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Ribavirine - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Ribavirine appartient au groupe appelés Antiviraux pour le traitement des infections au VHC. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J05AB04.

Principe actif: RIBAVIRINE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Ribavirine ARROW 200 mg- comprimé pelliculé - 200 mg - - 2018-01-22

ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Ribavirine ARROW 400 mg- comprimé pelliculé - 400 mg - - 2018-01-22

BIOGARAN (FRANCE) - Ribavirine BIOGARAN 200 mg- comprimé pelliculé - 200 mg - - 2011-04-08

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé - 200 mg
  • comprimé pelliculé - 400 mg
  • comprimé pelliculé - 600 mg
  • gélule - 200 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Ribavirine enregistré en France

Ribavirine ARROW 200 mg comprimé pelliculé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Composition et Présentations

RIBAVIRINE200 mg

Posologie et mode d'emploi Ribavirine ARROW 200 mg comprimé pelliculé

Posologie
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.
Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des produits médicaux utilisés en association avec RIBAVIRINE ARROW pour traiter l'hépatite C.
Doses à administrer
La dose de RIBAVIRINE ARROW est basée sur le poids corporel du patient, le génotype viral et les médicaments utilisés en association (voir tableau 1). Les comprimés de RIBAVIRINE ARROW doivent être administrés par voie orale chaque jour en deux doses fractionnées (matin et soir) avec de la nourriture.
Tableau 1. recommandation de dosage de Ribavirine selon le médicament utilisé en association
Médicament utilisé en association
Dose journalière de Ribavirine
Nombre de comprimés 200/400mg
Antiviraux à action directe (AAD)
<75kg=1000mg
≥75 kg = 1200 mg
5 x 200 mg (2 matin, 3 soir)
PegIFN alfa-2aavec AAD
< 75kg = 1000mg
³ 75 kg = 1200 mg
5 x 200 mg (2 le matin, 3 le soir)
6 x 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
PegIFN alfa-2a sans AAD
Génotype 2/3 patients naïfs Génotype 2/3/4 avec co-infection par le VIH
800 mg
4 x 200 mg (2 le matin, 2 le soir)
ou
2 x 400 mg (1 le matin, 1 le soir)
Génotype 1/4
Génotype 2/3 patients ayant été précédemment traités
Génotype 1 avec co-infection par le VIH
< 75kg = 1000 mg
³ 75 kg = 1200 mg
5 x 200 mg (2 le matin, 3 le soir)
6 x 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
IFN alfa-2a sans AAD
<75kg=1000mg
≥75 kg = 1200 mg
5 x 200 mg (2 matin, 3 soir)
6 x 200 mg (3 matin, 3 soir)
PegIFN alfa-2b avec ou sans AAD
< 65 kg = 800 mg
4 x 200 mg (2 le matin, 2 le soir) ou 2 x 400 mg (1 le matin, 1 le soir)
65-80 kg= 1000 mg
5 x 200 mg (2 le matin, 3 le soir)
81-105 kg = 1200 mg
6 x 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
> 105 kg = 1400 mg
7 x 200 mg (3 le matin, 4 le soir)
Durée du traitement
La durée du traitement dépend des médicaments utilisés en association et peut dépendre de plusieurs patients ou les caractéristiques du virus, notamment le génotype, l'état de co-infection, des antécédents de traitement, la réponse sur le traitement.
Se reporter au RCP du médicament qui est utilisé en association avec la ribavirine.
Modification de la posologie pour les réactions indésirables
La modification des doses de RIBAVIRINE ARROW dépend des médicaments utilisés dans l'association.
Si un patient a une réaction indésirable grave potentiellement liée à la ribavirine, la dose de ribavirine doit être modifiée ou arrêtée, le cas échéant, jusqu'à ce que la réaction indésirable s'apaise ou diminue de gravité. Le tableau 2 fournit des lignes directrices pour les modifications de dose et arrêt de traitement basées sur la concentration d'hémoglobine du patient et l'état cardiaque.
Tableau 2. Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement
Constantes biologiques
Réduire la dose de ribavirine à [1] [2] si :
Arrêter la ribavirine si :
