Rapydan - Résumé des caractéristiques du médicament

L'exposition générale des deux substances actives dépend de la dose, de la durée d'application, de l'épaisseur de la peau (variable selon la partie du corps) et de l'état de la peau. Après application simultanée de deux ou quatre emplâtres médicamenteux RAPYDAN pendant 60 minutes, les taux plasmatiques maximaux de lidocaïne ont été inférieurs à 9 ng/ml, alors que les taux plasmatiques de tétracaïne ont été inférieurs à la limite de quantification chez tous les sujets (n = 22). Après application séquentielle pendant 30 minutes de quatre emplâtres médicamenteux RAPYDAN à intervalles de 60 minutes, les taux plasmatiques maximaux de lidocaïne ont été inférieurs à 12 ng/ml, alors que les taux plasmatiques de tétracaïne ont été inférieurs à la limite de quantification (n = 11) chez l'adulte.

L'emplâtre médicamenteux contient un composant chauffant pouvant atteindre une température maximale de 40°C, avec une température moyenne de 26 - 34°C. Les études pharmacocinétiques n'ont pas montré que le composant chauffant augmente ou accélère l'absorption.

Après administration intraveineuse chez des volontaires sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 0,8 à 1,3 l/kg. Approximativement 75 % de la lidocaïne est lié aux protéines plasmatiques (principalement l'alpha-1-glycoprotéine acide). Le volume de distribution et la fixation de la tétracaïne aux protéines plasmatiques n'ont pu être déterminés car elle est rapidement hydrolysée dans le plasma.

La lidocaïne est éliminée principalement par métabolisation. La transformation en mono-éthyl-glycinexylidine (MEGX) puis en glycine-xylidine (GX) est médiée principalement par le CYP1A2 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4. Le MEGX est également métabolisé en 2,6-xylidine. La 2,6-xylidine est ensuite métabolisée par le CYP2A6 en 4-hydroxy-2,6-xylidine qui constitue le principal métabolite urinaire (80 %) et excrétée sous forme conjuguée. Le MEGX présente une activité pharmacologique similaire à la lidocaïne, tandis que le GX présente une moindre activité pharmacologique.

La tétracaïne subit une hydrolyse rapide par les estérases plasmatiques. Les principaux métabolites de la tétracaïne sont l'acide para-aminobenzoïque et le diéthylaminoéthanol, ayant chacun une activité non spécifique.

L'importance du métabolisme cutané de la lidocaïne et de la tétracaïne n'est pas connu. La lidocaïne et ses métabolites sont excrétés par les reins. Plus de 98 % d'une dose absorbée de lidocaïne sont retrouvés dans les urines sous forme de métabolites ou sous forme inchangée.

Moins de 10% de la lidocaïne inchangée est excrété chez l'adulte ; environ 20 % de lidocaïne inchangée sont excrétés chez le nouveau né. La clairance systémique est d'environ 8 - 10 ml/min/kg.

Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination plasmatique de la lidocaïne est d'environ 1,8 heure.

La demi-vie et la clairance de la tétracaïne n'ont pas été établies chez l'homme, mais l'hydrolyse plasmatique est rapide.

Les données pharmacocinétiques chez l'enfant sont limitées, notamment chez les enfants âgés de moins de 3 ans. Dans la seule étude pédiatrique disponible à ce jour, il y a seulement neuf enfants âgés de moins de 3 ans traités par RAPYDAN ; une évaluation pharmacocinétique complète a été réalisée chez uniquement 4 d'entre eux et il n'y a eu aucun prélèvement chez un enfant. Le risque d'une exposition systémique plus importante chez les enfants de moins de 3 ans ne peut être exclu. Les données pharmacocinétiques disponibles indiquent que l'exposition à la lidocaïne (AUC et C_max) est inversement corrélée à l'âge.

Généralement, des signes de toxicité sont observés lorsque les taux sanguins de lidocaïne sont supérieurs à 5 000 ng/ml ; de faibles taux de lidocaïne de l'ordre de 1000 ng/ml ont été associés à une activité antiarythmique.

Le tableau suivant fournit les valeurs des C_max de la lidocaïne et de la tétracaïne en fonction de l'âge et du groupe traité. Sur le plan de la sécurité d'utilisation, aucune conclusion ne peut être faite chez les enfants de moins de 3 ans, en raison du nombre limité de patients exposés.

Après application simultanée de deux emplâtres médicamenteux RAPYDAN pendant 60 minutes chez des sujets âgés (> 65 ans, n = 12), le taux plasmatique maximal de lidocaïne a été de 6 ng/ml, le taux plasmatique de tétracaïne n'a pu être déterminée (< 0,9 ng/ml). Dans les études utilisant la voie intraveineuse, la demi-vie d'élimination de la lidocaïne s'est statistiquement avérée significativement plus longue chez les patients âgés (2,5 heures) que chez les plus jeunes (1,5 heures).

