Racecadotril - Résumé des caractéristiques du médicament

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé. L'activité sur l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentième minute.

La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, mais le pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demie.

Après administration orale de racécadotril marqué au 14C chez des volontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 fois supérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 fois supérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril ne se lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66,4 kg démontre une distribution modérée du 14C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix % du métabolite actif du racécadotril, thiorphan, (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, sont liés aux protéines plasmatiques, principalement, l'albumine.

Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiées lors de l'administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.

L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la dose administrée. Le pic d'activité sur l'enképhalinase plasmatique survient en environ 2 heures après la prise et correspond à une inhibition de 75% pour la dose de 100 mg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures.

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir de l'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métabolite actif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphan sulfoxyde, S-methylthiorphan, acide 2-methanesulfinylmethyl propionique et acide 2-methylsulfanylmethyl propionique, qui ont tous été formés à plus de 10% de l'exposition systémique de la molécule mère.

D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les matières fécales.

L'administration répétée de racécadotril n'induit pas d'accumulation dans l'organisme.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorphan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorphan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltransférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortement liés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique, digoxine ou phénytoine.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), le profil cinétique du métabolite montre les mêmes T_max et T_1/2, et de plus faibles C_max (- 65 %) et Aire Sous La Courbe (- 29 %), par rapport à des sujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 11 et 39 ml/min), le profil cinétique du métabolite montre une plus faible C_max (- 49 %) et de plus grandes Aire Sous La Courbe (+15 %) et T_1/2, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine > 70 ml/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sont similaires à ceux de la population adulte, avec une C_max atteinte 2 heures 30 minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation après administration des doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs. L'élimination se fait surtout par voie rénale (81,4 %), et à moindre degré par voie fécale (environ 8 %). L'excrétion par voie pulmonaire n'est pas significative (moins de 1% de la dose).

Après administration orale, le racécadotril est absorbé rapidement.

La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par l'alimentation, mais le pic d'activité est retardé d'une heure et demie environ.

Après l'administration orale de racécadotril marqué au [14]C à des volontaires sains, la concentration plasmatique du racécadotril a été plus de 200 fois supérieure à celle des cellules sanguines et 3 fois plus élevée dans le plasma que dans le sang total. Le médicament n'est donc pas significativement lié aux cellules sanguines.

La distribution du carbone radioactif dans d'autres tissus corporels a été modérée, comme en témoigne le volume de distribution apparent moyen dans le plasma de 66,4 kg.

Le thiorphan ou (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine est lié à 90% avec les protéines du plasma, principalement l'albumine.

La durée et l'intensité de l'effet du racécadotril sont dose-dépendantes. Le délai de survenue du pic d'inhibition de l'encéphalinase plasmatique est de 2 heures environ et correspond à une inhibition de 75% avec une dose de 100 mg. Avec une dose de 100 mg, la durée de l'inhibition de l'encéphalinase plasmatique est de 8 heures environ.

La demi-vie biologique du racécadotril, mesurée sur l'inhibition de l'encéphalinase plasmatique, est de 3 heures environ. Le racécadotril est hydrolysé rapidement en thiorphan, ou (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métabolite actif, qui est transformé à son tour en différents métabolites inactifs, le sulfoxyde de S-méthylthiorphan, le S-méthylthiorphan, l'acide 2-méthanesulfinylméthylpropionique et l'acide 2-méthylsulfanylméthylpropionique, tous formés en proportion supérieure à 10% de l'exposition systémique à la substance mère.

D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les selles.

L'administration répétée de racécadotril n'entraîne pas d'accumulation dans l'organisme.

Les données in vitro indiquent que le racécadotril et les quatres principaux métabolites inactifs n'entraînent pas d'inhibition cliniquement significative des principaux isoformes enzymatiques 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19 du cytochrome P450.

