Absorption
L'estriol administré localement sous forme de PHYSIOGINE est très bien absorbé comme en témoigne l'élévation rapide des taux sériques d'estriol.
Distribution
La concentration plasmatique est maximale 1 à 2 heures après l'application puis décroît pour revenir aux valeurs de base en 24 heures. Après administration vaginale de 0,5 mg d'estriol la Cmax est environ 100 ng/ml, la Cmin environ 25 ng/ml et la Cmoyenne environ 70 ng/ml. Après 3 semaines d'administration journalière de 0,5 mg d'estriol par voie vaginale, la Cmoyenne a diminué jusqu'à 40 pg/ml.
Biotransformation
L'estriol se lie presque en totalité (90 %) à l'albumine plasmatique. Contrairement à d'autres estrogènes, l'estriol se lie très peu à la SHBG (sex hormone binding globulin). Le métabolisme de l'estriol consiste essentiellement en conjugaison et déconjugaison au cours du cycle entéro-hépatique.
Élimination
L'estriol, qui est un produit final de dégradation métabolique, est essentiellement excrété dans les urines sous forme conjuguée après 24 heures. Une petite partie (2 % environ) est excrétée dans les fèces, principalement sous forme d'estriol non conjugué.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Physiogine en fonction de la voie d'administration
Absorption
Après administration orale, l'estriol est rapidement et pratiquement entièrement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal.
Distribution
Les concentrations plasmatiques maximales d'estriol non conjugué sont atteintes dans l'heure suivant l'administration. Après administration orale de 8 mg d'striol la Cmax est environ 200 ng/ml, la Cmin environ 20 ng/ml et la Cmoyenne environ 40 ng/ml.
Biotransformation
L'estriol se lie presque en totalité (90 %) à l'albumine plasmatique. Contrairement à d'autres strogènes, l'estriol se lie très peu à la SHBG (sex hormone binding globulin). Le métabolisme de l'estriol consiste essentiellement en conjugaison et déconjugaison au cours du cycle entéro-hépatique.
Élimination
L'estriol, qui est un produit final de dégradation métabolique, est essentiellement excrété dans les urines sous forme conjuguée. Une petite partie (2 % environ) est excrétée dans les fèces, principalement sous forme d'estriol non conjugué.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de la substance active est linéaire en fonction de la dose et du temps.
Dans l'indication du traitement des symptômes post-ménopause, le traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si ces symptômes altèrent la qualité de vie de la patiente. Comme avec tout produit à base d'strogènes, une évaluation minutieuse de la balance bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivie tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Les données concernant le risque associé aux THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. Toutefois, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice/risque pour ces femmes pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.
Examen clinique/surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux de la patiente. Un examen clinique et gynécologique complet (avec examen mammaire et pelvien) doit être pratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de la patiente ainsi que des contre-indications et des mises en garde concernant le traitement. Il est recommandé d'effectuer des examens médicaux réguliers, pendant toute la durée du traitement, dont la nature et la fréquence seront adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir « Cancer du sein »). Il est recommandé, que ces examens médicaux, y compris une mammographie, soient pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Ces affections pouvant réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par PHYSIOGINE 0,1 %, crème vaginale, en particulier:
léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;
antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques
facteurs de risque de tumeurs strogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;
hypertension artérielle;
troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);
diabète avec ou sans atteinte vasculaire;
lithiase biliaire;
migraines ou céphalées (sévères);
lupus érythémateux disséminé (LED);
antécédents d'hyperplasie endométriale ;
épilepsie;
asthme;
otospongiose.
Arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté immédiatement, dans le cas où une contre-indication est découverte, et dans les cas suivants:
ictère ou altération de la fonction hépatique;
augmentation significative de la pression artérielle;
céphalée de type migraine inhabituelle;
grossesse.
Hyperplasie de l'endomètre et carcinome
Chez les femmes dont l'utérus est intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de carcinome est augmenté, lorsque les strogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L'augmentation déclarée du risque de cancer de l'endomètre, chez les patientes prenant uniquement des strogènes, est de 2 à 12 fois plus élevé que chez les patientes non traitées ; en fonction de la durée du traitement et de la dose d'strogènes utilisée . Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevée pendant au moins 10 ans.
L'ajout d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou d'un traitement combiné continu d'strogène-progestérone chez les femmes non hystérectomisées, permet de prévenir l'excès du risque associé au THS par strogènes seuls.
La survenue de métrorragies ou des « spottings » peut se produire pendant les premiers mois de traitement. Des examens médicaux complémentaires sont nécessaires, si la métrorragie ou les « spottings » surviennent après une certaine durée de traitement ou s'ils continuent après l'arrêt du traitement. Ces examens peuvent nécessiter une biopsie de l'endomètre afin d'exclure la présence d'une tumeur maligne de l'endomètre.
La stimulation oestrogénique non compensée (THS par strogènes seuls) peut conduire à une transformation prémaligne ou maligne des foyers résiduels d'endométriose. Ce médicament doit donc être prescrit en combinaison avec des progestatifs, chez les femmes ayant subi une hystérectomie suite à une endométriose, notamment chez celles ayant une endométriose résiduelle.
