RASAGILINE FARMALIDER 1 mg, comprimé est indiqué pour le traitement de la maladie de Parkinson (MP) idiopathique en monothérapie (sans lévodopa) ou en traitement adjuvant (avec lévodopa) chez les patients présentant des fluctuations de fin de dose.
Pharmacodynamique
Il a été montré que la rasagiline est un inhibiteur sélectif puissant et irréversible de la MAO-B qui pourrait provoquer une augmentation des concentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum. L'augmentation de la concentration de dopamine et l'accroissement consécutif de l'activité dopaminergique sont vraisemblablement responsables des effets bénéfiques de la rasagiline observés dans des modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique.
Le 1-amino-indane, principal métabolite actif, n'est pas un inhibiteur de la MAO-B.
Mécanisme d'action
La rasagiline est un inhibiteur sélectif puissant irréversible de la MAO-B, susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum. L'augmentation de la concentration de dopamine et l'augmentation consécutive de l'activité dopaminergique sont probablement à l'origine des effets bénéfiques de la rasagiline observés dans des modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique.
Le 1-amino-indane est un métabolite actif majeur et n'est pas un inhibiteur de la MAO-B.
Pharmacocinétique
Absorption
La rasagiline est rapidement absorbée, et atteint sa concentration plasmatique maximale (Cmax) en approximativement 0,5 heure. La biodisponibilité absolue d'une dose unique de rasagiline est d'environ 36 %. L'alimentation n'affecte pas le Tmax de la rasagiline, bien que la Cmax et l'exposition (ASC) soient diminuées respectivement d'environ 60 % et 20 % lorsque le médicament est administré avec un repas riche en graisses. Dans la mesure où l'ASC n'est pas considérablement modifiée, la rasagiline peut être administrée pendant ou en dehors de repas.
Distribution
Le volume moyen de distribution après une administration intraveineuse unique de rasagiline est de 243 l. La liaison aux protéines plasmatiques après administration orale d'une dose unique de rasagiline marquée au 14C est d'environ 60 à 70 %.
Biotransformation
La rasagiline est métabolisée presque complètement dans le foie avant son excrétion. Le métabolisme de la rasagiline est effectué par deux voies principales : une N-désalkylation et/ou une hydroxylation conduisant à la formation des dérivés : 1-amino-indane, 3-hydroxy-N-propargyl-1- amino-indane et 3-hydroxy-1-amino-indane. Les expérimentations in vitro ont indiqué que les deux voies du métabolisme de la rasagiline sont dépendantes du système du cytochrome P450, la principale isoenzyme participant au métabolisme de la rasagiline étant CYP1A2. La conjugaison de la rasagiline et de ses métabolites est également une voie majeure d'élimination, entraînant la formation de glucuronoconjugués. Les expériences menées ex vivo et in vitro démontrent que la rasagiline n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des principales enzymes CYP450 .
Élimination
Après l'administration orale de rasagiline marquée au 14C, l'élimination se fait principalement par voie urinaire (62,6 %), et secondairement par les fèces (21,8 %), avec une récupération totale de 84,4 % de la dose sur une période de 38 jours. Moins de 1 % de la rasagiline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de la rasagiline est linéaire dans un intervalle de dose compris entre 0,5 et 2 mg chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Sa demi-vie terminale est de 0,6 - 2 heures.
Insuffisance hépatique
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, l'ASC et la Cmax ont été respectivement augmentées de 80 % et de 38 %. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC et la Cmax ont été respectivement augmentées de 568 % et de 83 % .
Insuffisance rénale
Les caractéristiques pharmacocinétiques de la rasagiline chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 - 80 ml/mn) et modérée (clairance de la créatinine 30 - 49 ml/mn) ont été similaires à celles des sujets sains.
Sujets âgés
L'âge a peu d'influence sur les propriétés pharmacocinétiques de la rasagiline chez les sujets âgés (> 65 ans)
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Rasagiline en fonction de la voie d'administration
Absorption
La rasagiline est rapidement absorbée. Elle atteint sa concentration plasmatique maximale (Cmax) en environ 0,5 heure. La biodisponibilité absolue d'une dose unique de rasagiline est d'environ 36 %. L'alimentation n'a pas d'impact sur le Tmax de la rasagiline, bien que la Cmax et l'exposition (ASC) soient respectivement diminuées d'environ 60 % et 20 % lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. L'ASC n'étant pas considérablement modifiée, la rasagiline peut être administrée avec ou sans aliments.