Les données in vitro indiquent que le racécadotril et les quatres principaux métabolites inactifs n'entraînent pas d'induction cliniquement significative des isoformes enzymatiques du CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes de conjugaison UGT.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de substances actives fortement liées aux protéines, comme le tolbutamide, la warfarine, l'acide niflumique, la digoxine ou la phénytoïne.

Chez des patients atteints d'insuffisance hépatique (cirrhose, grade B de la classification de Child-Pugh), le profil cinétique du métabolite actif du racécadotril a révélé des valeurs comparables du Tmax et du T½ et une valeur moindre de la Cmax (-65%) et de l'AUC (-29%) par rapport à des sujets sains.

Chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 11-39 mL/min), le profil cinétique du métabolite actif du racécadotril a révélé des valeurs plus basses de la Cmax ( 49%) et des valeurs plus élevées de l'AUC (+16%) et du T½ que chez des volontaires sains (clairance de la créatinine > 70 mL/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacocinétiques sont comparables à ceux obtenus dans la population adulte, avec la Cmax atteinte 2 heures 30 minutes environ après l'administration. Il ne se produit pas d'accumulation après l'administration de doses répétées toutes les 8 heures pendant 7 jours.

Le racécadotril est éliminé sous la forme de métabolites actifs et inactifs. L'élimination se fait essentiellement par voie rénale (81,4%) et, dans une moindre mesure, par voie fécale (8% environ). La voie pulmonaire n'est pas significative (inférieure à 1% de la dose).

Les données d'études cliniques réalisées sur la diarrhée aiguë concernent 2193 patients adultes traités avec le racécadotril et 282 traités avec un placebo.

Les effets indésirables ci-dessous se sont produits plus souvent avec le racécadotril qu'avec le placebo ou ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance. Les conventions suivantes sont utilisées en matière de fréquence des effets indésirables : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Fréquent : céphalée.

Peu fréquent : éruption cutanée, érythème.

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, œdème de la langue, œdème de la face, œdème des lèvres, œdème des paupières, œdème angio-neurotique, urticaire, érythème noueux, éruption papuleuse, prurigo, prurit, éruption cutanée toxique.

L'administration de RACECADOTRIL BIOGARAN CONSEIL ne dispense pas d'une réhydratation si nécessaire.

En présence de signes d'un syndrome dysentérique aigu, tels la présence de sang ou de pseudo-membranes dans les selles ou d'une fièvre le racécadotril ne doit pas être utilisé.

Le racécadotril n'a pas été évalué et ne doit pas être utilisé au cours des diarrhées associées aux antibiotiques.

Les données sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale. Ces patients devraient donc être traités avec prudence (voir paragraphe 5.2).

La biodisponibilité peut être réduite chez les patients ayant des vomissements prolongés.

Si au bout de 3 jours de traitement, la diarrhée persiste, une consultation médicale est recommandée et la conduite à tenir devra être réévaluée ainsi que les mesures éventuelles de réhydratation.

Des réactions cutanées ont été rapportées avec l'utilisation de ce médicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et ne requièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, ces réactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital; le lien avec la prise du racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si des réactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotril doit être immédiatement arrêté.

Des cas d'hypersensibilité et d'œdème de Quincke ont été rapportés chez des patients sous racécadotril. Ces évènements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement.

Un angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres et des muqueuses peut se produire.

Lorsque l'angio-œdème est associé à une obstruction des voies respiratoires supérieures, par exemple au niveau de la langue, de la glotte et/ou du larynx, un traitement d'urgence doit être immédiatement administré. La prise de racécadotril doit être interrompue et le patient doit faire l'objet d'une surveillance médicale étroite avec initiation d'un suivi approprié jusqu'à disparition complète et durable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème non associé à un traitement par racécadotril peuvent présenter un risque accru de développer un angio-œdème.

L'utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) peut augmenter le risque d'angio- œdème . Une évaluation bénéfice-risque minutieuse est par conséquent nécessaire avant d'initier le traitement par racécadotril chez les patients sous IEC.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).