Insuffisance cardiaque, rénale et hépatique : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée. La demi-vie de la lidocaïne est susceptible d'être accrue en cas de dysfonctionnement cardiaque ou hépatique. La demi-vie de la tétracaïne n'a pas été établie en raison de l'hydrolyse intervenant dans le plasma.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont l'érythème, l'oedème et le blanchiment de la peau, survenant chez 71 %, 12 % et 12 % des patients respectivement (voir ci-dessous). Ces réactions, généralement légères et passagères, disparaissent à l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables observés lors des essais cliniques sont rapportés ci-dessous conformément à la classification MedDRA et listés par système de classe d'organes et par fréquence.

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 jusqu'à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 jusqu'à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 jusqu'à ≤ 1/1 000) ; très rare (≤ 1/10 000).

Rare : douleur, perversion du goût.

Très fréquent : érythème, blanchiment de la peau.

Fréquent : éruption cutanée.

Peu fréquent : éruption vésico-bulleuse, prurit, eczéma de contact.

Rare : urticaire, éruption maculopapuleuse, décoloration de la peau.

Très fréquent : oedème.

Peu fréquent : réaction au site d'application.

Des réactions allergiques ou anaphylactoïdes associées à la lidocaïne, à la tétracaïne ou aux autres constituants de RAPYDAN peuvent survenir. La tétracaïne est susceptible d'être associée à une incidence de telles réactions supérieure à la lidocaïne.

Les effets indésirables systémiques lors d'une utilisation appropriée de RAPYDAN sont peu probables, en raison de la faible dose absorbée .

Un temps d'application prolongé ou l'application d'un plus grand nombre d'emplâtres que celui recommandé pourrait entraîner l'absorption accrue de lidocaïne et de tétracaïne dans la circulation systémique, accompagnée de graves effets systémiques.

L'emplâtre doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que chez les sujets présentant une sensibilité accrue aux effets de la lidocaïne et de la tétracaïne sur la circulation systémique, tels les sujets gravement malades.

Des réactions allergiques ou anaphylactoïdes associées à la lidocaïne, à la tétracaïne ou aux autres composants de RAPYDAN peuvent survenir. La tétracaïne est susceptible d'être associée à ce type de réaction avec une incidence supérieure à celle de la lidocaïne.

Il est recommandé au personnel soignant d'éviter tout contact direct avec l'emplâtre ou le site d'application afin d'éviter un eczéma de contact.

RAPYDAN contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle susceptibles d'entraîner des réactions allergiques (éventuellement différées).

RAPYDAN doit être utilisé avec précaution à proximité des yeux, une irritation cornéenne sévère ayant été observée lors des études chez l'animal avec des produits similaires. En cas de contact de RAPYDAN avec l'œil, celui-ci doit être immédiatement rincé abondamment à l'eau ou à l'aide d'une solution de chlorure de sodium isotonique. L'œil devra être protégé jusqu'à normalisation des sensations.

La lidocaïne possède des propriétés bactéricides et antivirales à des concentrations supérieures à 0,5 - 2 %. Par conséquent, le résultat d'injections intradermiques de vaccin à virus vivants (ex. : BCG) doit être étroitement surveillé.

RAPYDAN contient un composant chauffant pouvant atteindre une température maximale de 40°C, avec une température moyenne de 26 - 34°C.

RAPYDAN ne doit pas être utilisé sous les pansements occlusifs en raison de sa nature chauffante.

L'utilisation est fortement déconseillée chez l'enfant en dessous de 3 ans compte-tenu d'une expérience clinique insuffisante. Les données pharmacocinétiques disponibles semblent indiquer que l'exposition à la lidocaïne (AUC et C_max) est inversement corrélée à l'âge. Dans l'unique étude pédiatrique incluant des enfants de moins de 3 ans, le pic maximal de concentration en lidocaïne observé chez un seul enfant de moins de 3 ans a été de 331 ng/ml comparé à 63,3 ng/ml et 12,3 ng/ml chez les enfants âgés de 3 à 6 ans et de 7 à 12 ans respectivement. Une variabilité des niveaux d'exposition obtenus avec RAPYDAN a été observée et, il est établi qu'une concentration d'environ 1 000 ng/ml présente une activité antiarythmique, il est donc possible que les enfants de moins de 3 ans puissent être exposés à des concentrations de lidocaïne associées à cette activité . Les concentrations plasmatiques de tétracaïne dans cette tranche d'âge ont été si faibles après l'application d'un ou deux emplâtres que l'âge ou la dose n'ont eu aucun effet notable.

L'emplâtre médicamenteux doit être utilisé avec précaution chez l'enfant. Il faut s'assurer qu'il reste bien en place sur la peau, afin de réduire le risque d'ingestion ou de contact avec les yeux susceptible de se produire en cas de manipulation de l'emplâtre par l'enfant.