Retrovir - Résumé des caractéristiques du médicament
Le médicament Retrovir appartient au groupe appelés Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J05AF01.
Retrovir doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
Adulte et adolescent pesant au moins 30 kg :
La posologie recommandée de Retrovir en association avec d'autres agents antirétroviraux est de 250 ou 300 mg deux fois par jour.
Population pédiatrique : Retrovir est disponible sous forme de gélules dosées à 100 mg et de solution buvable (100 mg/10 ml) pour l'administration chez l'enfant
Prévention de la transmission materno-ftale :
Chez la femme enceinte (après 14 semaines d'aménorrhée), la posologie est de 500 mg/jour (100 mg cinq fois par jour) administrés par voie orale jusqu'au déclenchement du travail. Pendant le travail et l'accouchement, la posologie de Retrovir est de 2 mg/kg de poids corporel administrés par perfusion intraveineuse pendant une heure, puis de 1 mg/kg/h par perfusion intraveineuse continue jusqu'au clampage du cordon ombilical.
Chez le nouveau-né, le traitement doit débuter dans les 12 heures qui suivent la naissance, à la posologie de 2 mg/kg de poids corporel administrés oralement toutes les 6 heures, et être poursuivi jusqu'à l'âge de 6 semaines (par exemple, un nouveau-né de 3 kg recevra une dose de 0,6 ml de solution buvable toutes les 6 heures). Chez les nourrissons ne pouvant pas recevoir le traitement par voie orale, Retrovir sera administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, à la posologie de 1,5 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures.
En cas de césarienne programmée, la perfusion intraveineuse sera débutée 4 heures avant l'intervention. En cas de travail inefficace, la perfusion intraveineuse de Retrovir sera interrompue et le traitement par voie orale repris.
Ajustement posologique recommandé en cas de mauvaise tolérance hématologique :
Le remplacement de la zidovudine par un autre traitement devra être envisagé chez les patients dont le taux d'hémoglobine ou le nombre de neutrophiles diminue de façon cliniquement significative. Les autres causes potentielles d'anémie ou de neutropénie devront être exclues. Une réduction posologique de Retrovir ou une interruption du traitement devra être envisagée en l'absence de traitement alternatif .
Sujet âgé :
Le profil pharmacocinétique de la zidovudine n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune donnée spécifique n'est disponible. Cependant, une surveillance particulière est recommandée chez ces patients avant et pendant l'administration de Retrovir, en raison d'une possible baisse de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques liés à l'âge.
Insuffisance rénale :
La posologie recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 10ml/min) et chez les patients ayant une insuffisance rénale en phase terminale, sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale, est de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (300-400 mg par jour). Les paramètres hématologiques et la réponse clinique peuvent nécessiter un ajustement posologique ultérieur .
Insuffisance hépatique :
Les données observées chez des patients cirrhotiques ayant reçu de la zidovudine suggèrent une possible accumulation de la zidovudine chez des patients insuffisants hépatiques en raison d'une baisse de la glucuronoconjugaison. Une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire mais des recommandations précises ne sont pas possibles, en raison de l'importante variabilité de l'exposition à la zidovudine chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Si un contrôle des concentrations plasmatiques de zidovudine n'est pas réalisable, il sera nécessaire de surveiller les signes d'intolérance, tels que la survenue d'anomalies hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie) et de réduire la posologie et/ou augmenter de façon appropriée l'intervalle entre les prises .
Gélule
Administration orale.
Retrovir doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.
Posologie chez les adultes
La posologie habituellement recommandée de Retrovir en association avec d'autres agents antirétroviraux est de 500 à 600 mg par jour, en 2 ou 3 prises.
Posologie chez les enfants
3 mois à 12 ans
La posologie recommandée de Retrovir en association avec d'autres agents antirétroviraux est de 360 à 480 mg/m2 par jour, en 3 ou 4 prises. La posologie maximale ne devra pas dépasser 200 mg toutes les 6 heures.
Moins de 3 mois
Posologie dans le cadre de la prévention de la transmission materno-ftale
Il convient d'administrer la zidovudine par voie orale à la posologie de 500 mg par jour (100 mg cinq fois par jour) aux femmes enceintes à partir de la 14ème semaine de la grossesse et jusqu'au début du travail. Pendant le travail et l'accouchement, la zidovudine doit être administrée par voie intraveineuse à raison de 2 mg/kg de poids corporel pendant une heure, puis par perfusion de 1 mg/kg/heure et ce, jusqu'à ce que le cordon ombilical soit clampé.
Il convient d'administrer la zidovudine par voie orale aux nouveau-nés à la posologie de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures en commençant dans les 12 heures qui suivent la naissance et jusqu'à 6 semaines (par exemple, un nouveau-né de 3 kg requiert l'administration de 0,6 ml de solution buvable toutes les 6 heures). Les nourrissons qui ne sont pas en mesure de recevoir la zidovudine par voie orale devront recevoir la zidovudine par voie intraveineuse à la posologie de 1,5 mg/kg de poids corporel, perfusée pendant 30 minutes toutes les 6 heures.
