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Reyataz - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Reyataz appartient au groupe appelés Inhibiteurs de protéase. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J05AE08.

Principe actif: ATAZANAVIR
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG (IRLANDE) - Reyataz 100 mg- gélule - 100 mg - - 2004-03-02

BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA (ROYAUME-UNI) - Reyataz 150 mg- gélule - 150 mg - - 2004-03-02

BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA (ROYAUME-UNI) - Reyataz 200 mg- gélule - 200 mg - - 2004-03-02

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • gélule - 100 mg
  • gélule - 150 mg
  • gélule - 200 mg
  • gélule - 300 mg
  • poudre - 50 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Reyataz enregistré en France

Reyataz 100 mg gélule

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG (IRLANDE)
Dosage: 100 mg

Reyataz 150 mg gélule

BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA (ROYAUME-UNI)
Dosage: 150 mg

Reyataz 200 mg gélule

BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA (ROYAUME-UNI)
Dosage: 200 mg

Reyataz 300 mg gélule

BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA (ROYAUME-UNI)
Dosage: 300 mg

Reyataz 50 mg poudre

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG (IRLANDE)
Dosage: 50 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Reyataz

Indications

Indications - usage systémique

Reyataz co-administré avec du ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant âgé de 6 ans et plus .
D'après les données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients atteints des souches virales multi-résistantes aux inhibiteurs de protéases (≥ 4 mutations).
Le choix d'un traitement par atazanavir chez des patients prétraités devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs .

