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Provisacor - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Provisacor appartient au groupe appelés Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines). Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - C10AA07.

Principe actif: ROSUVASTATINE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ASTRAZENECA MONTS (FRANCE) - Provisacor 10 mg- comprimé pelliculé - 10 mg - - 2003-06-11

ASTRAZENECA MONTS (FRANCE) - Provisacor 20 mg- comprimé pelliculé - 20 mg - - 2003-06-11

ASTRAZENECA MONTS (FRANCE) - Provisacor 5 mg- comprimé pelliculé - 5 mg - - 2005-11-17


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé - 10 mg
  • comprimé pelliculé - 20 mg
  • comprimé pelliculé - 5 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Provisacor enregistré en France

Provisacor 10 mg comprimé pelliculé

ASTRAZENECA MONTS (FRANCE)
Dosage: 10 mg

Provisacor 20 mg comprimé pelliculé

ASTRAZENECA MONTS (FRANCE)
Dosage: 20 mg

Provisacor 5 mg comprimé pelliculé

ASTRAZENECA MONTS (FRANCE)
Dosage: 5 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Provisacor

Indications

Hypercholestérolémies pures (type IIa incluant les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type IIb) en complément d'un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (exercice, perte de poids) n'est pas suffisante.
Hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'un régime et d'autres traitements hypolipidémiants (notamment l'aphérèse des LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Pharmacodynamique