Distribution
Le volume moyen de distribution après une dose intraveineuse unique de rasagiline est de 243 l. La liaison aux protéines plasmatiques après une dose orale unique de rasagiline marquée au 14C est d'environ 60 à 70 %.
Biotransformation
La rasagiline subit une biotransformation presque totale dans le foie avant son excrétion. La biotransformation de la rasagiline s'effectue par deux voies principales : une N-désalkylation et/ou une hydroxylation générant les dérivés suivants : 1-amino-indane, 3-hydroxy-N-propargyl-1-amino-indane et 3- hydroxy-1-amino-indane. Les expériences in vitro indiquent que les deux voies du métabolisme de la rasagiline sont dépendantes du système du cytochrome P450, la principale isoenzyme participant au métabolisme de la rasagiline étant le CYP1A2. La conjugaison de la rasagiline et de ses métabolites est également une voie majeure d'élimination, entraînant la formation de glucuronoconjugués.
Elimination
Après l'administration orale de rasagiline marquée au 14C, l'élimination se fait principalement par voie urinaire (62,6 %) puis par les fèces (21,8 %), avec une récupération totale de 84,4 % de la dose sur une période de 38 jours. Moins de 1 % de la rasagiline est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de la rasagiline est linéaire dans un intervalle de dose compris entre 0,5 et 2 mg. Sa demi-vie terminale est de 0,6 à 2 heures.
Populations particulières
Patients insuffisants hépatiques : Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'ASC et la Cmax ont augmenté respectivement de 80 % et de 38 % Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC et la Cmax ont augmenté respectivement de 568 % et de 83 % .
Patients insuffisants rénaux : Les caractéristiques pharmacocinétiques de la rasagiline chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr comprise entre 50 et 80 ml/min) et modérée (CLcr comprise entre 30 et 49 ml/min) ont été similaires à celles observées chez les sujets sains.
Effets indésirables
Au cours du développement clinique de la rasagiline, au total 1 361 patients ont été traités par la rasagiline soit 3 076,4 patient-année. Au cours des études en double aveugle contrôlées versus placebo, 529 patients ont été traités par la rasagiline à la dose de 1 mg par jour (soit 212 patient-année), et 539 patients ont reçu le placebo (soit 213 patient-année).
Monothérapie
La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées versus placebo (groupe traité par la rasagiline n = 149, groupe recevant le placebo n = 151). Les effets indésirables observés avec une différence supérieure d'au moins 2 % par rapport au placebo figurent en italique.
Entre parenthèses est indiquée l'incidence des effets indésirables (en pourcentage de patients) respectivement avec la rasagiline versus le placebo.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000)
Infections et infestations
Fréquent : syndrome grippal (4,7% vs 0,7%)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquent : carcinome cutané (1,3 % vs 0,7 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : leucopénie (1,3 % vs 0 %)
Affections du système immunitaire
Fréquent : réaction allergique (1,3 % vs 0,7 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : diminution de l'appétit (0,7% vs 0%)
Affections psychiatriques
Fréquent : dépression (5,4 % vs 2 %), hallucinations (1,3 % vs 0,7 %).
Affections du système nerveux
Très fréquent : céphalées (14,1 % vs 11,9 %)
Peu fréquent : accident vasculaire cérébral (0,7 % vs 0 %)
Affections oculaires
Fréquent : conjonctivite (2,7 % vs 0,7 %)
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent : vertiges (2,7 % vs 1,3 %)
Affections cardiaques
Fréquent : angine de poitrine (1,3 % vs 0 %)
Peu fréquent : infarctus du myocarde (0,7 % vs 0 %)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : rhinite (3,4 % vs 0,7 %)
Affections gastro-intestinales
Fréquent : flatulences (1,3% vs 0%)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : dermatite (2,0 % vs 0 %),
Peu fréquent : éruption cutanée vésiculobulleuse (0,7 % vs 0 %)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : douleur musculo-squelettique (6,7% vs 2,6%), douleur de la nuque (2,7 % vs 0 %), arthrite (1,3 % vs 0,7 %)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : miction impérieuse (1,3 % vs 0,7 %)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : fièvre (2,7 % vs 1,3 %), malaise (2% vs 0%)
En association
La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées versus placebo (groupe traité par la rasagiline n = 380, groupe recevant le placebo n = 388). Entre parenthèses est indiquée l'incidence des effets indésirables (en pourcentage de patients) respectivement avec la rasagiline et le placebo. Les effets indésirables observés avec une différence supérieure d'au moins 2 % versus le placebo figurent en italique.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent : mélanome cutané (0,5 % vs 0,3 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : diminution de l'appétit (2,4% vs 0,8%)