Pharmacodynamique

L'atazanavir est un inhibiteur de protéases (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé inhibe sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol spécifique au virus dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro
L'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
Dans les essais cliniques avec des patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois associée à la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux résistance à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres IP. Dans les essais cliniques menés chez des patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir boosté, la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient initialement pas de substitutions aux IP. La substitution N88S a rarement été observée chez les patients en échec virologique lors d'un traitement par atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu'elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l'atazanavir quand elle apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans des études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et n'a pas d'impact systématique sur l'efficacité clinique.
Tableau 3. Nouvelles substitutions chez des patients naïfs de traitement antirétroviral en échec de traitement comportant atazanavir + ritonavir (étude 138, 96 semaines)
Fréquence Nouvelle substitution aux IP (n = 26)a
> 20 % aucune
10 à 20 % aucune
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN du VIH ≥ 400 copies/ml).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5 patients sur 26 en échec virologique sous atazanavir/ritonavir et chez 7 patients sur 26 en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
Chez les patients non naïfs de traitement antirétroviral provenant des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite dans 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur les 60 isolats provenant de patients traités par atazanavir ou atazanavir + ritonavir, 18 (30 %) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement par atazanavir
+ ritonavir (Étude 045, 48 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IP (n = 35)a,b
> 20 %
M36, M46, I54, A71, V82
10 à 20 %
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN du VIH ≥ 400 copies/ml).
b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (facteur de variation [FC] > 5,2). L'amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport aux valeurs initiales du type sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Californie, États-Unis)
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la réémergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans la population prétraitée de l'étude 045.
Chez les patients prétraités par traitement antirétroviral, la résistance survient principalement par accumulation de mutations de résistance majeures et mineures précédemment décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéases.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant atazanavir /ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité d'atazanavir + ritonavir s'est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).
L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontre une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5).
Tableau 5 : Données d'efficacité de l'étude 138a
Paramètre
Atazanavir/ritonavirb(300 mg/100 mg une fois par jour)n = 440Lopinavir/ritonavirc(400 mg/100 mg deux fois par jour)n = 443
Semaine 48
Semaine 96
Semaine 48
Semaine 96
ARN DU VIH < 50 copies/ml, %
Tous les patientsd
78
74
76
68
Différence estimée
[IC à 95 %]d
Semaine 48 : 1,7 % [-3,8 %, 7,1 %]
Semaine 96 : 6,1 % [0,3 %, 12,0 %]
Analyse en per protocolee
86
(n = 392f)
91
(n = 352)
89
(n = 372)
89
(n = 331)
Différence estiméee
[IC à 95 %]
Semaine 48 : -3 % [-7,6 %, 1,5 %]
Semaine 96 : 2,2 % [-2,3 %, 6,7 %]
ARN DU VIH < 50 copies/ml, % par caractéristique initialed
ARN DU VIH
< 100 000 copies/ml
82 (n = 217)
75 (n = 217)
81 (n = 218)
70 (n = 218)
≥ 100 000 copies/ml
74 (n = 223)
74 (n = 223)
72 (n = 225)
66 (n = 225)
Numération CD4
< 50 cellules/mm3
78 (n = 58)
78 (n = 58)
63 (n = 48)
58 (n = 48)
50 à < 100 cellules/mm3
76 (n = 45)
71 (n = 45)
69 (n = 29)
69 (n = 29)
100 à < 200 cellules/mm3
75 (n = 106)
71 (n = 106)
78 (n = 134)
70 (n = 134)
≥ 200 cellules/mm3
80 (n = 222)
76 (n = 222)
80 (n = 228)
69 (n = 228)
Variation moyenne des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml
Tous les patients
-3,09 (n = 397)
-3,21 (n = 360)
-3,13 (n = 379)
-3,19 (n = 340)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
203 (n = 370)
268 (n = 336)
219 (n = 363)
290 (n = 317)
Variation moyenne du taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 par caractéristique initiale
ARN DU VIH
< 100 000 copies/ml
179 (n = 183)
243 (n = 163)
194 (n = 183)
267 (n = 152)
≥ 100 000 copies/ml
227 (n = 187)
291 (n = 173)
245 (n = 180)
310 (n = 165)
a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (plage de 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale moyenne des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (plage de 2,6 à 5,88 log10 copies/ml)
b Atazanavir/RTV associé à fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
c Lopinavir/RTV associé à fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
d Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e Analyse en per protocole : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole.
f Nombre de patients évaluables.
Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir aussi la section 4.4)
Étude 136 (INDUMA)
Dans une étude de comparaison randomisée en ouvert, faisant suite à une phase d'induction de 26 à 30 semaines par atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement par l'atazanavir non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administrés pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n = 87), a démontré une efficacité antivirale comparable à celle d'atazanavir + ritonavir et deux INTIs (n = 85) chez des patients infectés par le VIH avec suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage sujets ayant un ARN du VIH < 50 copies/ml : 78 % de sujets sous atazanavir non boosté et deux INTIs par rapport à 75 % sous atazanavir + ritonavir et deux INTIs.
Onze sujets (13 %) du bras atazanavir non boosté et 6 (7 %) du bras atazanavir + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets du bras atazanavir non boosté et 2 du bras atazanavir + ritonavir avaient un taux d'ARN du VIH > 500 copies/ml pendant la phase de maintenance. Aucun sujet dans chacun des bras n'a présenté l'émergence d'une résistance aux inhibiteurs de protéases. La mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets du bras atazanavir non boosté et 1 sujet dans le bras atazanavir + ritonavir.
Il y a eu moins d'interruptions du traitement dans le bras atazanavir non boosté (1 contre 4 sujets dans le bras atazanavir + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras atazanavir non boosté que dans le bras atazanavir + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).
Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
L'étude 045 est une étude multicentrique randomisé comparant l'atazanavir/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et l'atazanavir/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) à l'association lopinavir + ritonavir (400/100 mg association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec du fumarate de ténofovir disoproxil et un INTI, chez des patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement contenant au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral antérieur était de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTIs et de 85 semaines pour les INNTIs. À l'entrée dans l'étude, 34 % des patients recevaient un IP et 60 % recevaient un INNTI. Quinze patients sur 120 (13 %) du bras de traitement atazanavir + ritonavir et 17 des 123 patients (14 %) du bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP suivantes : L10, M46, I54, V82, I84 et L90. Trente-deux % des patients de l'étude présentaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTIs.
Le critère principal d'efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période des variations des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs à J0 pendant 48 semaines (Tableau 6).
Tableau 6 : Données d'efficacité à la semaine 48aet à la semaine 96 (Étude 045)
Paramètre
ATV/RTVb (300 mg/100 mg une fois par jour)
n = 120
LPV/RTVc (400 mg/100 mg deux fois par jour)
n = 123
Différence moyenne sur la période ATV/RTV-LPV/RTV [IC à 97,5 %d]
Semaine 48
Semaine 96
Semaine 48
Semaine 96
Semaine 48
Semaine 96
Variation moyenne des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml
Tous les patients
-1,93
(n = 90e)
-2,29
(n = 64)
-1,87
(n = 99)
-2,08
(n = 65)
0,13
[-0,12, 0.39]
0,14
[-0,13, 0,41]
ARN du VIH < 50 copies/ml, %f (répondeurs/évaluables)
Tous les patients
36 (43/120)
32 (38/120)
42 (52/123)
35 (41/118)
NA
NA
ARN du VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions sélectionnées aux IP à J0f,g, % (répondeurs/évaluables)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
≥ 4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
110 (n = 83)
122 (n = 60)
121 (n = 94)
154 (n = 60)
NA
NA
a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 337 cellules/mm3 (plage : 14 à 1 543 cellules/mm3) et le taux plasmatique moyen initial d'ARN du VIH-1 était de 4,4 log10 copies/ml (plage : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
d Intervalle de confiance.
e Nombre de patients évaluables.
f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs à LPV/RTV ayant terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients ayant un taux d'ARN du VIH < 400 copies/ml était de 53 % et 43 % pour ATV/RTV, et de 54 % et 46 % pour LPV/RTV aux semaines 48 et 96 respectivement.
g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à la référence.
NA = Non applicable
À 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs à J0 pour atazanavir + ritonavir et lopinavir + ritonavir étaient similaires (non inférieures). Des résultats cohérents ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11, intervalle de confiance à 97,5 % [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en per protocole ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients ayant un ARN du VIH < 400 copies/ml (< 50 copies/ml) dans le bras atazanavir + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir bras étaient de 55 % (40 %) et de 56 % (46 %), respectivement.
À 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs à J0 pour l'atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non infériorité selon les cas observés. Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward). Selon l'analyse en per protocole ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50 copies/ml) pour l'atazanavir + ritonavir étaient de 84 % (72 %) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82 % (72 %). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48 % de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.
L'efficacité d'atazanavir+ saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir.
Population pédiatrique
L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de l'efficacité de l'atazanavir est basée sur les données de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude, 182 patients pédiatriques (81 naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par antirétroviraux) ont reçu de l'atazanavir une fois par jour (en forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTIs.
Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour étayer l'utilisation d'atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez les enfants âgés de moins de 6 ans.
Les données d'efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans qui ont reçu des gélules d'atazanavir avec du ritonavir sont présentées dans le Tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, le taux moyen de CD4 à J0 était de 344 cellules/mm3 (plage de 2 à 800 cellules/mm3) et le taux plasmatique initial moyen d'ARN du VIH 1 était de 4,67 log10 copies/ml (plage de 3,70 à 5,00 log10 copies/ml). Pour les patients pédiatriques déjà traités, le taux initial moyen de CD4 était de 522 cellules/mm3 (plage de 100 à 1 157 cellules/mm3) et le taux plasmatique initial moyen d'ARN du VIH 1 était de 4,09 log10 copies/ml (plage de 3,28 à 5,00 log10 copies/ml).
Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (Étude AI424-020)
Paramètre
Naïfs de traitement atazanavir en gélules/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 16
Prétraités atazanavir en gélules/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 25
ARN du VIH < 50 copies/ml, %a
Tous les patients
81 (13/16)
24 (6/25)
ARN du VIH < 400 copies/ml, %a
Tous les patients
88 (14/16)
32 (8/25)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
293 (n = 14b)
229 (n = 14b)
ARN du VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions sélectionnées aux IPc, %(répondeurs/évaluablesd)
0-2
NA
27 (4/15)
3
NA
-
≥ 4
NA
0 (0/3)
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
b Nombre de patients évaluables.
c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Inclut les patients présentant des données de résistance à la référence.
NA = Non applicable