En cas de prévision d'une naissance par césarienne, une administration de zidovudine par voie intraveineuse devra être débutée 4 heures avant l'opération.
En cas de faux travail, la perfusion de zidovudine doit être stoppée et l'administration orale doit être reprise.
Il convient de se référer aux directives officielles locales relatives à l'administration de zidovudine chez les nouveau-nés de femmes séropositives pour le VIH.
Ajustement de la posologie chez les patients présentant des effets indésirables hématologiques
La substitution de la zidovudine doit être envisagée chez les patients dont le taux d'hémoglobine ou le nombre de neutrophiles diminuent significativement. D'autres causes potentielles d'anémie ou de neutropénie doivent être exclues. La réduction de la dose ou l'interruption de Retrovir doit être envisagée en l'absence de traitements alternatifs .
Posologie chez les personnes âgées
Les propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune information spécifique n'est disponible. Toutefois, compte tenu de l'attention particulière qu'il est conseillé de porter aux patients de cette classe d'âge en raison des changements liés à l'âge, tels que la diminution de la fonction rénale et les altérations des paramètres hématologiques, il est conseillé de surveiller attentivement ces patients avant et pendant l'administration de Retrovir.
Posologie en cas d'insuffisance rénale
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, la clairance de la zidovudine après administration orale était environ 50 % inférieure à celle observée chez les sujets sains avec une fonction rénale normale. Ainsi, il est recommandé de diminuer la posologie à 300 à 400 mg par jour chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min. Un ajustement posologique ultérieur peut être nécessaire en fonction des paramètres hématologiques et de la réponse clinique.
L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont pas d'incidence notoire sur l'élimination de la zidovudine, alors que l'élimination des métabolites glucuronoconjugués est accrue. Pour les patients présentant une maladie rénale en stade terminal maintenus par hémodialyse ou dialyse péritonéale, la posologie recommandée est 100 mg toutes les 6 à 8 heures (300 à 400 mg par jour).
Posologie en cas d'insuffisance hépatique
Les données disponibles pour les patients souffrant de cirrhose suggèrent que la zidovudine peut s'accumuler chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique en raison de la diminution de la glucuronoconjugaison. Les réductions de dose peuvent s'avérer nécessaires mais, en raison de la grande variabilité des expositions à la zidovudine chez les patients atteints de maladie hépatique modérée à sévère, aucune recommandation précise ne peut être formulée. S'il est impossible de contrôler les concentrations plasmatiques de la zidovudine, les médecins devront surveiller tout signe d'intolérance, tel que le développement de réactions hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie) et réduire la posologie et/ou accroître les intervalles entre chaque prise de manière appropriée .
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Retrovir gélule est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) PVC-Aluminium de 100 gélule(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 1997-11-19
flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 100 gélule(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 1992-03-19
plaquette(s) PVC-Aluminium de 60 gélule(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Retrovir 300 mg comprimé pelliculé
VIIV HEALTHCARE UK (ROYAUME-UNI)
Dosage: 300 mg
Composition et Présentations
ZIDOVUDINE
300 mg
Posologie et mode d'emploi Retrovir 300 mg comprimé pelliculé
RETROVIR doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
Adulte et adolescent pesant au moins 30 kg :
La posologie recommandée de Retrovir en association avec d'autres agents antirétroviraux est de 250 ou 300 mg deux fois par jour.
Population pédiatrique : Retrovir est disponible sous forme de gélules dosées à 100 mg et de solution buvable (100 mg/10 ml) pour l'administration chez l'enfant
Prévention de la transmission materno-ftale :
Chez la femme enceinte (après 14 semaines d'aménorrhée), la posologie est de 500 mg/jour (100 mg cinq fois par jour) administrés par voie orale jusqu'au déclenchement du travail. Pendant le travail et l'accouchement, la posologie de Retrovir est de 2 mg/kg de poids corporel administrés par perfusion intraveineuse pendant une heure, puis de 1 mg/kg/h par perfusion intraveineuse continue jusqu'au clampage du cordon ombilical.
Chez le nouveau-né, le traitement doit débuter dans les 12 heures qui suivent la naissance, à la posologie de 2 mg/kg de poids corporel administrés oralement toutes les 6 heures, et être poursuivi jusqu'à l'âge de 6 semaines (par exemple, un nouveau-né de 3 kg recevra une dose de 0,6 ml de solution buvable toutes les 6 heures). Chez les nourrissons ne pouvant pas recevoir le traitement par voie orale, Retrovir sera administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, à la posologie de 1,5 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures.
En cas de césarienne programmée, la perfusion intraveineuse sera débutée 4 heures avant l'intervention. En cas de travail inefficace, la perfusion intraveineuse de Retrovir sera interrompue et le traitement par voie orale repris.