Hémoglobine des patients sans maladie cardiaque
< 10 g/dl
< 8,5 g/dl
Hémoglobine des patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable
Diminution ≥ 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)
< 12 g/dl après une période de 4 semaines à dose réduite
[1] Pour les patients recevant une dose de 1000mg (<75 kg) ou de 1200 mg (> 75 kg), la dose de ribavirine doit être réduite à 600 mg / jour (administré sous forme d'un comprimé de 200 mg le matin et deux comprimés de 200 mg ou un comprimé de 400 mg le soir). Si l'anomalie est corrigée, Ribavirine peut être reprise à 600 mg par jour et augmentée à 800 mg par jour à la discrétion du médecin traitant. Cependant, un retour à des doses plus élevées n'est pas recommandé.
[2] Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg)-1000 mg (65-80kg)-1200 mg (81-105 kg) ou 1400 mg (>105 kg), la première réduction de la dose de ribavirine sera de 200 mg/jour (à l'exception des patients recevant 1400 mg où la réduction de la dose sera de 400 mg/jour). Si nécessaire, effectuer une seconde réduction de dose de 200 mg/jour de ribavirine. Les patients dont la dose de ribavirine a été réduite à 600 mg/jour reçoivent un comprimé à 200 mg le matin et deux comprimés à 200 mg le soir.
Se référer au RCP du peginterféron alfa ou de l'interféron alfa pour la modification et / ou l'arrêt de dose en cas de réaction indésirable grave potentiellement liée à ces médicaments.
Populations particulières
Utilisation en cas d'insuffisance rénale
Les posologies recommandées (ajustées en fonction du poids < ou ≥ 75 kg) de ribavirine entraînent des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisants rénaux.
Tableau 3. Modification de dosage en cas d'insuffisance rénale
Clairance de la Creatinine
Dose de Ribavirine (jounalière)
30 à 50 ml/min
Alternance de dose , 200 mg et 400 mg un jour sur deux
Moins de 30 ml/min
200 mg par jour
Hémodialyse
200 mg par jour
Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême. Un contrôle fréquent du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire une action corrective, doit être effectué durant toute la période de traitement .
Si des réactions indésirables graves ou des anomalies biologiques se développent, la ribavirine doit être interrompue, le cas échéant, jusqu'à ce que les effets indésirables cessent ou que la gravité diminue. Si l'intolérance persiste après le redémarrage de la ribavirine, la ribavirine doit être interrompue. Aucune donnée n'est disponible pour les sujets pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.
Utilisation en cas d'insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la ribavirine n'est pas affectée par la fonction hépatique . Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de ribavirine chez l'insuffisant hépatique.
Utilisation chez le patient âgé de plus de 65 ans
L'âge ne semble pas intervenir de façon significative sur la pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant d'administrer la ribavirine.
Population pédiatrique
L'utilisation de la ribavirine n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent (en dessous de 18 ans) en raison du manque de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de la ribavirine en association d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C dans cette population. En association avec le peginterféron alfa-2a, peu de données sur l'efficacité et la sécurité sont disponibles chez les enfants et les adolescents (6-18 ans). Une évaluation au cas par cas du rapport bénéfice / risque par rapport à l'utilisation de la ribavirine chez les enfants est nécessaire .
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés de RIBAVIRINE ARROW sont administrés par voie orale, en deux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risque tératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés ni écrasés. RIBAVIRINE ARROW est disponible en comprimé de 200 mg, il n'est donc pas nécessaire de diviser un comprimé de 400 mg.

