Paracetamol/poudre d'opium - Résumé des caractéristiques du médicament

Le risque d'une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle fréquente), pouvant conduire à une insuffisance hépatique sévère, potentiellement mortelle, est particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants et les adolescents, chez les patients présentant une affection hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients dénutris, chez les patients de moins de 50 kg.

Surdosage léger à modéré : une euphorie, une somnolence, une constipation, des nausées, des vomissements et un myosis. Une bradycardie ou une hypotension légère peuvent être présents.

Surdosage sévère : une dépression respiratoire pouvant aboutir à une apnée, une hypoxie, un coma, une bradycardie, ou une lésion pulmonaire aiguë. Rarement, des crises convulsives peuvent se déclencher suite à la survenue d'une hypoxie. La nécrose tubulaire aiguë secondaire à la rhabdomyolyse et une myoglobinurie peuvent survenir chez les patients dans un coma prolongé ou présentant des convulsions. Ces complications peuvent entraîner la mort.

Un surdosage en opiacés peut engager le pronostic vital. L'administration de charbon actif devrait être envisagé rapidement après une ingestion orale importante, si le patient peut protéger ses voies respiratoires et ne présente pas de signes sévères de toxicité. Si un patient présente des signes de toxicité modérée à sévère, il ne faut pas administrer de charbon actif, en raison du risque d'inhalation.

Une surveillance du patient peut suffire.

Un traitement de soutien intensif peut être nécessaire pour corriger une insuffisance respiratoire et un choc. De plus, l'antagoniste spécifique naloxone est utilisé pour inverser rapidement la dépression respiratoire sévère et le coma provoqués par des doses excessives d'analgésiques opioïdes. La naloxone ayant une durée d'action plus courte que beaucoup d'opioïdes, de nombreux patients répondeurs doivent être gardés sous surveillance étroite à la recherche de signes de rechute et les injections devront être répétées en fonction de la fréquence respiratoire et de la sévérité du coma. Alternativement, dans des situations où l'administration répétée est nécessaire, par exemple lorsqu'un opioïde à action prolongée est la cause ou est soupçonné d'être la cause des symptômes, une perfusion intraveineuse continue de naloxone peut être réalisée et sera adaptée à la réponse. Tous les patients doivent être surveillés pendant au moins 6 heures après la dernière dose de naloxone. L'utilisation des antagonistes des opioïdes comme la naloxone chez les personnes physiquement dépendantes aux opiacés peut provoquer des symptômes de sevrage.

LIEES AU PARACETAMOL

+ Anticoagulant oraux

Risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/jour) pendant au moins 4 jours. Contrôle régulier de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase‑peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique.

LIEES A L'OPIUM

+ Morphiniques agonistes-antagonistes (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) :

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels (naltrexone, nalméfène) :

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Alcool (boisson ou excipient) :

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation des machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like, antitussifs morphiniques vrais, barbituriques, benzodiazépines et apparentés :

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Autres dépresseurs du SNC : antidépresseur sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, anxiolytiques et hypnotiques, neuroleptiques, clonidine et apparentés, thalidomide :

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation des machines.

La présence de poudre d'opium conditionne la conduite à tenir.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de certaines substances contenues dans la poudre d'opium (ex : morphine, codéine).

Il n'existe pas de données cliniques suffisamment pertinentes pour évaluer le risque malformatif de ce médicament dans l'espèce humaine. Compte tenu des propriétés morphinomimétiques de ce médicament, en cas d'administration en fin de grossesse, il existe :

Par conséquent, ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse .

Le passage de cette spécialité dans le lait maternel n'est pas connu. Toutefois, en raison de la présence de dérivés morphinomimétiques et du passage de la morphine dans le lait maternel, ce médicament est contre-indiqué lors de l'allaitement.

Les effets de PARACETAMOL/POUDRE D'OPIUM MYLAN 500 mg/25 mg, gélule sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machine doivent être prudents car il existe un risque de somnolence lié à la présence de poudre d'opium.

Au cours des études cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec les fréquences suivantes : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rares (< 1/10000), incluant les cas isolés.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par paracétamol seul :

Les effets indésirables de la poudre d'opium sont comparables à ceux des autres opiacés. Possibilité de :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: .

Le risque d'une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle fréquente), pouvant conduire à une insuffisance hépatique sévère, potentiellement mortelle, est particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants et les adolescents, chez les patients présentant une affection hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients dénutris, chez les patients de moins de 50 kg.

Surdosage léger à modéré : une euphorie, une somnolence, une constipation, des nausées, des vomissements et un myosis. Une bradycardie ou une hypotension légère peuvent être présents.

Surdosage sévère : une dépression respiratoire pouvant aboutir à une apnée, une hypoxie, un coma, une bradycardie, ou une lésion pulmonaire aiguë. Rarement, des crises convulsives peuvent se déclencher suite à la survenue d'une hypoxie. La nécrose tubulaire aiguë secondaire à la rhabdomyolyse et une myoglobinurie peuvent survenir chez les patients dans un coma prolongé ou présentant des convulsions. Ces complications peuvent entraîner la mort.

Un surdosage en opiacés peut engager le pronostic vital. L'administration de charbon actif devrait être envisagé rapidement après une ingestion orale importante, si le patient peut protéger ses voies respiratoires et ne présente pas de signes sévères de toxicité. Si un patient présente des signes de toxicité modérée à sévère, il ne faut pas administrer de charbon actif, en raison du risque d'inhalation.