Ajustement posologique recommandé en cas de mauvaise tolérance hématologique :
Le remplacement de la zidovudine par un autre traitement devra être envisagé chez les patients dont le taux d'hémoglobine ou le nombre de neutrophiles diminue de façon cliniquement significative. Les autres causes potentielles d'anémie ou de neutropénie devront être exclues. Une réduction posologique de Retrovir ou une interruption du traitement devra être envisagée en l'absence de traitement alternatif .
Sujet âgé :
Le profil pharmacocinétique de la zidovudine n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune donnée spécifique n'est disponible. Cependant, une surveillance particulière est recommandée chez ces patients avant et pendant l'administration de Retrovir, en raison d'une possible baisse de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques liés à l'âge.
Insuffisance rénale :
La posologie recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 10ml/min) et chez les patients ayant une insuffisance rénale en phase terminale, sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale, est de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (300-400 mg par jour). Les paramètres hématologiques et la réponse clinique peuvent nécessiter un ajustement posologique ultérieur .
Insuffisance hépatique :
Les données observées chez des patients cirrhotiques ayant reçu de la zidovudine suggèrent une possible accumulation de la zidovudine chez des patients insuffisants hépatiques en raison d'une baisse de la glucuronoconjugaison. Une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire mais des recommandations précises ne sont pas possibles, en raison de l'importante variabilité de l'exposition à la zidovudine chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Si un contrôle des concentrations plasmatiques de zidovudine n'est pas réalisable, il sera nécessaire de surveiller les signes d'intolérance, tels que la survenue d'anomalies hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie) et de réduire la posologie et/ou augmenter de façon appropriée l'intervalle entre les prises .
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Retrovir comprimé pelliculé est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC-aluminium de 28 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquette(s) thermoformée(s) PVC-aluminium de 60 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration d'arrêt de commercialisation: 2013-12-31
Retrovir 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion
VIIV HEALTHCARE UK (ROYAUME-UNI)
Dosage: 200 mg
Retrovir 100 mg/10 ml solution buvable
VIIV HEALTHCARE UK (ROYAUME-UNI)
Dosage: 100 mg
Retrovir 250 mg gélule
VIIV HEALTHCARE UK (ROYAUME-UNI)
Dosage: 250 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Retrovir
Indications
Retrovir solution buvable est indiqué dans le cadre d'associations antirétrovirales, pour le traitement de l'adulte et de l'enfant infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
La chimioprophylaxie par Retrovir est indiquée chez la femme enceinte, séropositive pour le VIH (après 14 semaines d'aménorrhée), dans la prévention de la transmission materno-ftale du VIH et dans la prophylaxie primaire de l'infection par le VIH chez le nouveau-né.
Pharmacodynamique
La zidovudine est un antiviral particulièrement actif in vitro sur les rétrovirus, y compris le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
La zidovudine est phosphorylée dans les cellules infectées et les cellules saines en dérivé monophosphate par une thymidine-kinase cellulaire. Les phosphorylations successives en dérivés di- et triphosphate sont catalysées respectivement par une thymidilate-kinase cellulaire et des kinases non spécifiques. La zidovudine triphosphate est à la fois substrat et inhibiteur de la transcriptase inverse virale. De plus, son incorporation dans la chaîne d'ADN proviral en empêche l'élongation.
La zidovudine triphosphate est environ 100 fois plus inhibitrice vis-à-vis de la transcriptase inverse du VIH que vis-à-vis de l'ADN alpha-polymérase cellulaire.
Expérience clinique et virologique
Les relations entre la sensibilité in vitro du VIH à la zidovudine et la réponse clinique au traitement sont toujours à l'étude. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas encore standardisés et les résultats peuvent ainsi varier en fonction de la méthodologie utilisée.
Des données in vitro ont montré une baisse de la sensibilité à la zidovudine d'isolats du VIH provenant de patients traités au long cours par Retrovir. Les informations disponibles indiquent que pour les patients à un stade précoce de la maladie, la fréquence et l'importance de la diminution de la sensibilité in vitro sont nettement moindres qu'aux stades avancés de l'infection par le VIH.
Une diminution de sensibilité liée à l'émergence de souches résistantes à la zidovudine limite l'utilité de la zidovudine en monothérapie. Lors des essais cliniques, les résultats cliniques montrent que la zidovudine, notamment en association avec la lamivudine, mais aussi avec la didanosine ou la zalcitabine, entraîne une diminution significative du risque de progression de la maladie et du taux de mortalité. L'utilisation d'un inhibiteur de protéase avec l'association zidovudine / lamivudine a montré un bénéfice additionnel en retardant l'évolution de la maladie et en améliorant le taux de survie, ceci comparativement à la bithérapie.