Effets indésirables

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi
La sécurité de l'atazanavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évaluée dans des essais cliniques contrôlés chez 1 806 patients adultes recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour (1 151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines et sur une durée maximale de 152 semaines) ou de l'atazanavir 300 mg avec du ritonavir 100 mg une fois par jour (655 patients, sur une durée médiane de 96 semaines et sur une durée maximale de 108 semaines).
Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour et ceux recevant de l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, à l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients recevant l'atazanavir associé au ritonavir.
Parmi les patients ayant reçu de l'atazanavir 400 mg une fois par jour ou de l'atazanavir 300 mg avec du ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables de toutes sévérités confondues très fréquemment rapportés avec au moins une relation possible avec les traitements contenant de l'atazanavir et un ou plusieurs INTIs étaient : nausées (20 %), diarrhée (10 %) et jaunisse (13 %). Chez les patients recevant de l'atazanavir 300 mg avec du ritonavir 100 mg, la fréquence de l'ictère était de 19 %. Dans la majorité des cas, l'ictère survenait dans les quelques jours à quelques mois après l'initiation du traitement .
Une insuffisance rénale chronique a été rapportée chez des patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir, au cours de la période de surveillance post-mise sur le marché. Une vaste étude observationnelle prospective a démontré un lien entre une incidence accrue d'insuffisance rénale chronique et une exposition cumulative au traitement atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH ayant initialement un DFGe normal. Ce lien a été observé indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement .
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L'évaluation des effets indésirables de l'atazanavir repose sur des données de tolérance issues d'études cliniques et l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire
peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
peu fréquent
perte de poids, prise de poids, anorexie, appétit augmenté
Affections psychiatriques
peu fréquent
dépression, désorientation, anxiété, insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux
Affections du système nerveux
fréquent
maux de tête
peu fréquent
neuropathie périphérique, syncope, amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie
Affections oculaires
fréquent
ictère oculaire
Affections cardiaques
peu fréquent
torsades de pointesa
rare
Allongement de l'intervalle QTca, œdème, palpitations
Affections vasculaires
peu fréquent
hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
peu fréquent
dyspnée
Affections gastro-intestinales
fréquent
vomissements, diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie
peu fréquent
pancréatite, gastrite, distension abdominale, aphtes buccaux, flatulences, sécheresse buccale
Affections hépatobiliaires
fréquent
jaunisse
peu fréquent
hépatite, cholélithiasea, cholestasea
rare
hépatosplénomégalie, cholécystitea
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
fréquent
rash
peu fréquent
érythème multiformea,b, éruptions cutanées toxiquesa,b, syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS)a,b, angioœdèmea, urticaire, alopécie, prurit
rare
Syndrome de Stevens-Johnsona,b, éruption cutanée vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation
Affections musculo-squelettiques et systémiques
peu fréquent
atrophie musculaire, arthralgie, myalgie
rare
myopathie
Affections du rein et des voies urinaires
peu fréquent
néphrolithiasea, hématurie, protéinurie, pollakiurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale chroniquea
rare
douleur rénale
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent
fatigue
peu fréquent
douleur de poitrine, malaise, pyrexie, asthénie
rare
démarche anormale
a Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché ; les fréquences ont cependant été estimées à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'atazanavir lors des essais cliniques randomisés contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n = 2 321).
b Voir la description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportés ; cependant, le délai d'apparition rapporté est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après l'initiation du traitement .
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue .
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral .
Éruption cutanée et syndromes associés
Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines de traitement par atazanavir.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), érythème multiforme, éruptions cutanées toxiques et syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de l'atazanavir .
Anomalies biologiques
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patients recevant des traitements contenant de l'atazanavir et un ou plusieurs INTIs était l'élévation du taux de bilirubine totale rapportée majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87 % de grade 1, 2, 3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de grade 3 ou 4 ont été notées chez 37 % des patients (6 % de grade 4). Parmi les patients prétraités par atazanavir 300 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour pendant une durée médiane de 95 semaines, 53 % ont présenté une élévation de la bilirubine totale de grade 3-4. Parmi les patients naïfs de traitement traités par atazanavir 300 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour pendant une durée médiane de 96 semaines, 48 % ont présenté une élévation de la bilirubine totale de grade 3-4 .
Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2 % des patients traités par atazanavir et au moins un INTI incluaient : augmentation de la créatine kinase (7 %), élévation des ALAT/SGPT (5 %), neutropénie (5 %), élévation ASAT/SGOT (3 %) et hyperlipasémie (3 %).
Deux % des patients traités par atazanavir ont présenté des élévations concomitantes de Grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.
Population pédiatrique
Dans l'étude clinique AI424-020, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans ayant reçu la formulation orale en poudre ou en gélule ont été traités par atazanavir pendant une durée moyenne de 115 semaines. Le profil de sécurité d'emploi dans cette étude était globalement comparable à celui observé chez les adultes. Des cas de bloc atrio-ventriculaire asymptomatique du premier (23 %) et du deuxième degré (1 %) ont été rapportés chez des patients pédiatriques. Les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant de l'atazanavir étaient une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, grade 3-4), qui sont survenus chez 45 % des patients.
Dans les études cliniques AI424-397 et AI424-451, les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 11 ans avaient une durée moyenne de traitement de 80 semaines avec de l'atazanavir en poudre orale. Aucun décès n'a été rapporté. Le profil de tolérance dans ces études était globalement comparable à celui observé dans les études précédentes chez les enfants et les adultes. Les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant de l'atazanavir en poudre orale étaient une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, de grade 3‑4 ; 16 %) et une augmentation de l'amylase (grade 3-4 ; 33 %), généralement d'origine non-pancréatique. Une élévation des ALAT était plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques de ces études que chez les adultes.
Autres populations particulières
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
177 patients parmi les 1 151 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 97 patients parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à J0 par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n'a été observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre l'atazanavir et les traitements comparateurs .

