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Pemetrexed - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Pemetrexed appartient au groupe appelés Analogues de l'acide folique. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01BA04.

Principe actif: PÉMÉTREXED
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI) - Pemetrexed ACCORD 100 mg- poudre pour solution à diluer pour perfusion - 100 mg - - 2016-01-18

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI) - Pemetrexed ACCORD 1000 mg- poudre pour solution à diluer pour perfusion - 1 000 mg - - 2016-01-18

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI) - Pemetrexed ACCORD 500 mg- poudre pour solution à diluer pour perfusion - 500 mg - - 2016-01-18

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • poudre pour solution à diluer pour perfusion - 1 000 mg
  • poudre pour solution à diluer pour perfusion - 100 mg
  • poudre pour solution à diluer pour perfusion - 1000 mg
  • poudre pour solution à diluer pour perfusion - 500 mg
  • solution à diluer pour perfusion - 25 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Pemetrexed enregistré en France

Pemetrexed ACCORD 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 100 mg

Composition et Présentations

PÉMÉTREXED100 mg
sous forme de :PÉMÉTREXED DISODIQUE HÉMIPENTAHYDRATÉ110,29 mg

Posologie et mode d'emploi Pemetrexed ACCORD 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Solution à diluer pour perfusion
Pemetrexed doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Pemetrexed en association avec le cisplatine
La posologie recommandée de Pemetrexed est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).
Pemetrexed en monothérapie
Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de Pemetrexed est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Prémédication

Comment utiliser Pemetrexed Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Pemetrexed ZENTIVA 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Composition et Présentations

PÉMÉTREXED25 mg

Posologie et mode d'emploi Pemetrexed ZENTIVA 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Posologie
PEMETREXED ZENTIVA doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
PEMETREXED ZENTIVA en association avec le cisplatine
La posologie recommandée de PEMETREXED ZENTIVA est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).
PEMETREXED ZENTIVA en monothérapie
Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de PEMETREXED ZENTIVA est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Prémédication

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Présentations et l’emballage extérieur

Pemetrexed ACCORD 1000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 1 000 mg

Pemetrexed ACCORD 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 500 mg

Pemetrexed BIOORGANICS 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

BIOORGANICS (PAYS-BAS)
Dosage: 100 mg

Pemetrexed BIOORGANICS 1000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

BIOORGANICS (PAYS-BAS)
Dosage: 1000 mg

Pemetrexed BIOORGANICS 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion

BIOORGANICS (PAYS-BAS)
Dosage: 25 mg

Pemetrexed BIOORGANICS 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

BIOORGANICS (PAYS-BAS)
Dosage: 500 mg

Pemetrexed EG 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Pemetrexed FRESENIUS KABI 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
Dosage: 100 mg

Pemetrexed FRESENIUS KABI 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
Dosage: 500 mg

Pemetrexed LILLY 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

ELI LILLY NEDERLAND BV (PAYS-BAS)
Dosage: 100 mg

Pemetrexed LILLY 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

ELI LILLY NEDERLAND BV (PAYS-BAS)
Dosage: 500 mg

Pemetrexed MEDAC 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)
Dosage: 100 mg

Pemetrexed MEDAC 1000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)
Dosage: 1000 mg

Pemetrexed MEDAC 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)
Dosage: 500 mg

Pemetrexed MEDIPHA 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

MEDIPHA SANTE (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Pemetrexed MEDIPHA 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

MEDIPHA SANTE (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Pemetrexed MYLAN 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Pemetrexed MYLAN PHARMA 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Pemetrexed PFIZER 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

PFIZER EUROPE MA EEIG (BELGIQUE)
Dosage: 100 mg

Pemetrexed PFIZER 1000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

PFIZER EUROPE MA EEIG (BELGIQUE)
Dosage: 1000 mg

Pemetrexed PFIZER 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

PFIZER EUROPE MA EEIG (BELGIQUE)
Dosage: 500 mg

Pemetrexed PHARMAKI GENERICS 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

PHARMAKI GENERICS (ROYAUME-UNI)
Dosage: 100 mg

Pemetrexed PHARMAKI GENERICS 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