L'efficacité antivirale in vitro d'associations d'antirétroviraux fait actuellement l'objet de recherches. Les études cliniques et celles conduites in vitro sur la zidovudine en association avec la lamivudine indiquent que les isolats de virus résistants à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à la zidovudine quand ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine. De plus, les études cliniques montrent que l'association zidovudine/lamivudine retarde l'émergence d'une résistance à la zidovudine chez les patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la zidovudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir, didanosine, lamivudine et interféron-alpha).
La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'association de mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins 4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de la thymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée aux autres nucléosidiques, ce qui autorise l'utilisation ultérieure de n'importe quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse.
Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autres analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse. Le premier est caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second implique une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position. Ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futures options thérapeutiques.
Dans l'étude américaine ACTG076, une diminution du risque de transmission materno-ftale du VIH-1 a été démontrée (taux d'infection de 23 % pour le placebo versus 8 % pour la zidovudine) après administration de Retrovir (100 mg, 5 fois/jour) chez les femmes enceintes (14 à 34 semaines d'aménorrhée), infectées par le VIH, et chez leurs nouveau-nés (2 mg/kg, toutes les 6 heures) jusqu'à l'âge de 6 semaines.
Dans l'étude menée en Thaïlande par le CDC en 1998 sur une plus courte durée de traitement, l'utilisation de Retrovir par voie orale en monothérapie (300 mg, 2 fois/jour), de la 36ème semaine d'aménorrhée jusqu'à l'accouchement, a également réduit le taux de transmission materno-ftale du VIH (taux d'infection de 19 % pour le placebo versus 9 % pour la zidovudine). Ces données, ainsi que celles d'une étude publiée comparant divers traitements avec la zidovudine dans la prévention de la transmission materno-ftale du VIH, ont montré que les traitements de courte durée (à partir de la 36ème semaine d'aménorrhée) de la mère sont moins efficaces que des traitements plus prolongés (de la 14ème à la 34ème semaine d'aménorrhée) en terme de réduction de la transmission périnatale du VIH.
Pharmacocinétique
Adulte :
Absorption :
Pour toutes les doses étudiées, la zidovudine est bien résorbée au niveau intestinal (biodisponibilité : 60 à 70 %). Lors d'une étude de bioéquivalence réalisée chez 16 patients recevant 300 mg de zidovudine sous forme de comprimé, deux fois par jour, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre (% du Coefficient de Variation : % CV), de Cmax, Cmin et ASC étaient respectivement de 8,57 (54 %) µmol/l (2,29 µg/ml), 0,08 (96 %) µmol/l (0,02 µg/ml) et 8,39 (40 %) h.µmol/l (2,24 h.µg/ml).
Distribution :
Après administration intraveineuse de Retrovir, des études ont montré que la demi-vie plasmatique terminale moyenne est de 1,1 heure, la clairance corporelle totale moyenne est de 27,1 ml/min/kg et le volume apparent de distribution de 1,6 litres/kg.
Chez l'adulte, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 2 à 4 heures après administration de la zidovudine est d'approximativement 0,5. Des données indiquent que la zidovudine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le liquide amniotique et le sang ftal. La zidovudine est également détectable dans le sperme et le lait.
La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est relativement faible (34 à 38 %) et ne laisse pas présager d'interactions médicamenteuses par déplacement du site de fixation.
Biotransformation :
La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d'un métabolite glucuroconjugué inactif. Le dérivé 5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire, représentant 50 à 80 % de la dose administrée, excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino-3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.
Elimination :
La clairance rénale de la zidovudine excède largement la clairance de la créatinine, indiquant l'existence d'une sécrétion tubulaire significative.
Population pédiatrique :
Absorption :
Chez l'enfant de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui de l'adulte. Elle est bien résorbée au niveau intestinal et à toutes les doses étudiées, la biodisponibilité est d'environ 65 % (60 à 74 %). Les concentrations maximales à l'équilibre sont de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) après une prise de 120 mg/m² de surface corporelle (SC) de Retrovir (en solution) et 7,70 µmol/l (2,06 µg/ml) après administration de 180 mg/m² SC. Une posologie de 180 mg/m² SC, 4 fois par jour, chez l'enfant induit une imprégnation systémique (ASC0®24h : 40,0 µmol/l.h ou 10,7 µg/ml.h) comparable à une posologie de 200 mg, 6 fois par jour chez l'adulte (ASC0®24h : 40,7 µmol/l.h ou 10,9 µg/ml.h).
Distribution :
Après administration intraveineuse, les valeurs moyennes de la demi-vie plasmatique terminale et de la clairance corporelle totale sont respectivement de 1,5 heures et 30,9 ml/min/kg.
Chez l'enfant, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 0,5 à 4 heures après administration orale de la zidovudine varie de 0,52 à 0,85. Ce rapport est de 0,87, 1 à 5 heures après perfusion intraveineuse d'une heure. Lors d'une perfusion intraveineuse continue, le rapport des concentrations moyennes à l'état d'équilibre LCR/plasma est de 0,24.