Une surveillance du patient peut suffire.

Un traitement de soutien intensif peut être nécessaire pour corriger une insuffisance respiratoire et un choc. De plus, l'antagoniste spécifique naloxone est utilisé pour inverser rapidement la dépression respiratoire sévère et le coma provoqués par des doses excessives d'analgésiques opioïdes. La naloxone ayant une durée d'action plus courte que beaucoup d'opioïdes, de nombreux patients répondeurs doivent être gardés sous surveillance étroite à la recherche de signes de rechute et les injections devront être répétées en fonction de la fréquence respiratoire et de la sévérité du coma. Alternativement, dans des situations où l'administration répétée est nécessaire, par exemple lorsqu'un opioïde à action prolongée est la cause ou est soupçonné d'être la cause des symptômes, une perfusion intraveineuse continue de naloxone peut être réalisée et sera adaptée à la réponse. Tous les patients doivent être surveillés pendant au moins 6 heures après la dernière dose de naloxone. L'utilisation des antagonistes des opioïdes comme la naloxone chez les personnes physiquement dépendantes aux opiacés peut provoquer des symptômes de sevrage.

Ce médicament est un antalgique de palier 2 (selon la classification OMS) associant deux substances actives :

Dans une étude comparative, randomisée, en double insu, en groupes parallèles versus placebo et en administration unique, conduite chez 232 patients ayant subi une extraction dentaire de la 3ème molaire incluse, il a été démontré que l'efficacité antalgique des associations paracétamol, caféine, poudre d'opium 500mg/50mg/25mg et 500mg/50mg/50mg était supérieure au placebo et non inférieure au tramadol 100 mg, un antalgique de palier 2.

Une étude clinique comparative, randomisée, en double insu et en groupes parallèles conduite chez 1141 patients présentant une gonarthrose douloureuse a testé différents dosages de l'association paracétamol, poudre d'opium : 500mg/10mg, 500mg/25mg et 500mg/50mg versus un antalgique de palier 2, associant paracétamol, codéine 500mg/30mg. Les traitements étaient administrés pendant 10 jours, à raison de 3 à 4 gélules par jour. Cette étude a permis d'identifier l'association paracétamol, poudre d'opium 500mg/25mg comme étant celle qui contenait la dose minimale de poudre d'opium permettant de démontrer une non infériorité par rapport à l'association antalgique de référence (paracétamol, codéine 500mg/30mg).

PARACETAMOL

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P 450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

L'élimination est essentiellement urinaire. 90% de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80%) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).

Moins de 5% est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.

Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.

Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

Une étude d'interaction n'a pas montré de modification des paramètres pharmacocinétiques du paracétamol par la poudre d'opium.

POUDRE D'OPIUM

Les alcaloïdes de l'opium sont rapidement absorbés après administration orale.

Les concentrations sériques maximales de morphine, principal alcaloïde de la poudre d'opium, sont obtenues en 2 à 4 heures. L'effet de premier passage hépatique est supérieur à 50 %.

Après absorption, la morphine est liée aux protéines plasmatiques dans la proportion de 30 %.

Les alcaloïdes de l'opium sont métabolisés de façon importante en dérivés glucuronoconjugués qui subissent un cycle entérohépatique. Le 6-glucuronide est un métabolite de la morphine environ 50 fois plus actif que la substance-mère. La morphine est également déméthylée, ce qui conduit à un autre métabolite actif, la normorphine.

La codéine est métabolisée pour donner la codéine-6-glucuronide, la morphine (seul métabolite actif) et la norcodéine. La codéine étant présente dans la poudre d'opium à des quantités dix fois inférieures à celles de la morphine, sa transformation hépatique a peu de conséquence sur la biodisponibilité globale en morphine.

L'élimination des dérivés glucuronoconjugués se fait essentiellement par voie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

L'élimination fécale est faible (< 10 %).

Dans les études de toxicité aiguë portant sur l'association paracétamol / poudre d'opium, la dose létale (DL) 50 par voie orale s'est avérée supérieure à 2000 mg/kg chez 2 espèces (rat et souris).

Après 4 semaines d'administration d'une association paracétamol / opium par voie orale chez le chien (espèce la plus sensible), les signes rapportés ont été principalement une toxicité hépatique du paracétamol (examen histopathologique), sans effet dépresseur central, excepté une diminution de l'activité motrice attribuable à l'opium à la plus forte dose (500-600 mg/kg) : à cette dose la mortalité a été de 50%. La dose sans effet toxique (NOAEL) est estimée à 100 mg/kg.

Données sur la reproduction :

Paracétamol : Le paracétamol n'est pas tératogène chez la souris ou le rat et n'a pas entraîné d'anomalies de croissance-intra-utérine chez les rats. Chez les rats et les souris, des doses orales élevées ont altéré la spermiogénèse et provoqué une atrophie testiculaire.

Opium : Chez les animaux de laboratoire, des gestations associées à une augmentation des malformations congénitales lors d'un traitement de la mère par opiacés pourraient être dues à une toxicité chez la mère.

Stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer noir (E 172), oxyde de fer jaune (E 172), bleu patente V.

2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

8 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

16 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d'exigences particulières.

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

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