PHARMAKI GENERICS (ROYAUME-UNI)
Dosage: 500 mg

Pemetrexed REDDY 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

DR. REDDY'S LABORATORIES (ROYAUME-UNI)
Dosage: 100 mg

Pemetrexed REDDY 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

DR. REDDY'S LABORATORIES (ROYAUME-UNI)
Dosage: 500 mg

Pemetrexed SANDOZ 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 100 mg

Pemetrexed SANDOZ 1000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 1000 mg

Pemetrexed SANDOZ 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Pemetrexed SANDOZ 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 500 mg

Pemetrexed SUN 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 100 mg

Pemetrexed SUN 1000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 1000 mg

Pemetrexed SUN 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 500 mg

Pemetrexed SYNTHON 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Synthon BV (PAYS-BAS)
Dosage: 25 mg

Pemetrexed TEVA 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Pemetrexed TEVA 1000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 1000 mg

Pemetrexed TEVA 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 25 mg

Pemetrexed TEVA 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 500 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Pemetrexed

Indications

Mésothéliome pleural malin
PEMETREXED PHARMAKI GENERICS, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Cancer bronchique non à petites cellules
PEMETREXED PHARMAKI GENERICS, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde .
PEMETREXED PHARMAKI GENERICS est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d'une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé .
PEMETREXED PHARMAKI GENERICS est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde .

Pharmacodynamique

Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un antifolate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT. La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le pémétrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées .

Mécanisme d'action

Le pémétexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT. La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le pémétrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées .

Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Pemetrexed

Pemetrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT. La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec pémétrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées .
Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.
La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec pémétrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées .
Des études in vitro ont montré que le pemetrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pemetrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pemetrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.
La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
Des études in vitro ont mntré que le pemetrexed se cmprte cmme un anti-flate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrflate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonuclétide frmyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes flate-dépendantes clés pur la bisynthèse de nov de la thymidine et des nuclétides puriques. Le pemetrexed est transprté dans les cellules à la fis par les systèmes de transprt des flates réduits et les prtéines membranaires transprteuses de flates. Une fis dans la cellule, le pemetrexed est rapidement et efficacement converti en frmes polyglutamates par la flyl-plyglutamate synthétase. Ces frmes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encre plus puissants de la TS et de la GARFT. La plyglutamation est un prcessus temps et cncentratin-dépendant qui se dérule dans les cellules tumrales et, dans une mindre mesure, dans les tissus nrmaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prlongeant l'action du produit dans les cellules tumrales.
L'ANSM a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec pemetrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées .

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m2, en perfusion de 10 minutes. Le pémétrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 l/m². Des études in vitro indiquent que le pémétrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quel que degré qu'elle soit. Le métabolisme hépatique du pémétrexed est limité. Le pémétrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à 90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines des premières 24 heures suivant l'administration. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d'anions organiques 3). La clairance systémique totale est de 91,8 ml/min et la demi-vie d'élimination est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 90 ml/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée (19,3 %).
L'exposition systémique totale (aire sous la courbe - AUC) et la concentration maximale (Cmax) augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pémétrexed sont constantes d'un cycle à l'autre.
Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed ne sont pas influencés par l'administration concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B12 par voie intramusculaire n'affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés au pémétrexed, utilisé en monothérapie ou en association, sont une dépression médullaire à type d'anémie, une neutropénie, une leucopénie, une thrombopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d'anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D'autres effets indésirables incluent : toxicités rénales, élévation des aminotransférases, alopécie, fatigue, déshydratation, éruption cutanée, infection/sepsis et neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez plus de 5 % des 168 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pémétrexed et des 163 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine en monothérapie. Dans les deux bras de l'étude, ces patients n'avaient jamais reçu de chimiothérapie et ont été supplémentés en acide folique et en vitamine B12.
Effets indésirables
Estimation de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de sévérité.
Classe de systèmes d'organes
Fréquence
Effet indésirable*
Pémétrexed/cisplatine
Cisplatine
(N = 168)
(N = 163)
Toxicité de tous grades
(%)
Toxicité de grade 3 - 4
(%)
Toxicité de tous grades
(%)
Toxicité de grade 3 - 4
(%)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie/
Granulocytopénie
56,0
23,2
13,5
3,1
Leucopénie
53,0
14,9
16,6
0,6
Anémie
26,2
4,2
10,4
0,0
Thrombopénie
23,2
5,4
8,6
0,0
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Déshydratation
6,5
4,2
0,6
0,6
Affections du système nerveux
Très fréquent
Neuropathie sensitive
10,1
0,0
9,8
0,6
Fréquent
Trouble du goût
7,7
0,0***
6,1
0,0***
Affections oculaires
Fréquent
Conjonctivite
5,4
0,0
0,6
0,0
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhée
16,7
3,6
8,0
0,0
Vomissements
56,5
10,7
49,7
4,3
Stomatite/
Pharyngite
23,2
3,0
6,1
0,0
Nausées
82,1
11,9
76,7
5,5
Anorexie
20,2
1,2
14,1
0,6
Constipation
11,9
0,6
7,4
0,6
Fréquent
Dyspepsie
5,4
0,6
0,6
0,0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Eruption cutanée
16,1
0,6
4,9
0,0
Alopécie
11,3
0,0***
5,5
0,0***
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent
Elévation de la créatinine
10,7
0,6
9,8
1,2
Diminution de la clairance de la créatinine**
16,1
0,6
17,8
1,8
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue
47,6
10,1
42,3
9,2
* Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité excepté pour le terme « Diminution de la clairance de la créatinine »
** dérivé du terme « Affections rénales/génito-urinaires-autre ».
*** Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998), trouble du goût et alopécie doivent être rapportés en Grade 1 ou 2 seulement.
Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l'inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant liés de façon possible avec l'administration de pémétrexed et de cisplatine par le rapporteur.
Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez ≥ 1 % et ≤ 5 % des patients inclus dans le bras recevant du pémétrexed et du cisplatine ont inclus : insuffisance rénale, infection, fièvre, neutropénie fébrile, augmentation des ALAT, ASAT et GGT, urticaire et douleur thoracique.
Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez < 1 % des patients inclus dans le bras recevant du pémétrexed et du cisplatine ont inclus arythmie et neuropathie motrice.
Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez plus de 5 % des 265 patients inclus dans le bras recevant du pémétrexed avec une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 et des 276 patients inclus dans le bras recevant du docétaxel. Tous les patients étaient atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, et avaient reçu une chimiothérapie antérieure.
Classe de systèmes d'organes
Fréquence
Effet indésirable*
Pémétrexed
N = 265
Docétaxel
N = 276
Toxicité de tous grades
(%)
Toxicité de grade 3-4
(%)
Toxicité de tous grades
(%)
Toxicité de grade 3-4
(%)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie/
Granulocytopénie
10,9
5,3
45,3
40,2
Leucopénie
12,1
4,2
34,1
27,2
Anémie
19,2
4,2
22,1
4,3
Fréquent
Thrombopénie
8,3
1,9
1,1
0,4
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhée
12,8
0,4
24,3
2,5
Vomissements
16,2
1,5
12,0
1,1
Stomatite/Pharyngite
14,7
1,1
17,4
1,1
Nausées
30,9
2,6
16,7
1,8
Anorexie
21,9
1,9
23,9
2,5
Fréquent
Constipation
5,7
0,0
4,0
0,0
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Elévation des SGPT (ALAT)
7,9
1,9
1,4
0,0
Elévation des SGOT (ASAT)
6,8
1,1
0,7
0,0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Eruption cutanée/
Desquamation
14,0
0,0
6,2
0,0
Fréquent
Prurit
6,8
0,4
1,8
0,0
Alopécie
6,4
0,4**
37,7
2,2**
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue
34,0
5,3
35,9
5,4
Fréquent
Fièvre
8,3
0,0
7,6
0,0
* Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité.
** Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998), l'alopécie doit être rapportée en Grade 1 ou 2 seulement.
Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l'inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant liés de façon possible avec l'administration de pémétrexed par le rapporteur.
Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez ≥ 1 % et ≤ 5 % des patients inclus dans le bras recevant du pémétrexed ont inclus : infection sans neutropénie, neutropénie fébrile, réaction allergique/hypersensibilité, augmentation de la créatinine, neuropathie motrice, neuropathie sensitive, érythème polymorphe et douleur abdominale.
Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez < 1 % des patients inclus dans le bras recevant du pémétrexed ont inclus des arythmies supraventriculaires.
Les toxicités biologiques de grade 3 et 4 cliniquement significatives ont été similaires entre les résultats poolés de trois études de phase 2 du pémétrexed en monothérapie (n = 164) et les résultats de l'étude de phase 3 du pémétrexed en monothérapie décrite ci-dessus, à l'exception des neutropénies (respectivement 12,8 % versus 5,3 %) et de l'élévation de l'alanine aminotransférase (respectivement 15,2 % versus 1,9 %). Ces différences sont probablement dues aux différences dans les populations de patients, dans la mesure où les études de phase 2 ont inclus à la fois des patientes atteintes de cancer du sein n'ayant jamais reçu de chimiothérapie et des patientes atteintes de cancer du sein lourdement prétraitées avec des métastases hépatiques préexistantes et/ou un bilan de la fonction hépatique anormal avant traitement.
Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables considérés comme possiblement liés au traitement à l'étude, observés chez plus de 5 % des 839 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pémétrexed et 830 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules inclus dans le bras recevant du cisplatine et de la gemcitabine. Tous les patients recevaient la thérapie étudiée comme traitement initial du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et dans les deux groupes de traitement, les patients ont été totalement supplémentés en acide folique et en vitamine B12.
Classe de systèmes d'organes
Fréquence
Effet indésirable**
Pémétrexed/
cisplatine
(N = 839)
Gemcitabine/
cisplatine
(N = 830)
Toxicité de tous grades
(%)
Toxicité de grade 3 - 4
(%)
Toxicité de tous grades
(%)
Toxicité de grade 3 - 4
(%)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Anémie
33,0*
5,6*
45,7*
9,9*
Neutropénie/
Granulocytopénie
29,0*
15,1*
38,4*
26,7*
Leucopénie
17,8
4,8*
20,6
7,6*
Thrombopénie
10,1*
4,1*
26,6*
12,7*