Biotransformation :
Le métabolite principal est le 5'-glucuronoconjugué. Après administration intraveineuse, 29 % de la dose étaient éliminés dans l'urine sous forme inchangée et 45 % sous forme de glucuronoconjugué.
Elimination :
La clairance rénale de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.
Les données disponibles de pharmacocinétique chez le nouveau-né et le nourrisson montrent une diminution de la glucuronoconjugaison de la zidovudine, qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité, une baisse de la clairance et une plus longue demi-vie chez les enfants de moins de 14 jours. Passé cet âge, la pharmacocinétique semble identique à celle de l'adulte.
Grossesse :
La pharmacocinétique de la zidovudine a été évaluée lors d'une étude portant sur huit femmes au cours du troisième trimestre de grossesse. Aucune preuve d'accumulation médicamenteuse n'a été observée en cours de grossesse. La pharmacocinétique de la zidovudine était similaire à celle des femmes adultes non enceintes. Les concentrations plasmatiques de zidovudine mesurées chez le nouveau-né à la naissance étaient comparables à celles trouvées dans le plasma maternel lors de l'accouchement. Ceci confirme la transmission passive transplacentaire du médicament.
Sujets âgés :
Il n'existe pas de données spécifiques sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le sujet âgé.
Insuffisants rénaux :
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, la clairance apparente de la zidovudine après administration orale de zidovudine est environ 50 % inférieure à celle retrouvée chez le sujet sain ayant une fonction rénale normale. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont pas d'effet significatif sur l'élimination de la zidovudine alors qu'elles augmentent celle de son métabolite glucuronoconjugué inactif .
Insuffisants hépatiques :
Les données concernant la pharmacocinétique de la zidovudine chez l'insuffisant hépatique sont limitées .
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Retrovir en fonction de la voie d'administration
Adulte
Absorption
Des cinétiques dose indépendantes ont été observées chez les patients recevant des perfusions d'une heure de 1 à 5 mg/kg, 3 à 6 fois par jour. Une perfusion d'une heure, de 2,5 mg/kg toutes les 4 heures entraîne à l'équilibre des concentrations plasmatiques moyennes maximales de 4,0 µmol/l (1,1 µg/ml) et minimales de 0,4 µmol/l (0,1 µg/ml).
Distribution
La demi-vie plasmatique terminale moyenne est de 1,1 heure, la clairance corporelle totale moyenne de 27,1 ml/min/kg et le volume apparent de distribution de 1,6 l/kg.
Chez l'adulte, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 2 à 4 heures après administration de la zidovudine est d'approximativement 0,5. Des données indiquent que la zidovudine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le liquide amniotique et le sang ftal. La zidovudine est également détectable dans le sperme et le lait.
La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est relativement faible (34 à 38 %) et ne laisse pas présager d'interactions médicamenteuses par déplacement du site de fixation.
Biotransformation
La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d'un métabolite glucuroconjugué inactif. Le dérivé 5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire, représentant 50 à 80 % de la dose administrée, excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino-3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.
Elimination
La clairance rénale de la zidovudine excède largement la clairance de la créatinine, indiquant l'existence d'une sécrétion tubulaire significative.
Population pédiatrique
Absorption
Chez l'enfant de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui de l'adulte. Les concentrations plasmatiques maximales à l'équilibre sont de 1,46 µg/ml après une dose de zidovudine par voie intraveineuse de 80 mg/m² de surface corporelle, de 2,26 µg/ml après une dose de 120 mg/m² et de 2,96 µg/ml après une dose de 160 mg/m².
Distribution
Après administration intraveineuse, les valeurs moyennes de la demi-vie plasmatique terminale et de la clairance corporelle totale sont respectivement de 1,5 heures et 30,9 ml/min/kg.
Chez l'enfant, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 0,5 à 4 heures après administration orale de la zidovudine varie de 0,52 à 0,85. Ce rapport est de 0,87, 1 à 5 heures après perfusion intraveineuse d'une heure. Lors d'une perfusion intraveineuse continue, le rapport des concentrations moyennes à l'état d'équilibre LCR/plasma est de 0,24.
Biotransformation
Le métabolite principal est le 5'-glucuronoconjugué. Après administration intraveineuse, 29 % de la dose étaient éliminés dans l'urine sous forme inchangée et 45 % sous forme de glucuronoconjugué.
Elimination
La clairance rénale de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.
Les données disponibles de pharmacocinétique chez le nouveau-né et le nourrisson montrent une diminution de la glucuronoconjugaison de la zidovudine qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité, une baisse de la clairance et une plus longue demi-vie chez les enfants de moins de 14 jours. Passé cet âge, la pharmacocinétique semble identique à celle de l'adulte.
