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Quinsair - Résumé des caractéristiques du médicament

Principe actif: LÉVOFLOXACINE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

RAPTOR PHARMACEUTICALS EUROPE (PAYS-BAS) - Quinsair 240 mg- solution pour inhalation par nébuliseur - 240 mg - - 2015-03-26


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • solution pour inhalation par nébuliseur - 240 mg

Le médicament Quinsair enregistré en France

Quinsair 240 mg solution pour inhalation par nébuliseur

RAPTOR PHARMACEUTICALS EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 240 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Quinsair

Indications

Indications - usage systémique
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la lévofloxacine.
Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées chez l'adulte aux traitements des infections bactériennes dues aux germes sensibles à la lévofloxacine telles que:
pneumonies communautaires, bactériémiques ou non,
prostatites,
pyélonéphrites aiguës,
infections biliaires.
Situations particulières
Traitement curatif de la maladie du charbon.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Pharmacodynamique

L'activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) ou du rapport entre l'aire sous la courbe (AUC), et la CMI.
Mécanisme de résistance
La résistance à la lévofloxacine s'acquiert par étapes successives par mutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l'ADN gyrase et la topoisomérase IV. D'autres mécanismes de résistance tels que des mécanismes d'imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes d'efflux peuvent également affecter la sensibilité à la lévofloxacine.
Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d'autres fluoroquinolones est observée. Du fait du mécanisme d'action, il n'existe généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d'antibactériens.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques recommandées par l'EUCAST pour la lévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souches résistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/l).
Concentrations critiques de l'EUCAST pour la lévofloxacine (version 4.0, 2014-01-01):
Pathogène
Sensible
(≤ mg/l)
Resistant
(≥ mg/l)
ECOFF
(> mg/l)
Entérobactéries
1
2
0,25
Pseudomonas spp.
0,5
1
2
Acinetobacter spp.
1
2
0.5
Staphylococcus spp.
1
2
1
Enterococcus (seulement UTIs non-compliqué)
4
4
4
Streptococcus A, B, C et G
1
2
1
Streptococcus pneumoniae 1
2
2
2
Haemophilus influenzae 2, 3
1
1
0,064
Moraxella catarrhalis
1
1
0,125
Neisseria gonorrhoea
IE
IE
0,016
Neisseria meningitides
IE
IE
0,032
Helicobacter pylori4
1
1
1
Pasteurella multocida
0,06
0,06
Concentrations critiques non liées à l'espèce
1
2
1
ECOFF: Seuil critique épidémiologique commun pour la surveillance de la résistance.
1 Les concentrations critiques définies pour la lévofloxacine correspondent aux fortes doses.
2 Une résistance de faible niveau aux fluoroquinolones (CMI pour la ciprofloxacine de 0,12 à 0,5 mg/l) peut apparaître, mais il n'y a pas de preuve que cette résistance ait une importance clinique dans les infections respiratoires dues à H. influenzae.
3 Les souches ayant des CMI supérieures aux concentrations critiques S sont très rares ou non encore signalées. Les tests d'identification et de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Ils doivent être considérés comme résistants jusqu'à la confirmation de la réponse clinique pour les isolats identifiés avec une CMI supérieure à l'actuelle concentration critique R.
4 Les concentrations critiques sont basées sur le seuil critique épidémiologique (ECOFFs), qui différencie les isolats de type sauvage de ceux qui ont une sensibilité réduite.
IE: Les données sont insuffisantes pour démontrer que les espèces en question sont une bonne cible pour la thérapie du médicament.
Spectre antibactérien
La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.
ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES
Bactéries aérobies à Gram positif
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci, groupes C et G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Bactéries aérobies à Gram négatif
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Haemophilus para-influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Bactéries anaérobies
Peptostreptococcus
Autres
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES
Bactéries aérobies à Gram positif
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus résistant à la méticilline#
Staphylococcus spp à coagulase négative
Bactéries aérobies à Gram négatif
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Bactéries anaérobies
Bacteroides fragilis
ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES
Bactéries aérobies à Gram positif
Enterococcus faecium
# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.