Surdosage

L'expérience d'un surdosage aigu d'atazanavir chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 1 200 mg ont été prises par les volontaires sains sans provoquer d'effets symptomatiques gênants. Aux doses élevées entraînant des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans modifications associées du bilan hépatique) ou des allongements de l'intervalle PR peuvent être observés .
Le traitement d'un surdosage de l'atazanavir est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par l'atazanavir. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.

Interactions avec d'autres médicaments

Lorsque l'atazanavir et le ritonavir sont administrés conjointement, le profil d'interactions médicamenteuses métaboliques du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4 que l'atazanavir. Le résumé des caractéristiques du produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement par atazanavir et ritonavir.
L'atazanavir est métabolisé dans le foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. L'atazanavir est donc contre-indiqué avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et ont un index thérapeutique étroit : quetiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale et alcaloïdes de l'ergot de seigle, en particulier ergotamine et dihydroergotamine .
L'administration concomitante d'atazanavir et de produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir (utilisée pour traiter l'hépatite C chronique) est contreindiquée en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir .
Autres interactions
Les interactions entre l'atazanavir et d'autres médicaments sont énumérées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par une « ↑ », une diminution par une « ↓ », aucun changement par « ↔ »). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % (IC) sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le Tableau 2 ont été menées chez des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été menées avec de l'atazanavir non boosté, ce qui n'est pas le traitement recommandé pour l'atazanavir .
Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation restreintes , une attention particulière doit être accordée aux interactions de l'atazanavir qui peuvent différer en l'absence du ritonavir (consulter les informations du Tableau 2 ci-dessous).
Tableau 2 : Interactions entre l'atazanavir et d'autres médicaments
Médicaments par aire thérapeutique
Interaction
Recommandations concernant la co-administration
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Grazoprévir 200 mg une fois par jour
(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour)
ASC d'atazanavir ↑43% (↑30% ↑57%) Cmax d'atazanavir ↑12% (↑1% ↑24%) Cmin d'atazanavir ↑23% (↑13% ↑134%)
ASC du grazoprévir : ↑958% (↑678% ↑1339%) Cmax du grazoprévir : ↑524% (↑342% ↑781%) Cmin du grazoprévir : ↑1064% (↑696% ↑1602%)
Les concentrations de grazoprévir étaient fortement augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir.
L'administration concomitante d'atazanavir et d'elbasvir/grazoprévir est contreindiquée en raison d'une augmentation significative des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'une augmentation potentielle du risque d'élévation des taux d'ALAT .
Elbasvir 50 mg une fois par jour
(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour)
ASC d'atazanavir ↑7% (↑2% ↑17%) Cmax d'atazanavir ↑2% (↓4% ↑8%) Cmin d'atazanavir ↑15% (↑2% ↑29%)
ASC d'elbasvir : ↑376% (↑307% ↑456%) Cmax d'elbasvir : ↑315% (↑246% ↑397%) Cmin d'elbasvir : ↑545% (↑451% ↑654%)
Les concentrations d'elbasvir étaient augmentées lors de l'administration concomittante d'atazanavir/ritonavir.
ANTIRÉTROVIRAUX
Inhibiteurs de protéases : la co-administration d'atazanavir/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéases n'a pas été étudiée, mais elle pourrait induire une augmentation de l'exposition aux autres inhibiteurs de protéases. Une co-administration de ce type n'est donc pas recommandée.
Ritonavir 100 mg une fois par jour
(atazanavir 300 mg une fois par jour)
Études menées chez des patients infectés par le VIH.
ASC de l'atazanavir : ↑250 % (↑144 % ↑403 %)*
Cmax de l'atazanavir : ↑120 % (↑56 % ↑211 %)*
Cmin de l'atazanavir : ↑713 % (↑359 % ↑1 339 %)*
* Dans une analyse combinée, l'atazanavir 300 mg et le ritonavir 100 mg (n = 33) ont été comparés à l'atazanavir 400 mg sans le ritonavir (n = 28).
Le mécanisme d'interaction entre l'atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4.
Le ritonavir 100 mg une fois par jour agit en boostant la pharmacocinétique de l'atazanavir.
Indinavir
L'indinavir est associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à une inhibition de l'UGT.
La co-administration d'atazanavir et d'indinavir n'est pas recommandée .
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois par jour + zidovudine 300 mg deux fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour)
Aucun effet significatif n'a été observé sur les concentrations de lamivudine et de zidovudine.
Sur la base de ces données et considérant qu'un impact significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTIs n'est pas attendu, la co-administration de ces médicaments et de l'atazanavir n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés.
Abacavir
La co-administration d'abacavir et d'atazanavir n'est pas supposée modifier significativement l'exposition à l'abacavir.
Didanosine (comprimés tamponnés)
200 mg/stavudine 40 mg, tous deux en dose unique
(atazanavir 400 mg en dose unique)
Atazanavir,
co-administration avec ddI+d4T (à jeun)
ASC de l'atazanavir ↓87 % (↓92 % ↓79 %)
Cmax de l'atazanavir ↓89 % (↓94 % ↓82 %)
Cmin de l'atazanavir ↓84 % (↓90 % ↓73 %)
Atazanavir, dosé 1 h après ddI+d4T (à jeun)
ASC de l'atazanavir ↔3 % (↓36 % ↑67 %)
Cmax de l'atazanavir ↑12 % (↓33 % ↑18 %)
Cmin de l'atazanavir ↔3 % (↓39 % ↑73 %)