Cancer du sein
Les données globales suggèrent un risque accru de cancer du sein (dépendant de la durée du THS), chez les femmes prenant un traitement combiné d'strogènes et de progestatifs, et peut-être également avec un THS par strogènes seuls. L'étude Women's Health Initiative (WHI), randomisée contrôlée contre placebo, n'a pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées prenant un THS par strogènes seuls. Les études d'observations ont surtout rapporté une légère augmentation de ce risque. Toutefois, ce risque reste nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices de traitements associant strogènes et progestatifs . L'excès de risque associé au traitement devient évident après quelques années d'utilisation, mais il diminue et redevient au niveau du risque de référence quelques années (5 ans au plus) après l'arrêt du traitement. Le THS, surtout celui associant strogènes et progestatifs, augmentent la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique du cancer du sein.
Cancer de l'ovaire
Le cancer de l'ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par strogènes seuls ou par combinaison d'strogènes et de progestatifs. Ce risque apparaît dans les cinq ans suivant le début du THS et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation du THS combiné .
Accidents thrombo-emboliques veineux
Les THS sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thromboemboliques veineux (TEV), c'est-à-dire, la thrombose veineuse ou l'embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant la première année d'utilisation . Les patientes souffrant d'états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV et la prise d'un THS peut augmenter ce risque. La prise d'un THS est donc contre-indiquée chez ces patientes . Les facteurs de risque généralement reconnus pour le TEV comprennent l'utilisation d'strogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l'obésité (IMC> 30kg/m
2), une grossesse / post-partum, un lupus érythémateux systémique et un cancer. Il n'y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans les TEV. Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la survenue de TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, il est recommandé d'arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne doit être repris qu'après mobilisation complète de la patiente. Chez les femmes n'ayant pas d'antécédents personnels de TEV, mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose présenté à un jeune âge, le dépistage peut être proposé après un rappel attentif de ses limites (seule une partie des anomalies thromboemboliques peuvent être dépistée). Si un défaut thrombophilique autre que la thrombose est identifiée chez les membres de la famille ou si le défaut est « sévère » (par exemple déficit en protéine C, en protéine S, en antithrombine ou une combinaison de ces défauts), les THS sont contre-indiqués. Les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique exigent un examen attentif de la balance bénéfice/risque avant de commencer le traitement. Si un TEV se développe après l'initiation du traitement, il faut immédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informées qu'elles doivent contacter leur médecin immédiatement si elles remarquent les symptômes éventuels d'un TEV (en particulier gonflement douloureux d'un membre inférieur, douleur thoracique soudaine ou dyspnée).
Maladie des artères coronaires (AVC)
Il n'y a aucune donnée provenant d'études contrôlées et randomisées concernant une protection contre l'infarctus du myocarde, chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante, qui ont reçu un THS combiné ou par strogènes seuls. Les données des études contrôlées n'ont montré aucune augmentation de risque de survenue de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées prenant un THS par strogènes seuls.
Accident vasculaire cérébral ischémique
Les traitements combinant strogènes et progestérones sont associés à un risque jusqu'à 1,5 fois du risque d'AVC ischémique. Le risque relatif ne varie pas en fonction de l'âge ou de la durée écoulée depuis le début de la ménopause. Cependant, comme le risque d'AVC dépend fortement de l'âge, le risque d'AVC chez les femmes qui prennent un THS augmentera avec l'âge .
Autres précautions d'emploi
Les strogènes peuvent provoquer une rétention de liquides. Les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent, par conséquent, être surveillées de près. Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées de près pendant le traitement substitutif ostrogénique ou hormonal, en effet de rares cas avec une élévation importante des taux plasmatiques de triglycérides entraînant une pancréatite ont été observés. Les strogènes augmentent la globuline liée à la thyroïde (TBG), ce qui conduit à une augmentation de l'hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par le taux d'iode lié aux protéines (PBI), le taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou le taux de T3 (par radio-immunodosage). L'absorption de T3 sur la résine est diminuée, reflétant une TBG élevée. Les concentrations de T3 libre et de T4 libre sont inchangées. D'autres protéines de liaison peuvent avoir un taux sérique élevé, comme la globuline liée aux corticoïdes (CBG), la protéine liée aux hormones sexuelles (SHBG), ce qui entraîne une augmentation du taux des corticostéroïdes circulants et du taux des stéroïdes sexuels. Les concentrations d'hormones actives libres sont inchangées. D'autres taux de protéines plasmatiques peuvent être augmentés (angiotensine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine). L'utilisation d'un THS n'améliore pas la fonction cognitive. Il existe des données concernant une augmentation du risque de démence chez les femmes après l'âge de 65 ans, qui ont commencé à prendre un THS combiné en continu ou un THS par strogènes seuls. L'utilisation d'striol induit une faible diminution de FSH et LH. L'influence de l'striol sur les autres résultats des tests endocriniens de laboratoire est inconnue. Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'strogène que l'éthinylestradiol (par exemple, stradiol, striol ou strogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun strogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'strogène, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir . Une tension mammaire persistante ou la production excessive de glaire cervicale sont les signes d'une posologie trop élevée.
Ce médicament contient de l'alcool cétylique et de l'alcool stéarylique et peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple eczéma).