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Présentations et l’emballage extérieur

Ribavirine MYLAN 200 mg gélule

Dosage: 200 mg

Composition et Présentations

RIBAVIRINE200 mg

Posologie et mode d'emploi Ribavirine MYLAN 200 mg gélule

Comprimé pelliculé
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.
Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des médicaments utilisés en association avec Ribavirine pour le traitement de l'hépatite C.
Posologie
Posologie à administrer
La posologie de Ribavirine dépend du poids du patient, du génotype viral et des médicaments utilisés en association (voir tableau 1). Les comprimés de Ribavirine sont à administrer par voie orale en deux prises par jour (matin et soir) avec de la nourriture.
Tableau 1 : Posologie recommandée de Ribavirine en fonction du médicament utilisé en association
Médicament utilisé en association
Dose quotidienne de Ribavirine
Nombre de comprimés à 200/400 mg
Antiviraux à action directe (AAD)
< 75 kg = 1000 mg
5 x 200 mg
(2 le matin, 3 le soir)
6 x 200 mg
(3 le matin, 3 le soir)
PegIFN alfa-2aavec AAD
< 75kg = 1000mg
³ 75 kg = 1200 mg
5 x 200 mg
(2 le matin, 3 le soir)
6 x 200 mg
(3 le matin, 3 le soir)
PegIFN alfa-2a sans AAD
Génotype 2/3 patients naïfs Génotype 2/3/4 avec co-infection par le VIH
800 mg
4 x 200 mg
(2 le matin, 2 le soir)
ou
2 x 400 mg
(1 le matin, 1 le soir)
Génotype 1/4
Génotype 2/3 patients ayant été précédemment traités
Génotype 1 avec co-infection par le VIH
< 75kg = 1000 mg
³ 75 kg = 1200 mg
5 x 200 mg
(2 le matin, 3 le soir)
6 x 200 mg
(3 le matin, 3 le soir)
IFN alfa-2asans AAD
< 75 kg = 1000 mg
³ 75 kg = 1200 mg
5 x 200 mg
(2 le matin, 3 le soir)
6 x 200 mg
(3 le matin, 3 le soir)
PegIFN alfa-2b avec ou sans AAD
< 65 kg = 800 mg
4 x 200 mg (2 le matin, 2 le soir) ou 2 x 400 mg (1 le matin, 1 le soir)
65-80 kg= 1000 mg
5 x 200 mg (2 le matin, 3 le soir)
81-105 kg = 1200 mg
6 x 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
> 105 kg = 1400 mg
7 x 200 mg (3 le matin, 4 le soir)
Durée du traitement
La durée du traitement dépend des médicaments utilisés en association et peut dépendre de plusieurs caractéristiques liées au patient ou au virus incluant le génotype, l'état de co-infection, les traitements antérieurs et la réponse au traitement.
Se référer au RCP du médicament utilisé en association au Ribavirine .
Modification de la posologie en cas d'effets indésirables
La modification de la posologie de Ribavirine dépend des médicaments utilisés en association. Si un patient présente un effet indésirable sévère potentiellement liée à la ribavirine, la posologie de la ribavirine doit être modifiée ou arrêtée, si nécessaire, jusqu'à disparition ou diminution de la gravité de l'effet indésirable. Le tableau 2 donne les recommandations d'adaptation posologique sur la base du taux d'hémoglobine et de l'état cardiaque du patient.
Tableau 2 : Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement
Constantes biologiques
Réduire la dose de Ribavirine à [1] [2] si :
Arrêter Ribavirine si :
Hémoglobine (patients sans maladie cardiaque)
<10 g/dl
<8,5 g/dl
Hémoglobine (patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable)
Diminution > 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)
<12 g/dl après une période de 4 semaines à dose réduite
[1] Chez les patients recevant une dose de 1000 mg (<75 kg) ou de 1200 mg (³75 kg), réduire la dose de Ribavirine à 600 mg/jour (administrer un comprimé de 200 mg le matin et deux comprimés de 200 mg ou un comprimé de 400 mg le soir). Si l'anomalie est corrigée, Ribavirine peut être poursuivi à la dose de 600 mg/jour, puis augmenté à 800 mg/jour selon l'appréciation du médecin traitant. Toutefois, il n'est pas recommandé de revenir à des doses plus élevées.
[2] Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg)-1000 mg (65-80kg)-1200 mg (81-105 kg) ou 1400 mg (>105 kg), la première réduction de la dose de Ribavirine sera de 200 mg/jour (à l'exception des patients recevant 1400 mg où la réduction de la dose sera de 400 mg/jour). Si nécessaire, effectuer une seconde réduction de dose de 200 mg/jour de Ribavirine . Les patients dont la dose de Ribavirine a été réduite à 600 mg/jour reçoivent un comprimé à 200 mg le matin et deux comprimés à 200 mg le soir.
Se référer au RCP du peginterféron alfa ou de l'interféron alfa pour une modification de la dose et/ou l'arrêt en cas d'effets indésirables graves potentiellement liées à ces médicaments.
Populations particulières
Utilisation en cas d'insuffisance rénale : Les posologies recommandées (ajustées en fonction du poids < ou ³ 75 kg) de ribavirine entraînent des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisants rénaux.
Tableau 3 : Modifications de la posologie en cas d'insuffisance rénale
Clairance de la créatinine
Dose quotidienne de Ribavirine
30 à 50 ml/min
Alterner les doses, 200 mg et 400 mg un jour sur deux
Moins de 30 ml/min
200 mg par jour
Hémodialyse
200 mg par jour
Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême et une surveillance intensive du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire une action corrective, doit être effectuée durant toute la période de traitement .
Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiques apparaissent, interrompre Ribavirine , si nécessaire jusqu'à disparition ou diminution de la gravité de l'effet indésirable. En cas de persistance après réintroduction, le traitement par Ribavirine doit être arrêté. Il n'existe pas de données pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale.
Utilisation en cas d'insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine n'est pas affectée par la fonction hépatique . Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de Ribavirine chez l'insuffisant hépatique.
Utilisation chez le patient âgé de plus de 65 ans : L'âge ne semble pas intervenir de façon significative sur la pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant d'administrer Ribavirine .
Population pédiatrique
Utilisation chez le patient de moins de 18 ans : L'utilisation de Ribavirine n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent (en dessous de 18 ans) en raison du manque de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Ribavirine en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C. Seules des données limitées d'efficacité et de tolérance sont disponibles chez l'enfant et l'adolescent (6 - 18 ans) en association au peginterféron alfa-2a. Une évaluation au cas par cas du bénéfice/risque concernant l'utilisation de Ribavirine chez les enfants est nécessaire .
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés de Ribavirine sont administrés par voie orale, en deux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risque tératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés ni écrasés.