Les concentrations d'atazanavir ont fortement diminué lors de la co-administration avec la didanosine (comprimés tamponnés) et la stavudine. Le mécanisme de l'interaction consiste en une diminution de la solubilité de l'atazanavir associée à une augmentation du pH liée à la présence d'un agent antiacide dans les comprimés tamponnés de didanosine.
Aucun effet significatif n'a été observé sur les concentrations de didanosine et de stavudine.
La didanosine doit être prise à jeun, 2 heures après l'atazanavir pris avec de la nourriture.
Il n'est pas attendu une modification significative de l'exposition à la stavudine lors de la co-administration de la stavudine et d'atazanavir.
Didanosine (gélules gastro-résistantes) 400 mg en dose unique
(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)
Didanosine (avec de la nourriture)
ASC de la didanosine ↓34 % (↓41 % ↓27 %)
Cmax de la didanosine ↓38 % (↓48 % ↓26 %)
Cmin de la didanosine ↑25 % (↓8 % ↑69 %)
Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé lors de son administration avec de la didanosine gastro-résistante, mais l'administration avec de la nourriture a réduit les concentrations de didanosine.
Ténofovir (administré sous la forme de fumarate de disoproxil 300 mg une fois par jour)
(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)
Études menées chez des patients infectés par le VIH
ASC de l'atazanavir ↓22 % (↓35 % ↓6 %)*
Cmax de l'atazanavir ↓16 % (↓30 % ↔0 %)*
Cmin de l'atazanavir ↓23 % (↓43 % ↑2 %)*
* Dans une analyse combinée de plusieurs études cliniques, la co-administration d'atazanavir/ritonavir 300/100 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a été comparée à l'association atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n = 33).
L'efficacité d'atazanavir/ritonavir en association avec du fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients prétraités a été démontrée dans l'étude clinique 045 et chez des patients naïfs de traitement dans l'étude clinique 138 . Le mécanisme de l'interaction entre l'atazanavir et le fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas connu.
En cas de co-administration avec du ténofovir disoproxil, il est recommandé de prendre de l'atazanavir 300 mg avec du ritonavir 100 mg et du ténofovir disoproxil 245 mg (tous en dose unique avec de la nourriture).
Ténofovir (administré sous la forme de fumarate de disoproxil 300 mg une fois par jour)
(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)
ASC du fumarate de ténofovir disoproxil ↑ 37 % (↑30 % ↑45 %)
Cmax du fumarate de ténofovir disoproxil ↑34 % (↑20 % ↑51 %)
Cmin du fumarate de ténofovir disoproxil ↑29 % (↑21 % ↑36 %)
Les patients devront être soumis à une surveillance étroite des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, en particulier les troubles rénaux.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Éfavirenz 600 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)
Atazanavir (pris le soir) : tous administrés avec de la nourriture
ASC de l'atazanavir ↔0 % (↓9 % ↑10 %)*
Cmax de l'atazanavir ↑17 % (↑8 % ↑27 %)*
Cmin de l'atazanavir ↓42 % (↓51 % ↓31 %)*
La co-administration d'éfavirenz et d'atazanavir n'est pas recommandée
Éfavirenz 600 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 200 mg une fois par jour)
Atazanavir (pris le soir) : tous administrés avec de la nourriture
ASC de l'atazanavir ↔6 % (↓10 % ↑26 %)*/**
Cmax de l'atazanavir ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/**
Cmin de l'atazanavir ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/**
* Comparativement à atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour, le soir, sans l'éfavirenz. Cette diminution de la Cmin de l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction éfavirenz/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.
** Basé sur une comparaison historique.
Névirapine 200 mg deux fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)
Étude menée chez des patients infectés par le VIH
ASC de la névirapine ↑26 % (↑17 % ↑36 %)
Cmax de la névirapine ↑21 % (↑11 % ↑32 %)
Cmin de la névirapine ↑35 % (↑25 % ↑47 %)
ASC de l'atazanavir ↓19 % (↓35 % ↑2 %)*
Cmax de l'atazanavir ↔2 % (↓15 % ↑24 %)*
Cmin de l'atazanavir ↓59 % (↓73 % ↓40 %)*
* Comparé à atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg sans névirapine. Cette diminution de la Cmin de l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction névirapine/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.
La co-administration de névirapine et d'atazanavir n'est pas recommandée
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois par jour
(atazanavir/ritonavir)
ASC du raltégravir ↑41 %
Cmax du raltégravir ↑24 %
C12h du raltégravir 77 %
Le mécanisme consiste en une inhibition de l'UGT1A1.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le raltégravir.
Inhibiteurs de protéases du VHC
Bocéprévir 800 mg trois fois par jour
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour)
ASC du bocéprévir ↔5 %
Cmax du bocéprévir ↔7 %
Cmin du bocéprévir ↔18 %
ASC de l'atazanavir↓35 %
Cmax de l'atazanavir ↓25 %
Cmin de l'atazanavir ↓49 %
ASC du ritonavir ↓36 %
Cmax du ritonavir ↓27 %
Cmin du ritonavir ↓45 %
La co-administration de l'atazanavir/ritonavir avec le bocéprévir a conduit à une réduction de l'exposition à l'atazanavir ce qui peut entraîner une moindre efficacité et une perte de contrôle virologique du VIH. Cette co-administration pourrait être envisagée au cas par cas si elle est jugée nécessaire, chez les patients avec une charge virale indétectable et en l'absence de résistance au traitement antiretroviral. Une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VIH est recommandée .antirétroviral. Une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VIH est recommandée.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine 500 mg deux fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour)