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle de la transformation de la 3-hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur du cholestérol. Le principal site d'action de la rosuvastatine est le foie, organe cible pour la baisse du cholestérol.
La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, augmentant la captation du LDL cholestérol, et renforçant son catabolisme et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre de particules de VLDL et de LDL.
Effets pharmacodynamiques
PROVISACOR réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides et augmente le taux de HDL-cholestérol.
Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente le taux d'ApoA-I (voir tableau 1).
PROVISACOR réduit également les ratios LDL-C / HDL-C, cholestérol total / HDL-C, non HDL-C / HDL- C et ApoB/ApoA-I.
Tableau 1: Résultats sur les paramètres lipidiques en fonction de la dose chez les patients avec hypercholestérolémie primaire (type IIa et IIb) (variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la
Dose
N
LDL-C
Total-C
HDL-C
TG
nonHDL-C
ApoB
ApoA-I
Placebo
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
0
5
17
-45
-33
13
-35
-44
-38
4
10
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0
valeur initiale)
Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine de traitement et 90% de la réponse maximale sont observés au bout de 2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et se maintient ensuite.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de rosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ. La biodisponibilité absolue est approximativement de 20%.
Distribution
La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l'organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C. Le volume de distribution est d'environ 134 litres. Approximativement 90% de rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement à l'albumine.
Métabolisme
La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10%).
Les études de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humains montrent que la rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450. Le CYP2C9 est le principal isoenzyme impliqué avec, dans une moindre mesure, le 2C19, le 3A4 et le 2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolites N-desméthyl et lactone.
Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50% moins actif que la rosuvastatine alors que la lactone est considérée comme cliniquement inactive.
La rosuvastatine est responsable de plus de 90% de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase circulante.
Excrétion
Environ 90% de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous forme inchangée dans les selles (fraction absorbée et non absorbée de la substance active), le reste étant excrété dans les urines. Approximativement 5% sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
La ½ vie d'élimination plasmatique est d'environ 19 heures et n'augmente pas avec les fortes doses. La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est approximativement de 50 L/heure (coefficient de variation de 21.7%). Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le passage hépatique implique le transporteur membranaire OATP -C. Ce transporteur joue un rôle important dans l'élimination hépatique de la rosuvastatine.
Linéarité
L'exposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de la dose. Il n'y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques après une administration quotidienne répétée.
Populations particulières
Age et sexe: pas d'effet clinique significatif sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine.
Race: Les études de pharmacocinétique montrent une multiplication par 2 environ de l'AUC médiane et de la Cmax chez les asiatiques (Japonais, Chinois, Philippins, Vietnamiens et Coréens) comparativement aux caucasiens. Une augmentation de 1,3 de l'AUC médiane et de la Cmax a été montrée chez les Indiens. Une analyse de pharmacocinétique de population n'a démontré aucune différence cliniquement significative entre les populations caucasiennes et noires.
Insuffisance rénale: dans une étude incluant des patients avec différents degrés d'insuffisance rénale, une altération légère à modérée de la fonction rénale n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques de rosuvastatine ou de N-desméthyl. Cependant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) entraîne une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques et une multiplication par 9 de la concentration du métabolite N-desméthyl comparées à celles des volontaires sains.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la rosuvastatine chez les sujets hémodialysés étaient approximativement 50% plus élevées que chez les volontaires sains.
Insuffisance hépatique: dans une étude avec des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, il n'a pas été démontré d'augmentation des concentrations de rosuvastatine chez les sujets présentant un score de Child-Pugh de 7 ou inférieur. Cependant, chez deux sujets présentant des scores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation de l'exposition systémique au moins double de celle des sujets avec des scores de Child-Pugh inférieurs a été observée. Il n'existe pas de données chez les sujets ayant un score de Child-Pugh supérieur à 9.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec PROVISACOR sont généralement légers et transitoires.
Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4% des patients traités par PROVISACOR ont dû arrêter le traitement en raison d'effets indésirables.
Les fréquences des effets indésirables ont été classées de la façon suivante:
Fréquents (> 1/100,< 1/10), Peu Fréquents (> 1/1000,< 1/100),
Rares (> 1/10000,< 1/1000) Très rares (<1/10000)
Troubles du système immunitaire:
Rares: réactions d'hypersensibilité y compris angio-œdème
Troubles du système nerveux central:
Fréquents: céphalées, vertiges
Troubles gastro-intestinaux:
Fréquents: constipation, nausées, douleurs abdominales
Rare: pancréatite
Affections cutanées et des annexes:
Peu fréquents: prurit, rash et urticaire
Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux:
Fréquent: myalgie
Rare: myopathie (y compris myosites) et rhabdomyolyse
Troubles généraux:
Fréquent: asthénie
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'incidence des événements indésirables semble être dose-dépendante.
Effets rénaux:
Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par PROVISACOR. Les modifications des protéines urinaires d'absence ou traces à ++ ou plus ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des modifications d'absence ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg.
Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément alors que le traitement est poursuivi. La revue des données issues des essais cliniques ou de l'expérience depuis la mise sur le marché n'a pas identifié de lien de causalité entre la protéinurie et une affection rénale aiguë ou évolutive.
Une hématurie a été observée chez des patients traités par PROVISACOR et les données des essais cliniques montrent que le taux de survenue est faible.
Effets musculaires:
Des effets musculaires tels des myalgies, des myopathies (y compris myosites) et rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients traités par PROVISACOR, à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg.
Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez des patients prenant de la rosuvastatine; la majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires.
Si les taux de CPK sont élevés (supérieurs à 5 fois la normale), le traitement doit être interrompu .
Effets hépatiques:
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une augmentation dose-dépendante des transaminases a été rapportée chez un faible nombre de patients traités par rosuvastatine. La majorité des cas rapportés était bénins, asymptomatiques et transitoires.
Expérience depuis la mise sur le marché:
En complément des informations ci-dessus, les évènements indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de PROVISACOR:
Troubles hépatobiliaires:
Très rares: ictère, hépatites
Rare: augmentation des transaminases
Troubles musculaires:
Très rare: arthralgie
Troubles du système nerveux central:
Très rare: neuropathie périphérique, perte de mémoire
Troubles rénaux:
Très rare: hématurie
Le taux de notification de rhabdomyolyses, d'évènements rénaux sérieux et d'évènements hépatiques sérieux (consistant principalement à une augmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Contre-indications

Hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l'un des constituants du médicament;
Affection hépatique évolutive y compris élévations inexpliquées et prolongées des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases sériques au delà de 3 fois la limite supérieure de la normale;
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min);
Myopathie;
Ciclosporine;
Grossesse, allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.
La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs incluent:
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min);
Hypothyroïdie;
Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires génétiques;
Antécédents personnels d'atteinte musculaire avec un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou un fibrate;
Consommation excessive d'alcool;
Situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine;
Patients asiatiques;
Association aux fibrates .