Grossesse
La pharmacocinétique de la zidovudine a été évaluée lors d'une étude portant sur huit femmes au cours du troisième trimestre de grossesse. Aucune preuve d'accumulation médicamenteuse n'a été observée en cours de grossesse. La pharmacocinétique de la zidovudine était similaire à celle des femmes adultes non enceintes. Les concentrations plasmatiques de zidovudine mesurées chez le nouveau-né à la naissance étaient comparables à celles trouvées dans le plasma maternel lors de l'accouchement. Ceci confirme la transmission passive transplacentaire du médicament.
Sujets âgés
Il n'existe pas de données spécifiques sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le sujet âgé.
Insuffisants rénaux
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, la concentration maximale plasmatique de zidovudine administrée par voie orale, est de 50 % supérieure à celle retrouvée chez le sujet sain. L'exposition systémique (mesurée par la surface sous la courbe) est augmentée de 100 %, la demi-vie n'est pas significativement modifiée. Par ailleurs, en cas d'insuffisance rénale sévère, une accumulation importante du métabolite principal glucuronoconjugué est observée. Cette accumulation ne semble cependant pas être à l'origine de toxicité. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont pas d'effet significatif sur l'élimination de la zidovudine, alors qu'elles augmentent celle de son métabolite glucuronoconjugué inactif .
Insuffisants hépatiques
Les données concernant la pharmacocinétique de la zidovudine chez l'insuffisant hépatique sont limitées .
Effets indésirables
Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'enfant. Les effets indésirables les plus sévères incluent anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Celles-ci sont plus fréquentes aux posologies élevées (1 200 à 1 500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (en particulier en cas d'insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les patients avec un nombre de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3. Une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement peut être nécessaire .
L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 à l'initiation du traitement par Retrovir.
Les effets suivants ont été rapportés chez des patients traités par Retrovir.
Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: Très fréquent (> 1/10), Fréquent (> 1/100, < 1/10), Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), Rare (> 1/10 000, < 1/1 000) et Très rare (< 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie.
Peu fréquent : pancytopénie avec hypoplasie médullaire, thrombocytopénie.
Rare : aplasie érythrocytaire isolée.
Très rare : anémie aplasique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Rare : acidose lactique en l'absence d'hypoxémie, anorexie.
Affections psychiatriques :
Rare : anxiété et dépression.
Affections du système nerveux :
Très fréquent : céphalées.
Fréquent : vertiges.
Rare : convulsions, baisse de l'acuité intellectuelle, insomnie, paresthésies, somnolence.
Affections cardiaques :
Rare : cardiomyopathie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : dyspnée.
Rare : toux.
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : nausées.
Fréquent : vomissements, diarrhée et douleur abdominale.
Peu fréquent : flatulences.
Rare : Pancréatite. Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie.
Affections hépatobiliaires :
Fréquent : élévation des enzymes hépatiques dans le sang et de la bilirubinémie.
Rare : anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie sévère avec stéatose.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent : éruption cutanée et prurit.
Rare : urticaire, pigmentation des ongles et de la peau et sueurs.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent : myalgies.
Peu fréquent : myopathie.
Affections du rein et des voies urinaires :
Rare : pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Rare : gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : malaise.
Peu fréquent : asthénie, fièvre et douleur généralisée.
Rare : douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal, frissons.
Les données disponibles des études contrôlées contre placebo ou ouvertes réalisées avec Retrovir montrent que l'incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquents rapportés décroît avec le temps, au cours des premières semaines de traitement par Retrovir.
Effets indésirables et prévention de la transmission materno-ftale :
Lors d'une étude contrôlée contre placebo, l'ensemble des événements indésirables cliniques et des anomalies des paramètres biologiques ont été similaires chez les femmes des groupes Retrovir et placebo. Toutefois, une anémie légère à modérée a été observée plus souvent avant l'accouchement chez les femmes traitées par la zidovudine.
Dans la même étude, les taux d'hémoglobine des nourrissons traités par Retrovir dans cette indication étaient légèrement moindres que dans le groupe placebo. Aucune transfusion n'a toutefois été nécessaire. L'anémie a régressé dans les six semaines suivant la fin du traitement par Retrovir. Les autres événements indésirables (cliniques et biologiques) étaient similaires dans les groupes Retrovir et placebo. Les conséquences à long terme d'une exposition à Retrovir in utero et dès la naissance ne sont pas connues.
Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d'analogues nucléosidiques .
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie .
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétrovi raux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire .
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue .
Contre-indications
Troubles hématologiques sévères (taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl soit 4,65 mmol/l, ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l)
Nouveau-nés ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
L'utilisation de Retrovir chez les femmes enceintes de plus de 14 semaines d'aménorrhée, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-ftale du VIH. Ceci a été démontré par les résultats de cultures virales effectuées à partir de prélèvements réalisés chez les nourrissons.