ASC de la clarithromycine ↑94 % (↑75 % ↑116 %)
Cmax de la clarithromycine ↑50 % (↑32 % ↑71 %)
Cmin de la clarithromycine ↑160 % (↑135 % ↑188 %)
14-OH clarithromycine
ASC de la 14-OH clarithromycine ↓70 % (↓74 % ↓66 %)
Cmax de la 14-OH clarithromycine ↓72 % (↓76 % ↓67 %)
Cmin de la 14-OH clarithromycine ↓62 % (↓66 % ↓58 %)
ASC de l'atazanavir ↑28 % (↑16 % ↑43 %)
Cmax de l'atazanavir ↔6 % (↓7 % ↑20 %)
Cmin de l'atazanavir ↑91 % (↑66 % ↑121 %)
Une diminution de la dose de clarithromycine peut entraîner des concentrations thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH clarithromycine. Le mécanisme de l'interaction clarithromycine/atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.
Aucune recommandation concernant une diminution de la dose ne peut être faite ; la prudence est donc de rigueur si l'atazanavir est co-administré avec de la clarithromycine.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole 200 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour)
Aucun effet significatif n'a été observé sur les concentrations d'atazanavir.
Le kétoconazole et l'itraconazole doivent être utilisés avec précaution avec l'association atazanavir/ritonavir, des doses élevées de kétoconazole et d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne sont pas recommandées.
Itraconazole
L'itraconazole, comme le kétoconazole, est un puissant inhibiteur et un substrat du CYP3A4.
Sur la base de données obtenues avec d'autres IPs boostés et le kétoconazole, où l'ASC du kétoconazole a été multipliée par un facteur 3, une augmentation des concentrations du kétoconazole ou de l'itraconazole est attendue avec atazanavir/ritonavir.
Voriconazole 200 mg deux fois par jour
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour)
Sujets présentant au moins un allèle CYP2C19 fonctionnel.
Voriconazole ASC ↓33 % (↓42 % ↓22 %)
Cmax du voriconazole ↓10 % (↓22 % ↓4 %)
Cmin du voriconazole ↓39 % (↓49 % ↓28 %)
ASC de l'atazanavir ↓12 % (↓18 % ↓5 %)
Cmax de l'atazanavir ↓13 % (↓20 % ↓4 %)
Cmin de l'atazanavir ↓ 20 % (↓28 % ↓10 %)
ASC du ritonavir ↓12 % (↓17 % ↓7 %)
Cmax du ritonavir ↓9 % (↓17 % ↔0 %)
Cmin du ritonavir ↓25 % (↓35 % ↓14 %)
Une diminution de l'exposition au voriconazole et à l'atazanavir est attendue chez une majorité de patients ayant au moins un allèle CYP2C19 fonctionnel.
La co-administration de voriconazole et d'atazanavir avec du ritonavir n'est pas recommandée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole .
Si possible, le génotype CYP2C19 du patient doit être déterminé au moment où le traitement par voriconazole s'avère nécessaire.
Par conséquent, si l'association est indispensable, les recommandations suivantes s'appliquent selon le statut du CYP2C19 :
- chez les patients ayant au moins un allèle CYP2C19 fonctionnel, une surveillance clinique étroite est recommandée pour déceler une perte de l'efficacité du voriconazole (signes cliniques) et de l'atazanavir (réponse virologique) ;
- chez les patients sans allèle CYP2C19 fonctionnel, une surveillance clinique et biologique étroite des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée.
La sécurité et l'efficacité sont surveillées quand il n'est pas possible de déterminer le génotype.
Voriconazole 50 mg deux fois par jour
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour)
Sujets sans allèle CYP2C19 fonctionnel.
ASC du voriconazole ↑561 % (↑451 % ↑699 %)
Cmax du voriconazole ↑438 % (↑355 % ↑539 %)
Cmin du voriconazole ↑765 % (↑571 % ↑1 020 %)
ASC de l'atazanavir ↓20 % (↓35 % ↓3 %)
Cmax de l'atazanavir ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %)
Cmin de l'atazanavir ↓ 31 % (↓46 % ↓13 %)
ASC du ritonavir ↓11 % (↓20 % ↓1 %)
Cmax du ritonavir ↓11 % (↓24 % ↑4 %)
Cmin du ritonavir ↓19 % (↓35 % ↑1 %)
Une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue chez un petit nombre de patients sans allèle CYP2C19 fonctionnel.
Fluconazole 200 mg une fois par jour
(atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg une fois par jour)
Les concentrations d'atazanavir et de fluconazole n'ont pas été significativement modifiées lorsque l'atazanavir/ritonavir était co-administré avec du fluconazole.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le fluconazole et l'atazanavir.
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifabutine 150 mg deux fois par semaine
(atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg une fois par jour)
ASC de la rifabutine ↑48 % (↑19 % ↑84 %)**
Cmax de la rifabutine ↑149 % (↑103 % ↑206 %)**
Cmin de la rifabutine ↑40 % (↑5 % ↑87 %)**
ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine ↑990 % (↑714 % ↑1 361 %) **
Cmax de la 25-O-désacétyl-rifabutine ↑677 % (↑513 % ↑883 %)**
Cmin de la 25-O-désacétyl-rifabutine ↑1 045 % (↑715 % ↑1 510 %)**
** Comparativement à la rifabutine 150 mg une fois par jour en monothérapie. ASC totale de la rifabutine et de la 25-O-désacétyl-rifabutine ↑119 % (↑78 % ↑169 %).
Lors de précédentes études, la pharmacocinétique de l'atazanavir n'a pas été altérée par la rifabutine.
Lorsqu'elle est administrée avec l'atazanavir, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3 fois par semaine à jours fixes (par exemple lundi-mercredi-vendredi). Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, notamment neutropénie et uvéite, est justifiée en raison d'une augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Une diminution posologique supplémentaire de la rifabutine à 150 mg deux fois par semaine à jours fixes est recommandée pour les patients ne tolérant pas une dose de 150 mg 3 fois par semaine. Il convient de noter qu'une administration deux fois par semaine de 150 mg pourrait ne pas permettre une exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à un échec du traitement. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'atazanavir.
Rifampicine