Grossesse/Allaitement

PROVISACOR est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Grossesse
Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates.
Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement du fœtus, le risque potentiel de l'inhibition de l'HMG-CoA réductase prime sur le bénéfice attendu d'un traitement par statine lors d'une grossesse. Les études sur l'animal mettent en évidence une toxicité limitée sur la reproduction .
En cas de découverte d'une grossesse pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu immédiatement.
Allaitement
Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Dans l'espèce humaine, il n'y a pas de données concernant le passage de la rosuvastatine dans le lait maternel .

Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. La prise en charge sera symptomatique; d'autres mesures supplémentaires peuvent être nécessaires si besoin.
La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés. L'hémodialyse n'est probablement pas utile.

Interactions avec d'autres médicaments

+ Ciclosporine
Lors de l'administration concomitante de PROVISACOR et de ciclosporine, les valeurs de l'AUC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 fois plus élevées que celles observées chez le volontaire sain .
L'administration concomitante de ciclosporine et de PROVISACOR ne modifie pas les concentrations plasmatiques de la ciclosporine.
+ AntiVitamine K
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'initiation du traitement ou l'augmentation de la posologie de PROVISACOR chez les patients traités par AVK (par exemple la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation de l'INR. L'arrêt de PROVISACOR ou la baisse de sa posologie peut entraîner une diminution de l'INR. Dans ces conditions, une surveillance de l'INR est recommandée.
+ Gemfibrozil et autres hypolipémiants
L'association de PROVISACOR et du gemfibrozil, augmente la concentration maximale et l'AUC (multipliées par deux) de la rosuvastatine .
Sur la base de données d'études d'interactions spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n'est attendue; cependant, une interaction pharmacodynamique peut survenir.
Le gemfibrozil, le fénofibrate et les autres fibrates ou la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses ≥ à 1 g/jour), administrés en association avec certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase augmentent le risque de myopathie, probablement parce qu'ils sont eux-mêmes à l'origine de myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l'association aux fibrates . Ces patients doivent aussi débuter leur traitement avec la dose de 5 mg.
+ Ezétimibe
L'association de PROVISACOR et de l'ézétimibe n'entraîne pas de modification de l'AUC ni de la concentration maximale des deux médicaments.
Cependant, une interaction pharmacodynamique au regard des effets indésirables entre PROVISACOR et l'ézétimibe ne peut pas être exclue .
+ Inhibiteurs de protéases
Bien que le mécanisme exact d'interaction n'ait pas été élucidé, une utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases peut augmenter fortement l'exposition à la rosuvastatine.
Au cours d'une étude de pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains, l'administration concomitante de la rosuvastatine 20 mg à une association de deux inhibiteurs de protéases (400 mg de lopinavir / 100 mg de ritonavir) a entraîné, à l'état d'équilibre, une augmentation de l'ASC0-24 et du Cmax de la rosuvastatine, respectivement d'environ 2 et 5 fois leur valeur. Par conséquent, l'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'inhibiteurs de protéases est déconseillée chez des patients infectés par le VIH .
+ Antiacides
La prise concomitante de PROVISACOR et d'un antiacide contenant un hydroxyde d'aluminium et de magnésium entraîne une diminution de la concentration plasmatique de rosuvastatine d'environ 50%. Cet effet diminue si l'antiacide est administré 2 heures après PROVISACOR. La signification clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.
+ Erythromycine
L'utilisation concomitante de PROVISACOR et d'érythromycine entraîne une diminution de 20% de l'AUC(0-t) et une diminution de 30% de la concentration maximale de rosuvastatine.
Cette interaction peut être due à une augmentation de la motilité intestinale induite par l'érythromycine.
+ Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS)
L'utilisation concomitante de PROVISACOR et d'une contraception orale entraîne une augmentation de l'AUC de l'éthinylestradiol et du norgestrel (respectivement de 26% et 34%). Ces augmentations de taux plasmatiques doivent être prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Bien qu'il n'existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujets traités simultanément par PROVISACOR et un THS, un effet similaire ne peut être exclu.
Cette association a été cependant largement utilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a été bien tolérée.
+ Autres médicaments
Sur la base de données d'études d'interactions spécifiques, aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine n'est attendue.
+ Cytochrome P450
Les résultats des études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour ces isoenzymes.
Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée avec le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9 et CYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 et CYP3A4). L'administration concomitante d'itraconazole (inhibiteur du CYP3A4) et de rosuvastatine entraîne une augmentation de 28% de l'AUC de la rosuvastatine; cette faible augmentation n'étant pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, aucune interaction résultant du métabolisme via le cytochrome P450 n'est attendue.