Affections psychiatriques
Fréquent : hallucinations (2,9 % vs 2,1 %), rêves anormaux (2,1 % vs 0,8 %)
Peu fréquent : confusion (0,8 % vs 0,5 %)
Affections du système nerveux
Très fréquent : dyskinésie (10,5 % vs 6,2 %)
Fréquent : dystonie (2,4 % vs 0,8 %), syndrome du canal carpien (1,3% vs 0%), troubles de l'équilibre (1,6% vs 0,3%)
Peu fréquent : accident vasculaire cérébral (0,5 % vs 0,3 %)
Affections cardiaques
Peu fréquent : angine de poitrine (0,5 % vs 0 %)
Affections vasculaires
Fréquent : hypotension orthostatique (3,9 % vs 0,8 %)
Affections gastro-intestinales
Fréquent : douleur abdominale (4,2 % vs 1,3 %), constipation (4,2 % vs 2,1 %), nausées et vomissements (8,4 % vs 6,2 %), sécheresse de la bouche (3,4 % vs 1,8 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : éruption cutanée (1,1 % vs 0,3 %)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : arthralgie (2,4 % vs 2,1 %), douleur de la nuque (1,3 % vs 0,5 %).
Investigations
Fréquent : perte de poids (4,5 % vs 1,5 %)
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : chutes (4,7% vs 3,4%)
La maladie de Parkinson est associée à des symptômes à type d'hallucinations et de confusion. Au cours du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, ces symptômes ont également été observés chez des patients souffrant de maladie de Parkinson traités par la rasagiline.
Des effets indésirables graves connus ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'ISRS, d'IRSNA, d'antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques avec des inhibiteurs de la MAO. Depuis sa commercialisation, des cas de syndrome sérotoninergique associés à de l'agitation, des confusions, de la rigidité, de la fièvre et des myoclonies ont été notifiés chez des patients traités par antidépresseurs/IRSNA en association avec la rasagiline.
Lors des essais cliniques de la rasagiline l'utilisation concomitante de fluoxétine ou de fluvoxamine et de rasagiline n'était pas autorisée, mais les antidépresseurs suivants étaient autorisés aux posologies recommandées : amitriptyline ≤ 50 mg/jour, trazodone ≤ 100 mg/jour, citalopram ≤ 20 mg/jour, sertraline ≤ 100 mg/jour, et paroxétine ≤ 30 mg/jour. Aucun cas de syndrome sérotoninergique n'a été notifié au cours du développement clinique de la rasagiline dans lequel 115 et 141 patients ont été exposés respectivement, de façon concomitante à la rasagiline et aux tricycliques ou à la rasagiline et aux ISRS/IRSNA.
Depuis sa commercialisation, des cas d'élévation de la pression artérielle ont été rapportés chez les patients traités par rasagiline, dont de rares cas de crises hypertensives associées à l'ingestion d'une quantité inconnue d'aliments riches en tyramine.
Des cas d'interactions médicamenteuses ont été rapportés lors de l'administration concomitante de médicaments sympathomimétiques et d'inhibiteurs de la MAO.
Depuis sa commercialisation, un cas d'élévation de la pression artérielle a été rapporté chez un patient traité par le vasoconstricteur ophtalmique hydrochlorhydrate de tétryzoline avec de la rasagiline.
Troubles du contrôle des pulsions
Des symptômes tels que : jeu pathologique (compulsion au jeu), augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsions alimentaires peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques. Des troubles similaires incluant des troubles compulsifs, des pensées obsessionnelles et un comportement impulsif, ont été rapportés après la commercialisation de la rasagiline .
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients .
En association à d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (y compris les produits médicamenteux et à base de substances naturelles délivrés sans prescription, comme le millepertuis) ou à la péthidine . Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par les inhibiteurs de la MAO ou la péthidine.
La rasagiline est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de la rasagiline chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction . Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la rasagiline pendant la grossesse.
Allaitement
Les données non cliniques indiquent que la rasagiline inhibe la sécrétion de prolactine, et, par conséquent, peut inhiber la lactation. Il n'a pas été établi si la rasagiline était excrétée dans le lait maternel. L'administration de rasagiline chez la femme qui allaite devra être faite avec précaution.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets de la rasagiline sur la fertilité humaine. Les données non cliniques indiquent que la rasagiline n'a aucun effet sur la fertilité.
