Après l'injection d'une dose de Carboplatine variant de 300 à 500 mg/m2 chez des patients présentant une clairance de la créatinine 60 ml/min., on observe une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration plasmatique de platine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de platine total et ultrafiltrable montre également une relation linéaire avec la dose administrée. Aucune accumulation de platine dans le plasma n'a été mise en évidence lors d'une administration de Carboplatine répétée pendant 4 jours consécutifs.
Après administration de Carboplatine (300 à 500 mg/m2), les demi-vies d'élimination alpha et bêta sont en moyenne respectivement de 1,6 heure, et de 3 à 6 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine 60 ml/min.
Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine libre ultrafiltrable est présente sous forme de Carboplatine. La demi-vie d'élimination du platine plasmatique total est de 5 jours. 24 heures après l'administration de Carboplatine, environ 87 % du platine plasmatique est lié aux protéines plasmatiques.
Le Carboplatine est excrété principalement dans les urines, sous forme inchangée, et l'on retrouve, 12 à 16 heures après l'administration, à peu près 70 % de la dose de platine total. 95 % de la dose administrée est excrétée avant la 25e heure.
Les clairances totale et rénale de platine libre ultrafiltrable sont fonction de la filtration glomérulaire.
La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établie à partir de données obtenues chez 1893 malades ayant reçu du Carboplatine en monothérapie aux doses recommandées. Parmi eux, 20 % avaient été pré-traités par cisplatine et 30 % par une chimiothérapie ne comportant pas de sels de platine.
Myélotoxicité:
Thrombopénie: plaquettes inférieures à 50 000/mm3 chez 25 % des malades avec un nadir au 21eme jour. La normalisation est intervenue dans un délai moyen de 35 jours après le début du traitement.
Leucopénie: leucocytes inférieurs à 2 000/mm3 chez 14 % des malades avec un nadir au 21eme jour. La normalisation est intervenue dans un délai moyen de 42 jours après le début du traitement.
Neutropénie: neutrophiles inférieurs à 1 000/mm3 chez 18 % des malades avec un nadir au 21eme jour.
Anémie: taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dl observé chez 15 % des malades. Cette anémie cumulative réversible a été plus sévère chez les patients pré-traités. Des complications infectieuses ou hémorragiques ont été signalées respectivement chez 4 et 5 % des malades. Elles ont été à l'origine d'un décès dans 1 % des cas. La myélotoxicité peut s'avérer plus sévère dans les cas suivants:
patients pré-traités,
insuffisance rénale,
indice de performance bas,
âge supérieur à 65 ans,
association à des traitements eux-mêmes myélotoxiques.
La myélotoxicité est habituellement réversible.
Néphrotoxicité:
Une augmentation de l'urée sanguine, de l'uricémie et de la créatininémie a été observée chez respectivement 14 %, 5 % et 6 % des malades. Une diminution de la clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min. s'observe chez 27 % des malades ayant reçu un traitement antérieur.
Ces anomalies peuvent être plus importantes et plus fréquentes lorsque la fonction rénale est déjà perturbée avant le traitement par le Carboplatine mais elles sont en règle générale rapidement réversibles.
Une réduction (< limite inférieure de la normale) des taux sériques de sodium, potassium, calcium, et magnésium a été observé chez respectivement 29 %, 20 %, 22 %, et 29 % des malades avec en particulier quelques cas d'hyponatrémie précoce; néanmoins, ces anomalies n'ont jamais été suffisamment marquées pour être responsables de manifestations cliniques.
Toxicité gastro-intestinale:
Des troubles digestifs à type de nausées, vomissements, tous grades confondus, ont été observés chez 80 % des malades. Dans 22 % des cas, il s'agissait des grades III-IV.
Nausées et vomissements peuvent être contrôlés, voire prévenus, par un traitement antiémétique approprié. Enfin, ces phénomènes disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement.
Les autres effets gastro-intestinaux rapportés correspondaient à des douleurs chez moins de 8 % des malades, à des diarrhées, une constipation chez 6 % des malades.
Ototoxicité:
A l'audiogramme, on retrouve des anomalies dans la gamme des hautes fréquences (4 000 à 8 000 Hz) chez 15 % des malades. De très rares cas d'hypoacousie ont été rapportés.
De telles anomalies, lorsqu'elles sont le fait d'un traitement antérieur par le cisplatine, peuvent persister ou s'aggraver chez les malades ayant reçu le Carboplatine en seconde intention.