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Présentations et l’emballage extérieur

Ribavirine ARROW 400 mg comprimé pelliculé

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 400 mg

Ribavirine BIOGARAN 200 mg comprimé pelliculé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Ribavirine BIOGARAN 400 mg comprimé pelliculé

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 400 mg

Ribavirine IDD 200 mg comprimé pelliculé

INTERNATIONAL DRUG DEVELOPMENT (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Ribavirine IDD 400 mg comprimé pelliculé

INTERNATIONAL DRUG DEVELOPMENT (FRANCE)
Dosage: 400 mg

Ribavirine IDD 600 mg comprimé pelliculé

INTERNATIONAL DRUG DEVELOPMENT (FRANCE)
Dosage: 600 mg

Ribavirine MYLAN 200 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Ribavirine MYLAN 400 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 400 mg

Ribavirine MYLAN PHARMA 200 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Ribavirine MYLAN PHARMA 400 mg comprimé pelliculé

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 400 mg

Ribavirine SANDOZ 200 mg gélule

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Ribavirine TEVA 200 mg gélule

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 200 mg

Ribavirine TEVA PHARMA BV 200 mg comprimé pelliculé

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 200 mg

Ribavirine TEVA PHARMA BV 400 mg comprimé pelliculé

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 400 mg

Ribavirine ZENTIVA 200 mg comprimé pelliculé

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Ribavirine ZENTIVA 400 mg comprimé pelliculé

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 400 mg

Ribavirine ZYDUS FRANCE 200 mg comprimé pelliculé

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 200 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Ribavirine