Surdosage
Symptômes
Surdosage : les symptômes rapportés lors de surdosage à des posologies comprises entre 3 mg et 100 mg ont inclus de la dysphorie, des états hypomanes, des crises hypertensives et des syndromes sérotoninergiques.
Un surdosage peut être associé à une inhibition significative à la fois de la MAO-A et de la MAO-B. Au cours d'une étude à dose unique, des volontaires sains ont reçu 20 mg/jour et au cours d'une étude de dix jours, des volontaires sains ont reçu 10 mg/jour. Les événements indésirables ont été légers ou modérés, et n'ont pas été imputables au traitement par la rasagiline.
Au cours d'une étude d'augmentation de dose chez des patients sous traitement au long cours par la lévodopa recevant de la rasagiline à la posologie de 10 mg/jour, il a été notifié des effets indésirables cardiovasculaires (comprenant hypertension et hypotension orthostatique) qui ont disparu après l'interruption du traitement. Ces symptômes s'apparentent à ceux observés avec les inhibiteurs non sélectifs de la MAO.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être mis en uvre.
Mises en garde et précautions
Association de la rasagiline avec d'autres médicaments
L'association de rasagiline et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit être évitée . Un intervalle libre d'au moins cinq semaines doit être respecté entre l'interruption de la fluoxétine et le début de traitement par rasagiline. Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début de traitement par la fluoxétine ou la fluvoxamine.
L'association de rasagiline et de dextrométhorphane ou de sympathomimétiques, tels que ceux présents dans certains décongestionnants administrés par voie nasale ou orale ou les traitements contre le rhume contenant de l'éphédrine ou de la pseudoéphédrine, n'est pas recommandée .
Association de rasagiline et de lévodopa
Étant donné que la rasagiline potentialise les effets de la lévodopa, il existe un risque d'augmentation des effets indésirables de la lévodopa et d'exacerbation des dyskinésies préexistantes. Une diminution de la dose de lévodopa peut améliorer ces effets indésirables.
Des cas d'hypotension ont été rapportés lors de prise de rasagiline en association à la lévodopa. Les patients atteints de la maladie de Parkinson sont particulièrement sujets à l'hypotension à cause des troubles de la marche existants.
Effets dopaminergiques
Somnolence diurne excessive et épisodes d'endormissement soudain
La rasagiline peut engendrer une somnolence diurne et parfois, en particulier lorsqu'elle est utilisée avec d'autres médicaments dopaminergiques, un endormissement pendant les activités de la vie quotidienne. Les patients doivent être informés de ces effets et doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines au cours de leur traitement par la rasagiline. Les patients ayant eu un épisode de somnolence et/ou d'endormissement soudain doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines .
Troubles du contrôle des pulsions
Des troubles du contrôle des pulsions peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques. Des cas similaires de troubles du contrôle des impulsions ont également été rapportés après commercialisation de la rasagiline. Les patients doivent être régulièrement suivis à la recherche de l'apparition de troubles du contrôle des pulsions. Les patients et leur entourage doivent être informés des symptômes comportementaux de troubles du contrôle des pulsions observés chez les patients traités par rasagiline, incluant la compulsion, les pensées obsessionnelles, le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, les comportements impulsifs et les dépenses ou les achats compulsifs.
Mélanome
Lors du développement clinique, la survenue de cas de mélanome a conduit à la recherche d'une éventuelle relation avec la rasagiline. Les données recueillies suggèrent que la maladie de Parkinson est associée à un risque plus élevé de cancer de la peau (pas uniquement de mélanome) sans relation avec un médicament en particulier. Toute lésion cutanée suspecte doit faire l'objet d'une évaluation par un spécialiste.
Insuffisance hépatique
Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Son utilisation doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients dont l'insuffisance hépatique évolue d'un stade léger vers un stade modéré, la rasagiline doit être interrompue .
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».
Rasagiline comprimé.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament
L'accès aux informations contenues dans ce Site est ouvert à tous les professionnels de santé.
Les informations données sur le site le sont à titre purement informatif.
Toutefois l'utilisateur exploite les données du site Medzai.net sous sa seule responsabilité : ces informations ne sauraient être utilisées sans vérification préalable par le l’internaute et Medzai.net ne pourra être tenue pour responsable des conséquences directes ou indirectes pouvant résulter de l'utilisation, la consultation et l'interprétation des informations fournies.
Русский
Français