Neurotoxicité:
Des neuropathies périphériques s'observent chez 4 % des malades; cependant, dans un très grand nombre de cas, elles ne se traduisent que par des paresthésies et une diminution des réflexes ostéotendineux. La fréquence et l'intensité de ces anomalies augmentent chez les malades préalablement traités par le carboplatine ainsi que chez les malades âgés de plus de 65 ans.
Des troubles sensoriels, troubles de la vision, troubles du goût (dysgueusie) ont été rapportés chez 1 % des patients.
Réactions allergiques:
Le Carboplatine est responsable de réactions allergiques chez moins de 2 % des malades.
Ces réactions sont identiques à celles que l'on peut observer après administration d'autres dérivés du platine: éruption érythémateuse, fièvre sans cause apparente, prurit, rash, urticaire, plus rarement bronchospasme et hypotension.
Autres effets indésirables:
Des anomalies modérées (Normales x 1,25) des paramètres de la fonction hépatique ont été observées. Il s'agit d'élévations des phosphatases alcalines chez 24 % des malades, et, plus rarement, des SGOT, des SGPT (15 %) et de la bilirubine totale (5 % des malades). Pour la plupart, elles ont régressé spontanément malgré la poursuite du traitement par le Carboplatine.
Enfin, chez moins de 2 % des malades au total, on a observé: alopécie, fièvre et frissons.
Interactions avec d'autres médicaments
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées
+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux)
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.
+ Vaccin contre la fièvre jaune
risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie)
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
Associations à prendre en compte
+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide)
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine)
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Mises en garde spéciales
L'activité myélotoxique du Carboplatine est dose dépendante et inversement proportionnelle à la clairance rénale du produit. Elle peut être majorée, en cas d'altération de la fonction rénale du patient, par la prescription concomitante de thérapeutiques néphrotoxiques et/ou susceptibles de produire une hypoplasie médullaire, l'existence de chimiothérapies antérieures et le mauvais état général du malade. Ceci nécessite une adaptation des posologies et des rythmes d'administration.
Une thrombopénie, une leucopénie et/ou une anémie cumulative peuvent survenir après administration de Carboplatine, justifiant une surveillance régulière des paramètres hématologiques (cf. Précautions d'emploi) et nécessitant très rarement une transfusion.
Précautions d'emploi
Les paramètres hématologiques doivent être contrôlés avant chaque cure et dans l'intervalle des cycles. Le nadir de la leucopénie se situe au 21e jour (entre le 14e et le 28e), tandis que celui de la thrombopénie se situe au 15e jour (entre le 14e et le 21e) après le traitement. Si le nombre des globules blancs est inférieur à 2 000/mm3 ou si le nombre des plaquettes est inférieur à 100 000/mm3, le traitement par le Carboplatine doit être retardé. La correction des anomalies hématologiques se fait habituellement 5 à 6 semaines après l'administration du produit.
La toxicité rénale n'est habituellement pas un facteur limitant la posologie du Carboplatine. Du fait de son élimination par filtration glomérulaire, des mesures préventives à type d'hyperhydratation et de diurèse forcée ne sont pas nécessaires. Néanmoins, des anomalies portant sur l'azotémie ou la créatininémie ont été observées chez respectivement 14 % et 6 % des malades. De même, la clairance de la créatinine devient inférieure à 60 ml/min., chez 27 % des malades pré-traités. Ce point est à prendre en compte lors d'un traitement concomitant avec des thérapeutiques néphrotoxiques. La fréquence et l'intensité de la néphrotoxicité sont d'autant plus importantes que la fonction rénale était altérée avant le traitement. Les altérations de la fonction rénale sont en règle générale rapidement réversibles. Une modification des doses, voire une interruption du traitement, sont à envisager en présence d'une insuffisance rénale sévère.
La neurotoxicité est rare, généralement limitée à des paresthésies ou à une diminution des réflexes ostéotendineux. La fréquence et l'intensité de ces manifestations sont plus importantes chez les malades de plus de 65 ans et/ou ayant été traités au préalable par le cisplatine pour lesquels une surveillance neurologique régulière est recommandée.
Comme avec d'autres médicaments à base de platine, des réactions allergiques apparaissant dans les minutes suivant l'administration peuvent se produire et nécessiter un traitement approprié.
La manipulation et la reconstitution du carboplatine par le personnel médical nécessitent les précautions d'utilisation indispensables pour tout agent cytotoxique.
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