Les résultats d'une étude pivot, contrôlée contre placebo conduite aux Etats-Unis, ont montré que Retrovir diminue la transmission materno-ftale du VIH d'environ 70 %. Dans cette étude, les mères avaient un taux de lymphocytes CD4 compris entre 200 et 1818/mm3 (médiane de 560/mm3 dans le groupe traité). Elles ont commencé le traitement par Retrovir entre la 14ème et la 34ème semaine d'aménorrhée, alors que leur état clinique ne justifiait pas ce traitement. Les nouveau-nés ont reçu du Retrovir jusqu'à l'âge de 6 semaines.
La décision d'entreprendre le traitement pour diminuer le risque de transmission materno-ftale du VIH devra prendre en compte les bénéfices et les risque potentiels. Les femmes enceintes devant être traitées par Retrovir en prévention de la transmission materno-ftale du VIH seront informées qu'un risque de transmission persiste malgré le traitement.
L'efficacité de la zidovudine dans la diminution de la transmission materno-ftale chez les femmes ayant reçu antérieurement un traitement prolongé par zidovudine ou par un autre antirétroviral, ou chez celles infectées par une souche de VIH dont la sensibilité à la zidovudine est réduite, n'est pas connue.
Les conséquences à long terme d'une exposition à Retrovir in utero et dès la naissance ne sont pas connues.
Au regard des résultats des études de cancérogenèse et mutagenèse animales, un risque carcinogène ne peut être exclu chez l'homme . La pertinence de ces résultats pour les enfants infectés ou non par le VIH et exposés au Retrovir est inconnue. Cependant, les femmes enceintes pour lesquelles un traitement par Retrovir au cours de la grossesse est envisagé devront être informées de ces résultats. Un nombre important de données chez la femme enceinte (plus de 3000 grossesses exposées) n'a pas mis en évidence d'effet malformatif ou de toxicité fto / néonatale. Retrovir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire. Retrovir ne devra être utilisé chez la femme enceinte avant la 14ème semaine d'aménorrhée que si le bénéfice escompté pour la mère et le ftus est supérieur aux risques encourus. Des études chez la rate et la lapine gravides à des doses orales de zidovudine allant jusqu'à 450 et 500 mg/kg/jour respectivement et administrées pendant la majeure partie de l'organogenèse n'ont pas mis en évidence de risque de tératogénicité. Il y a eu cependant une augmentation statistiquement significative du nombre de résorptions ftales aux doses de 150 à 450 mg/kg/jour chez la rate et 500 mg/kg/jour chez la lapine.
Une autre étude rapportée ultérieurement a montré que la dose de 3000 mg/kg/jour administrée à des rats femelles, cause une toxicité marquée chez la mère et augmente la fréquence des malformations ftales. Cette dose est comparable à la dose orale létale moyenne pour une prise unique de 3 683 mg/kg chez le rat. Dans cette même étude, aucune preuve de tératogénicité n'a été observée aux doses plus faibles testées (≤ 600 mg/kg/jour).
Fertilité
Aucune altération de la fertilité des rats mâles ou femelles n'a été observée après administration de doses orales de zidovudine allant jusqu'à 450 mg/kg/jour. Chez la femme, l'effet de RETROVIR sur la fertilité est inconnu. Chez l'homme, il n'a pas été observé de modification du spermogramme (numération, morphologie, motilité) après traitement par RETROVIR.
Allaitement
Après administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait maternel et dans le sérum. Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.
Surdosage
Symptômes et signes:
Exceptés les effets indésirables préalablement mentionnés tels que fatigue, céphalées, vomissements et troubles hématologiques occasionnels, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été observé suite à un surdosage aigu à la zidovudine. Après la prise d'une quantité non spécifiée de zidovudine par un patient chez qui des taux sériques compatibles avec un surdosage supérieur à 17 g ont été observés, aucune séquelle à court terme d'ordre hématologique, biochimique ou clinique n'a été observée.
Traitement:
Les patients doivent bénéficier d'une surveillance étroite, à la recherche d'éventuels effets toxiques , et recevoir un traitement comportant les mesures appropriées.
L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'auront que peu d'effet sur l'élimination de la zidovudine, mais accélèreront celle du métabolite glucuronoconjugué.
Interactions avec d'autres médicaments
Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante de zidovudine et de rifampicine diminue l'ASC (aire sous la courbe de concentration plasmatique) de la zidovudine de 48 % ± 34 %, ce qui peut conduire à une diminution ou une perte d'efficacité de la zidovudine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de zidovudine avec la rifampicine est à éviter .
In vitro, il existe un antagonisme entre la zidovudine et la stavudine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de zidovudine avec la stavudine est à éviter .
Le probénécide augmente l'ASC de la zidovudine de 106 % (de 100 à 170 %). Les patients recevant ces deux médicaments devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité hématologique.
Une faible augmentation de la Cmax de la zidovudine (28 %) a été observée lors d'une administration concomitante de zidovudine et de lamivudine. Cependant, l'exposition générale (ASC) n'a pas été modifiée de façon significative. La zidovudine est sans effet sur le profil pharmacocinétique de la lamivudine.