Pharmacocinétique de la substance active en fonction de la voie d'administration

Pharmacocinétique - voie orale
Sujets aux fonctions rénales normales:
Absorption
Après administration orale de 500 mg x 1/jour, les pics plasmatiques moyens à J1 et à l'état d'équilibre sont respectivement de 5,2 mg/L et 5,7 mg/L à 1,1 heure.
Après administration orale de 500 mg x 2/jour, les pics plasmatiques moyens à J1 et à l'état d'équilibre sont respectivement de 5,2 mg/L et 7,8 mg/L à 1,1 heure.
Après administration orale de 500 mg x 1/jour et de 500 mg x 2/jour, les concentrations minimales sont respectivement de 0,51 mg/L et 2,97 mg/L à l'état d'équilibre.
La biodisponibilité absolue est d'environ 100%. La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 600 mg.
La prise d'aliments a peu d'effets sur l'absorption de la lévofloxacine (non cliniquement décelable).
Distribution Plasmatique
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 30 à 40% pour la lévofloxacine. L'administration répétée de 500 mg une fois par jour entraîne une très faible accumulation plasmatique du produit. Pour des doses supérieures à 500 mg deux fois par jour, il existe une accumulation faible mais prévisible. L'état d'équilibre est atteint en trois jours.
Pénétration dans les tissus et les liquides de l'organisme
Pénétration dans la muqueuse bronchique, le film épithélial alvéolaire
Après administration de 500 mg per os, la lévofloxacine pénètre rapidement dans la muqueuse bronchique et le film épithélial alvéolaire avec respectivement des concentrations maximales de 8.3 mcg/g et 10.8 mcg/g et des rapports de pénétration muqueuse bronchique/sérum et film épithélial alvéolaire /sérum respectivement de 0.9 à 1.8 et de 0.8 à 3.
Pénétration dans le parenchyme pulmonaire
La lévofloxacine pénètre rapidement dans le parenchyme pulmonaire. Après administration de 500 mg per os, les concentrations maximales sont de 11.3 mcg/g et sont atteintes entre 4 et 6 heures, avec des rapports poumons/plasma allant de 2 à 5. Les concentrations pulmonaires sont constamment supérieures aux concentrations plasmatiques.
Pénétration dans le liquide interstitiel
La lévofloxacine pénètre rapidement dans le liquide interstitiel. Les concentrations maximales obtenues 2 à 4 heures après l' administration pendant 3 jours de 500 mg une à deux fois par jour sont respectivement de 4.0 mcg/ml et de 6.7 mcg/ml avec un rapport liquide interstitiel/plasma d'environ 1.
Pénétration dans la bile et la paroi vésiculaire
La lévofloxacine pénètre rapidement dans la bile et la paroi vésiculaire. Après administration de 500 mg/j de lévofloxacine (IV/per os), les concentrations moyennes mesurées sont respectivement, dans la bile et la paroi vésiculaire, de 9.68 ± 13.97 mg/L et 6.05 ± 3.56 mg/L entre 0 et 3 heures, de 4.40 ± 2.62 mg/L et 1.84 ± 0.65 mg/L entre 6 et 12 heures, de 2.88 ± 1.29 et 1.73 ± 1.44 mg/L entre 13 et 18 h, et enfin de 8.70 ± 12.26 et 0.86 ± 0.44 mg/L entre 19 et 24 h.
Le degré d'obstruction biliaire explique la variabilité des concentrations biliaires observées.
Pénétration dans le tissu hépatique
Après administration de 500 mg de lévofloxacine par voie intraveineuse en dose unique, les concentrations moyennes observées dans le tissu hépatique 1h30 après injection sont de 18.0 "5.4 mcg/g.
Pénétration dans le tissu prostatique
Après administration de 500 mg une fois par jour pendant 3 jours, les moyennes des concentrations obtenues 2 heures, 6 heures et 24 heures après la prise sont respectivement de 8,7"4,3 mcg/g, 8,2"3,4 mcg/g et 2,0"1,6 mcg/g avec un rapport prostate/plasma de 1,84.
Concentration dans les urines
Après administration de 500 mg de lévofloxacine per os en une prise unique, les concentrations urinaires moyennes obtenues de 0 à 4 heures, de 4 à 8 heures et de 8 à 12 heures, de 12 à 24 heures sont respectivement de 237 ± 111 mg/L, 289 " 167 mg/L, 200 ± 156 mg/L et de 108 ± 52 mg/L.
Métabolisme
La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5% de la dose excrétée dans l'urine. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.
Elimination
Après administration orale et intraveineuse, la demi-vie d'élimination de la lévofloxacine est de 6 à 8 heures environ. Son excrétion est essentiellement rénale avec 85% de la dose administrée retrouvée dans les urines et 12.8% dans les fécès.
Il n'existe pas de différences majeures entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine après administration intraveineuse ou orale.
Insuffisants rénaux
L'insuffisance rénale modifie la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination et la clairance rénale (Clr) de la lévofloxacine diminuent et les demi-vies apparentes d'élimination augmentent.
Clcr (ml/min)
<20
20-40
50-80
Clr (ml/min)
13
26
57
t 1/2 (heure)
35
27
9
Sujets âgés
Il n'existe pas de différence majeure entre la cinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l'exception des différences liées à la clairance de la créatinine.
Pharmacocinétique - usage parentéral
Absorption
La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presque entièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en 1 - 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100%.
L'alimentation a peu d'effets sur l'absorption de la lévofloxacine. Les conditions de l'état d'équilibre sont atteintes en 48 heures après administration de 500 mg une ou deux fois par jour.
Distribution
Environ 30 à 40% de la lévofloxacine sont liés aux protéines plasmatiques.
Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est d'environ 100 l après des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une large distribution dans les tissus de l'organisme.
Pénétration dans les tissus et les liquides de l'organisme
Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueuse bronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissu pulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et les urines.
En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquide céphalorachidien est faible.
Biotransformation
La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5% de la dose et sont excrétés dans les urines. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.
Élimination
Après administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine est éliminée du plasma relativement lentement (t½: 6-8 h). L'excrétion est essentiellement rénale (> 85% de la dose administrée).
La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine après une prise unique de 500 mg était de 175 +/-29.2 ml/min.
Il n'y a pas de différence majeure entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que les voies orale et intraveineuse sont interchangeables.
Linéarité/non-linéarité
La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 1000 mg.
Sujets insuffisants rénaux
La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l'insuffisance rénale. Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination et la clairance rénale sont réduites et les demi-vies d'élimination augmentent comme le montre le tableau ci-dessous:
Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal après une prise orale unique de 500 mg
Clcr [ml/min]
< 20
20-49
50-80
ClR [ml/min]
13
26
57
t1/2 [h]
35
27
9
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Personnes âgées
Il n'existe pas de différences significatives entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l'exception des différences liées à la clairance de la créatinine.
Différences liées au sexe
Une analyse séparée pour des sujets masculins et féminins a montré des différences, petites à marginales, selon le sexe de la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Il n'y a aucune preuve que ces différences liées au sexe aient une signification clinique.

Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:
hypersensibilité à la lévofloxacine, ou à un produit de la famille des quinolones, ou à l'un des excipients,
épilepsie,
déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD),
antécédents de tendinopahies avec une fluoroquinolone ,
enfant jusqu'à la fin de la période de croissance et adolescent, en raison de la toxicité articulaire démontrée chez l'animal ,
allaitement .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la lévofloxacine pendant la grossesse.
En effet, bien que les études effectuées chez l'animal n'aient pas mis en évidence d'effet tératogène, les données cliniques sont encore insuffisantes.
Des atteintes articulaires ont été décrites chez des enfants traités par des quinolones, mais à ce jour, aucun cas d'arthropathie secondaire à une exposition in utero n'est rapporté.
Allaitement
Les fluoroquinolones passent dans le lait maternel. En raison du risque d'atteinte articulaire chez l'enfant, l'allaitement est contre indiqué au cours d'un traitement par fluoroquinolone.

Surdosage

Selon les études toxicologiques menées chez l'animal et les études de pharmacologie clinique réalisées à doses supra-thérapeutiques, les signes les plus importants attendus suite à un surdosage de lévofloxacine sont des troubles neurologiques tels que confusion, vertiges, troubles de la conscience et crises convulsives, une augmentation de l'intervalle QT ainsi que des troubles digestifs tels que nausées et érosion des muqueuses.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre. Une surveillance électrocardiographique doit être effectuée en raison de possibles allongements de l'intervalle QT.
L'hémodialyse, incluant la dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire, n'est pas efficace pour éliminer la lévofloxacine. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Interactions avec d'autres médicaments

La lévofloxacine ne modifie pas la pharmacocinétique de la théophilline ni de la digoxine.
Associations à prendre en compte
+ Probénécide, Cimétidine
Diminution de la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine.
La co-administration avec la lévofloxacine ne doit pas avoir de conséquences chez le sujet aux fonctions rénales normales. Prendre en compte cette interaction lors d'une prescription chez le malade insuffisant rénal.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

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