élimination de l'oxybate de sodium ; avec production de dioxyde de carbone et d'eau par le cycle de l'acide tricarboxylique (Krebs) et secondairement par β-oxydation. La voie principale fait intervenir une enzyme cytosolique liée au NADP+, la GHB déshydrogénase catalysant la transformation de l'oxybate de sodium en semialdéhyde succinique qui est métabolisé ensuite en acide succinique par la déshydrogénase semialdéhyde succinique. L'acide succinique entre dans le cycle de Krebs où il est métabolisé en dioxyde de carbone et en eau. Une seconde enzyme oxydoréductase mitochondriale, une transhydrogénase, catalyse également la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique en présence d'α-cétoglutarate. Une autre voie fait intervenir une β-oxydation et le 3,4-dihydroxybutyrate pour conduire à la formation d'acétyl-CoA ; l'acétyl-Co-A entre dans le cycle de l'acide citrique pour conduire à la formation de gaz carbonique et d'eau. Aucun métabolite actif n'a été identifié.
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains poolés ont montré que l'oxybate de sodium n'inhibe pas de façon significative l'activité des isoenzymes humaines CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A jusqu'à une concentration de 3 mM (378 µg/mL). Ces taux sont bien supérieurs aux taux atteints avec des doses thérapeutiques.
Élimination
L'élimination de l'oxybate de sodium se fait presque entièrement par biotransformation en dioxyde de carbone, éliminé ensuite par expiration. En moyenne, moins de 5 % sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine 6 à 8 heures après administration. L'excrétion fécale est négligeable.
Patients âgés
La pharmacocinétique de l'oxybate de sodium étudiée chez un nombre limité de patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été différente de celle observée chez des patients âgés de moins de 65 ans.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'oxybate de sodium chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
Insuffisance rénale
Le rein n'intervenant pas de façon significative dans l'excrétion de l'oxybate de sodium, aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une atteinte rénale ; aucun effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'oxybate de sodium n'est attendu.
Insuffisance hépatique
L'oxybate de sodium subit un métabolisme pré-systémique significatif (premier passage hépatique). Après administration d'une dose orale unique de 25 mg/kg, l'AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, la clairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain à 4,5 ml/min/kg chez le patients de classe A (sans ascite) et à 4,1 ml/min/kg chez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d'élimination est significativement augmentée chez les patients de classe C et de classe A comparativement aux sujets témoins (t1/2 moyenne de 59 et 32 versus 22 minutes). Chez les patients présentant une dysfonction hépatique, la dose initiale d'oxybate de sodium sera réduite de moitié et les réponses aux augmentations de dose seront suivies avec attention .
Ethnie
Les effets du métabolisme de l'oxybate de sodium dans les différents groupes ethniques n'ont pas été évalués.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont sensations vertigineuses, nausées et céphalées, survenant chez 10 à 20 % des patients. Les effets indésirables les plus graves sont tentative de suicide, psychose, dépression respiratoire et convulsion.
La sécurité et l'efficacité de l'oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie ont été établies au cours de quatre études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles chez des patients narcoleptiques ayant une cataplexie sauf pour une étude où la cataplexie n'était pas un critère d'inclusion. Deux études de phase 3 et une étude de phase 2, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles ont été réalisées pour évaluer l'oxybate de sodium dans l'indication fibromyalgie.
En plus des effets indésirables rapportés au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation. Il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence de leur incidence dans la population traitée.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA.
Estimation de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Fréquent : rhinopharyngite, sinusite
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : anorexie, diminution de l'appétit
Fréquence indéterminée : déshydratation, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques
Fréquent : dépression, cataplexie, anxiété, rêves anormaux, état confusionnel, désorientation, cauchemars, somnambulisme, troubles du sommeil, insomnie, insomnie de milieu de nuit, nervosité
Peu fréquent : tentative de suicide, psychose, paranoïa, hallucinations, troubles de la pensée, agitation, insomnie d'endormissement
Fréquence indéterminée : idées suicidaires, idée d'homicide, agression, humeur euphorique, troubles des conduites alimentaires liés au sommeil, attaque de panique, manie/trouble bipolaire, idée délirante, bruxisme, irritabilité et libido augmentée
Affections du système nerveux
Très fréquent : sensations vertigineuses, céphalées
Fréquent : paralysie du sommeil, somnolence, tremblements, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, hypoesthésie, paresthésie, sédation, dysgueusie
Peu fréquent : myoclonies, amnésie, syndrome des jambes sans repos
Fréquence indéterminée : convulsions, perte de connaissance, dyskinésie
Affections oculaires
Fréquent : vision trouble
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent : vertige
Fréquence indéterminée : acouphènes
Affections cardiaques
Fréquent : palpitations
Affections vasculaires
Fréquent : hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : dyspnée, ronflement, congestion nasale
Fréquence indéterminée : dépression respiratoire, apnée du sommeil
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées (la fréquence des nausées est plus importante chez la femme que chez l'homme)
Fréquent : vomissements, diarrhée, douleur abdominale haute
Peu fréquent : incontinence fécale Fréquence indéterminée : sécheresse de la bouche
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : hyperhidrose, rash
Fréquence indéterminée : urticaire, angidème, séborrhée
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : arthralgies, spasmes musculaires, douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : énurésie nocturne, incontinence urinaire
Fréquence indéterminée : pollakiurie/impériosité mictionnelle, nycturie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : asthénie, fatigue, sensation d'ébriété, dème périphérique
Investigations
Fréquent : augmentation de la pression artérielle, perte de poids
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : chute
Description de certains effets indésirables
Chez certains patients, les accès de cataplexie peuvent réapparaître à une fréquence plus élevée à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium. Cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie. Bien que l'expérience acquise lors des études cliniques avec l'oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chez des patients narcoleptiques/cataplexiques n'ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rares cas, des effets indésirables tels qu'insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l'arrêt du GHB.
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