La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et entraîne une diminution de 72 % de l'ASC d'atazanavir qui peut résulter en un échec virologique et un développement de résistance. Lors de l'augmentation de la posologie de l'atazanavir ou d'autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir, pour palier à la diminution de l'exposition, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été rapportée.
L'association de rifampicine et d'atazanavir est contre-indiquée .
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir, une augmentation des concentrations de la quétiapine est attendue.
La co-administration de quétiapine et d'atazanavir est contre-indiquée car l'atazanavir peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. L'augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine peut conduire à un coma .
Lurasidone
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par atazanavir, une augmentation des concentrations de la lurasidone est attendue.
La co-administration de lurasidone et de'atazanavir est contre-indiquée, car elle peut augmenter la toxicité liée à la lurasidone .
AGENTS ANTIACIDES
Antagonistes des récepteurs H2
Sans ténofovir disoproxil
Chez des patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose recommandée 300/100 mg une fois par jour
Pour les patients ne prenant pas de ténofovir disoproxil, si atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg est associé aux antagonistes des récepteurs H2, une dose équivalente à 20 mg de famotidine deux fois par jour ne doit pas être dépassée. Si une dose plus élevée d'un antagoniste des récepteurs H2 est nécessaire (par exemple famotidine 40 mg deux fois par jour ou équivalent), une augmentation de la dose d'atazanavir/ritonavir 300/100 mg à 400/100 mg peut être envisagée.
Famotidine 20 mg deux fois par jour
ASC de l'atazanavir ↓18 % (↓25 % ↑1 %)
Cmax de l'atazanavir ↓20 % (↓32 % ↓7 %)
Cmin de l'atazanavir ↔1 % (↓16 % ↑18 %)
Famotidine 40 mg deux fois par jour
ASC de l'atazanavir ↓23 % (↓32 % ↓14 %)
Cmax de l'atazanavir ↓23 % (↓33 % ↓12 %)
Cmin de l'atazanavir ↓20 % (↓31 % ↓8 %)
Chez des volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée de 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 40 mg deux fois par jour
ASC de l'atazanavir ↔3 % (↓14 % ↑22 %)
Cmax de l'atazanavir ↔2 % (↓13 % ↑8 %)
Cmin de l'atazanavir ↓14 % (↓32 % ↑8 %)
Avec ténofovir (administré sous la forme de fumarate de disoproxil 300 mg une fois par jour)
Chez des patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose recommandée de 300/100 mg une fois par jour
Chez les patients prenant du ténofovir disoproxil, si l'atazanavir/ritonavir est co-administré avec du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2, une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir est recommandée. Ne pas dépasser une dose équivalente à 40 mg de famotidine deux fois par jour.
Famotidine 20 mg deux fois par jour
ASC de l'atazanavir ↓21 % (↓34 % ↓4 %)*
Cmax de l'atazanavir ↓21 % (↓36 % ↓4 %)*
Cmin de l'atazanavir ↓19 % (↓37 % ↑5 %) *
Famotidine 40 mg deux fois par jour
ASC de l'atazanavir ↓24 % (↓36 % ↓11 %)*
Cmax de l'atazanavir ↓23 % (↓36 % ↓8 %)*
Cmin de l'atazanavir ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*
Chez des patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée de 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 20 mg deux fois par jour
ASC de l'atazanavir ↑18 % (↑6.5 % ↑30 %)*
Cmax de l'atazanavir ↑18 % (↑6.7 % ↑31 %)*
Cmin de l'atazanavir ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*
Famotidine 40 mg deux fois par jour
ASC de l'atazanavir ↔2,3 % (↓13 %
↑10 %)*
Cmax de l'atazanavir ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)*
Cmin de l'atazanavir ↔1,3 % (↓10 % ↑15)*
* Comparé à l'atazanavir 300 mg une fois par jour avec du ritonavir 100 mg une fois par jour et du fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg, tous en dose unique avec de la nourriture. Comparé à l'atazanavir 300 mg avec du ritonavir 100 mg sans fumarate de ténofovir disoproxil, il est attendu une diminution supplémentaire d'environ 20 % des concentrations d'atazanavir.
Le mécanisme de l'interaction consiste en une diminution de la solubilité de l'atazanavir suite à l'augmentation du pH intra-gastrique avec les antagonistes des récepteurs H2.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)
Atazanavir (pris le matin) : 2 h après l'oméprazole
ASC de l'atazanavir ↓61 % (↓65 % ↓55 %)
Cmax de l'atazanavir ↓66 % (↓62 % ↓49 %)
Cmin de l'atazanavir ↓65 % (↓71 % ↓59 %)
La co-administration d'atazanavir avec du ritonavir et des inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée. Si l'association est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des doses d'inhibiteurs de la pompe à protons comparables à oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées .
Oméprazole 20 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour avec du ritonavir 100 mg une fois par jour)
Atazanavir (pris le matin) : 1 h après l'oméprazole
ASC de l'atazanavir ↓30 % (↓43 % ↓14 %)*
Cmax de l'atazanavir ↓31 % (↓42 % ↓17 %)*
Cmin de l'atazanavir ↓31 % (↓46 % ↓12 %)*
*Comparé à l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé à du ritonavir 100 mg une fois par jour.
La diminution de l'ASC, de la Cmax et de la Cmin n'a pas été compensée quand la prise d'une dose plus élevée d'atazanavir/ritonavir (400/100 mg une fois par jour) a été espacée de 12 heures de celle d'oméprazole. Bien que non étudié, des résultats similaires sont attendus avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons. Cette diminution de l'exposition à l'atazanavir pourrait avoir un impact négatif sur l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme d'interaction consiste en une solubilité réduite de l'atazanavir suite à l'augmentation du pH intra-gastrique avec les inhibiteurs de la pompe à protons.