Une variation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée chez quelques patients traités par Retrovir, correspondant en général à une baisse des concentrations de phénytoïne, sauf dans un cas où une élévation a été observée. Une surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne est donc recommandée chez les patients recevant les deux médicaments.
Atovaquone : la zidovudine ne semble pas modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré que l'atovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronoconjugué (l'ASC de la zidovudine à l'équilibre est augmentée de 33 % et le pic plasmatique de la concentration du métabolite glucuronoconjugué est diminué de 19 %). Il semble cependant peu probable que l'association pendant 3 semaines de l'atovaquone, à la phase aiguë d'une pneumonie à pneumocystis jirovecii (PCP), à 500 ou 600 mg/jour de zidovudine, puisse conduire à une augmentation de l'incidence des effets indésirables imputables à des concentrations plasmatiques plus élevées de zidovudine. Les patients recevant un traitement prolongé par atovaquone devront être attentivement surveillés.
L'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, co-administrés avec la zidovudine, produisent une diminution de la clairance de la zidovudine avec une augmentation correspondante de l'ASC. Les données disponibles étant limitées, la signification clinique de ces résultats n'est pas clairement établie. Toutefois, en cas de co-administration de la zidovudine avec l'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité de la zidovudine.
Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation du risque d'anémie . Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d'antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de l'infection par le VIH. Ceci s'avère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.
L'association, en particulier lors d'un traitement d'attaque, avec des produits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine ou doxorubicine peut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables avec la zidovudine. Dans le cas où l'association avec l'un de ces médicaments est nécessaire, une surveillance très attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques sera effectuée et, en cas de besoin, la posologie de l'un ou de plusieurs des produits devra être réduite.
Des données limitées provenant d'études cliniques ne montrent pas de risque accru de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine lorsque le cotrimoxazole, la pentamidine par aérosol, la pyriméthamine et l'aciclovir lui sont associés aux doses utilisées en prophylaxie.
Mises en garde et précautions
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
La guérison de l'infection par le VIH n'est pas obtenue par la prise de Retrovir. En conséquence, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible chez les patients traités par Retrovir ou par un autre traitement antirétroviral.
L'utilisation concomitante de rifampicine ou de stavudine et de zidovudine doit être évitée .
Effets indésirables hématologiques : Les patients recevant Retrovir sont susceptibles de présenter une anémie (habituellement observée après six semaines de traitement par Retrovir mais survenant parfois plus tôt), une neutropénie (habituellement observée après quatre semaines de traitement mais survenant parfois plus tôt) et une leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie). Ces effets indésirables sont plus fréquents avec des posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients ayant une insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l'infection par le VIH .
Les paramètres hématologiques devront donc être étroitement surveillés. Le contrôle hématologique est recommandé au moins une fois par semaine chez les patients traités par Retrovir solution à diluer pour perfusion.
Si l'on observe une diminution du taux d'hémoglobine entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) et 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou une diminution du nombre de neutrophiles entre 0,75 x 109/l et 1,0 x 109/l, la posologie quotidienne pourra être réduite jusqu'au retour à la normale de la fonction médullaire. Une interruption brève (2-4 semaines) du traitement par Retrovir peut accélérer ce retour à la normale. Le retour à une fonction médullaire normale s'observe habituellement en 2 semaines, après quoi, le traitement par Retrovir peut être repris à une posologie réduite. Les données sur l'utilisation de Retrovir pendant des périodes supérieures à 2 semaines sont limitées. Chez les patients ayant une anémie sévère, en plus de l'ajustement posologique il est parfois nécessaire de recourir à des transfusions .
Acidose lactique : Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration de zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).
L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.
L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs mois de traitement.
Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive, ou d'élévation rapide des transaminases.
L'administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.
Les patients à risque devront faire l'objet d'une étroite surveillance.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero : Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-ftale du VIH.
Lipoatrophie : Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Combivir et Trizivir). Le traitement par zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d'une lipoatrophie.
Poids corporel et paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Atteinte hépatique : Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, sans cirrhose [score de Child-Pugh de 5-6], la clairance de la zidovudine est similaire à celle observée chez les sujets sains. Par conséquent, aucun ajustement posologique de la zidovudine n'est nécessaire chez ces patients. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère [score de Child-Pugh de 7-15], il n'est pas possible d'émettre des recommandations posologiques spécifiques en raison de l'importante variabilité des expositions à la zidovudine observées. Par conséquent, la zidovudine n'est pas recommandée dans ce groupe de patients.
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé .
Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d'affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable et peut être de plusieurs mois après l'initiation du traitement. En raison de l'existence connue d'interactions médicamenteuses, il conviendra d'avertir les patients des risques potentiels de l'automédication .
Ostéonécrose : Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont cependant été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C : L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie .
Allergie au latex: Le bouchon en caoutchouc des flacons de Retrovir IV pour perfusion contient du latex de caoutchouc naturel susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes allergiques au latex.
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