Contre-indications

Allaitement .
Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune .

Grossesse/Allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pémétrexed. Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesures contraceptives ou l'abstinence sont recommandées.
Grossesse
Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du pémétrexed chez la femme enceinte, cependant le pémétrexed, comme d'autres anti-métabolites, est suspecté d'entraîner des malformations lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de la reproduction . Le pémétrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le foetus .
Allaitement
L'excrétion du pémétrexed dans le lait maternel est inconnue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nouveau-né allaité, l'allaitement doit être interrompu lors d'un traitement par le pémétrexed .
Fertilité
Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

Surdosage

Symptômes
Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite, polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus, une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées.
Prise en charge
En cas de suspicion de surdosage, la numération-formule sanguine des patients doit être surveillée et un traitement symptomatique sera mis en œuvre, selon les cas. L'utilisation d'acide folinique/folinate de calcium dans la prise en charge d'un surdosage de pemetrexed doit être envisagée.

Interactions avec d'autres médicaments

Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (par exemple : les aminosides, les diurétiques de l'anse, les dérivés du platine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance du pémétrexed. Ces associations doivent être utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement surveillée.
L'administration concomitante de substances également secrétées au niveau tubulaire (par exemple : le probénécide, la pénicilline) pourrait diminuer la clairance du pémétrexed. Des précautions doivent être prises lorsque ces médicaments sont associés au pémétrexed. Si nécessaire, la clairance de la créatinine devra être étroitement surveillée.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min), de fortes doses d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l'ibuprofène > 1 600 mg/jour) et l'aspirine à dose plus élevée (≥ 1,3 g par jour) peuvent diminuer l'élimination du pémétrexed et par conséquent, augmenter la survenue d'effets indésirables dus au pémétrexed. Des précautions doivent donc être prises lors de l'administration concomitante de fortes doses d'AINS ou d'aspirine et de pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min).
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min), l'administration concomitante de pémétrexed et d'AINS (par exemple l'ibuprofène) ou d'aspirine à dose plus élevée doit être évitée les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l'administration de pémétrexed .
En l'absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels que le piroxicam ou le rofecoxib, leur administration concomitante avec le pémétrexed chez les patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l'administration de pémétrexed . Si l'administration concomitante d'AINS est nécessaire, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite de la toxicité, en particulier gastrointestinale et de la myelosuppression du pémétrexed.
Le pémétrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et les cytotoxiques, imposent s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalised Ratio).
Associations contre-indiquées
Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle .
Associations déconseillées
Vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune, pour lequel l'association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite) .

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