Mises en garde et précautions

Effets rénaux :
Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par de fortes doses de PROVISACOR, en particulier à la dose de 40 mg.
Elle est, dans la plupart des cas, transitoire ou intermittente. Cette protéinurie n'apparaît pas être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ou évolutive . Le taux de notification d'évènements rénaux sérieux depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.
Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés régulièrement au cours du suivi des patients traités par une dose de 40 mg.
Effets musculaires :
Des effets musculaires tels que des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par PROVISACOR à toutes les doses, en particulier aux doses > 20 mg.
De très rares cas de rhabdomyolyses ont été rapportés lors de l'utilisation d'ézétimibe en association avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue et toute précaution doit être prise lors d'une utilisation associée. Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le taux de notification de rhabdomyolyses associé à PROVISACOR depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.
Dosage de la créatine phosphokinase (CPK):
Le dosage des CPK ne doit pas être pratiqué après un effort musculaire intense ou en présence d'une autre cause possible d'élévation des CPK qui pourrait fausser l'interprétation des résultats. Si le taux de CPK initial est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le taux devra être recontrôlé dans les 5 à 7 jours suivants. Si le taux initial de CPK > 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas être débuté.
Avant le traitement:
PROVISACOR, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, sera prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposants de myopathie/rhabdomyolyse.
Ces facteurs incluent:
insuffisance rénale,
hypothyroïdie,
antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique,
antécédents personnels d'atteinte musculaire avec un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou avec un fibrate,
consommation excessive d'alcool,
âge > 70 ans,
situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine .
association aux fibrates
Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer l'intérêt du traitement et de surveiller le patient au plan clinique. Si le taux initial de CPK est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le traitement ne doit pas être débuté.
Pendant le traitement:
Il convient de demander au patient de signaler immédiatement tout symptôme musculaire inexpliqué, à type de douleurs, fatigue musculaire, crampes, particulièrement si elles sont associées à des malaises ou de la fièvre. Un dosage des CPK doit être pratiqué chez ces patients. Le traitement sera interrompu en cas d'élévation importante des CPK (supérieure à 5 fois la normale) ou en cas de symptomatologie musculaire importante avec gêne fonctionnelle quotidienne (même si les CPK sont inférieures à 5 fois la normale). Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK revient à la normale, la ré-introduction de PROVISACOR ou d'un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, à la dose la plus faible pourra être envisagée sous surveillance clinique attentive.
En l'absence de signes cliniques, la surveillance systématique des CPK n'est pas nécessaire.
Durant les études cliniques, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des effets musculaires chez quelques patients traités par PROVISACOR en association à d'autres traitements.
Cependant, une augmentation de l'incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez des patients traités par des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, la ciclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase et les macrolides.
Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie quand il est associé à certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. L'association de PROVISACOR et du gemfibrozil n'est donc pas recommandée. Le bénéfice obtenu de l'association de PROVISACOR avec les fibrates ou la niacine sur les paramètres lipidiques sera évalué en fonction du risque potentiel de telles associations. La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas d'association aux fibrates. .
PROVISACOR ne doit pas être utilisé en cas de survenue de symptômes graves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant à l'apparition d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (ex. infection aiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, électrolytiques ou endocriniens sévères ou épilepsie non contrôlée).
Effets hépatiques:
Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, PROVISACOR doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou présentant des antécédents de maladie hépatique.
Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement et 3 mois après. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire à l'arrêt du traitement ou à une diminution de la dose. Le taux de notification d'évènements hépatiques sérieux (consistant principalement à une augmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.
Chez les patients avec une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devra être traitée avant tout démarrage d'un traitement par PROVISACOR.
Race :
Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l'exposition chez des sujets asiatiques comparativement aux caucasiens. .
Inhibiteurs de protéases :
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases n'est pas conseillée .

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