Antiacides
Antiacides et médicaments contenant des tampons antiacides
Une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir peut être consécutive à une augmentation du pH gastrique si des antiacides, notamment des médicaments tamponnés, sont administrés avec l'atazanavir.
L'atazanavir doit être administré 2 heures avant ou 1 heure après les antiacides ou les médicaments tamponnés.
ANTAGONISTE DES RÉCEPTEURS ALPHA-1 ADRÉNERGIQUES
Alfuzosine
Une augmentation des concentrations d'alfuzosine est possible et peut induire une hypotension. Le mécanisme de l'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir et/ou le ritonavir.
La co-administration d'atazanavir est contre-indiquée
ANTICOAGULANTS
Warfarine
La co-administration d'atazanavir peut potentialiser ou diminuer les concentrations de warfarine.
Il est recommandé de surveiller étroitement l'International Normalised Ratio (INR) pendant le traitement par atazanavir, en particulier au début du traitement.
ANTIÉPILEPTIQUES
Carbamazépine
L'atazanavir peut augmenter les taux plasmatiques de la carbamazépine par inhibition du CYP3A4.
En raison de l'effet inducteur de la carbamazépine, une diminution de l'exposition à l'atazanavir ne peut pas être exclue.
La carbamazépine doit être utilisée avec précaution en association avec l'atazanavir. Si besoin, il convient de mesurer les concentrations sériques de carbamazépine et d'ajuster la posologie en fonction des résultats. Une surveillance étroite de la réponse virologique des patients doit être mise en place.
Phénytoïne, phénobarbital
Le ritonavir peut diminuer les taux plasmatiques de phénytoïne et/ou de phénobarbital en raison de l'induction du CYP2C9 et du CYP2C19.
Vu l'effet inducteur de la phénytoïne/du phénobarbital, une diminution de l'exposition à l'atazanavir ne peut être exclue.
Le phénobarbital et la phénytoïne doivent être utilisés avec précaution en cas d'association avec atazanavir/ritonavir.
Quand atazanavir/ritonavir est co-administré avec la phénytoïne ou le phénobarbital, un ajustement posologique de la phénytoïne ou du phénobarbital peut s'avérer nécessaire.
Une surveillance étroite de la réponse virologique du patient doit être mise en place.
Lamotrigine
La co-administration de lamotrigine et d'atazanavir/ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de lamotrigine en raison de l'induction de l'UGT1A4.
La lamotrigine doit être utilisée avec précaution en association avec atazanavir/ritonavir.
Si nécessaire, surveiller les concentrations sériques de lamotrigine et ajuster la dose en fonction des résultats.
ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS
Antinéoplasiques
Irinotécan
L'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, entraînant une toxicité accrue de l'irinotécan.
En cas de co-administration de l'atazanavir avec l'irinotécan, les patients devront être soumis à une surveillance étroite pour des effets indésirables liés à l'irinotécan.
Immunosuppresseurs
Cyclosporine
Tacrolimus
Sirolimus
Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter lorsqu'ils sont administrés conjointement à l'atazanavir en raison d'une inhibition du CYP3A4.
Un suivi thérapeutique des concentrations de ces médicaments plus fréquent est recommandé jusqu'à la stabilisation des concentrations plasmatiques.
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Antiarythmiques
Amiodarone, Lidocaïne systémique, Quinidine
Les concentrations de ces antiarythmiques peuvent être augmentées lorsqu'ils sont administrés conjointement à l'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction entre l'amiodarone ou la lidocaïne systémique et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A. La quinidine possédant un index thérapeutique étroit et est contre-indiquée du fait d'une inhibition potentielle du CYP3A par l'atazanavir.
Une vigilance accrue est nécessaire ainsi que, si possible, un suivi des concentrations des antiarythmiques. La co-administration de quinidine est contre-indiquée .
Inhibiteurs calciques
Bépridil
L'atazanavir ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et ont un index thérapeutique étroit.
La co-administration avec le bépridil est contre-indiquée
Diltiazem 180 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour)
ASC du diltiazem ↑125 % (↑109 % ↑141 %)
Cmax du diltiazem ↑98 % (↑78 % ↑119 %)
Cmin du diltiazem ↑142 % (↑114 % ↑173 %)
ASC du désacétyl-diltiazem ↑165 % (↑145 % ↑187 %)
Cmax du désacétyl-diltiazem ↑172 % (↑144 % ↑203 %)
Cmin du désacétyl-diltiazem ↑121 % (↑102 % ↑142 %)
Aucun effet significatif n'a été observé sur les concentrations d'atazanavir. Une augmentation de l'intervalle PR maximal a été observée par rapport à l'atazanavir seul. La co-administration de diltiazem et d'atazanavir/ritonavir n'a pas été étudiée. Le mécanisme de l'interaction diltiazem/atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.
Une réduction de 50 % de la dose initiale de diltiazem est recommandée, suivie d'une titration et d'une surveillance par ECG selon les besoins.
Vérapamil
Les concentrations sériques du vérapamil peuvent augmenter avec l'atazanavir en raison d'une inhibition du CYP3A4.
Une vigilance est nécessaire lorsque le vérapamil est co-administré avec l'atazanavir.
CORTICOSTEROIDES
Propionate de fluticasone intranasal 50 mcg 4 fois par jour pendant 7 jours
(ritonavir gélules 100 mg deux fois par jour)
Les taux plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement, alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86 % (intervalle de confiance à 90 % 82 %-89 %).
Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie, tel qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne, ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; cela pourrait aussi se produire avec d'autres corticoïdes métabolisés par la voie P450

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