Indications

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les adultes, les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents et doit être utilisé uniquement en association avec l'interféron alfa-2b. La ribavirine ne doit pas être utilisée en monothérapie.
Il n'y a pas de données de sécurité ou d'efficacité sur l'utilisation de la ribavirine avec d'autres formes d'interféron (c'est-à-dire autre que alfa-2b).
Patients naïfs
Patients adultes: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique (à l'exception du génotype 1), non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, avec des alanine aminotransférases (ALAT) élevées, et un ARN-VHC positif .
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus, atteints d'hépatite C chronique (à l'exception du génotype 1), non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des retards de croissance, dont la réversibilité n'est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas .
Patients préalablement traités
Patients adultes: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique ayant préalablement répondu (avec une normalisation des ALAT à la fin du traitement) à un traitement avec l'interféron alpha en monothérapie mais ayant ensuite rechuté. .

Pharmacodynamique

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine exerce ses effets contre le VHC est inconnu.
Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par peginterféron alfa-2a 180 µg, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle est suivie d'une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.
Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Mécanisme d'action

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine associée au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a exerce ses effets contre le VHC est inconnu.
Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par peginterféron alfa-2a 180 mcg, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle est suivie d'une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. Ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de Ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.
Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.
Résultats des essais cliniques
Ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a
Valeur prédictive de la réponse
Résultats des études chez les patients naïfs
L'efficacité et la tolérance de l'association Ribavirine et peginterféron alfa-2a ont été établies dans deux études pivots (NV 15801 + NV 15942), qui ont inclus un total de 2405 patients. La population étudiée comprenait des patients jamais traités par interféron, avec une hépatite chronique C confirmée par des taux sériques d'ARN du VHC détectables, des taux d'ALAT élevés et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique C. L'étude NR15961 n'a porté que sur des patients co-infectés par le VIH et le VHC (voir Tableau 14). Ces patients présentaient une infection VIH stable et le nombre moyen de CD4 était de 500/μl.
L'étude NV 15801 (1121 patients traités) a comparé l'efficacité de 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a (180 mcg une fois par semaine) et Ribavirine (1000/1200 mg par jour) à l'efficacité de peginterféron alfa-2a utilisé en monothérapie ou de l'association interféron alfa-2b et ribavirine. L'association peginterféron alfa-2a et Ribavirine était significativement plus efficace que l'association interféron alfa-2b et ribavirine ou que peginterféron alfa-2a en monothérapie.
L'étude NV 15942 (1284 patients traités) a comparé l'efficacité de deux durées de traitement (24 semaines ou 48 semaines) et de deux doses de Ribavirine (800 mg ou 1000/1200 mg).
Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d'une mono-infection par le VHC ou d'une co-infection par le VIH et le VHC sont présentés respectivement dans les tableaux 6, 7, 8 et 14. La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d'ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.
Tableau 6. Réponses virologiques dans l'ensemble de la population (incluant les patients non-cirrhotiques et cirrhotiques)
Etude NV15942
Etude NV15801
Ribavirine 1000/1200 mg & Peginterféron alfa-2a 180 mcg
Ribavirine 1000/1200 mg & Peginterféron alfa-2a 180 mcg
Ribavirine 1000/1200 mg & Interféron alfa-2b 3 MUI
(N = 436)
(N = 453)
(N = 444)
48 semaines
48 semaines
48 semaines
Réponse à la fin du traitement
68 %
69 %
52 %
Réponse prolongée tous génotypes
63 %
54 %*
45 %*
* L'intervalle de confiance à 95 % est de 3 à 16 % p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel)
Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par Ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a, en fonction du génotype et de la charge virale initiale, et en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique rapide à la semaine 4, sont présentées respectivement dans le tableau 7 et dans le tableau 8. Les résultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation d'un traitement en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique à la semaine 4 (voir Tableaux 1, 7 et 8).
En général, les différents schémas thérapeutiques n'ont pas été influencés par l'existence ou non d'une cirrhose; par conséquent les recommandations de traitement pour les génotypes 1, 2 ou 3 sont indépendantes de cette caractéristique initiale.
Tableau 7. Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par Ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a
Etude NV15942
Etude NV15801
Ribavirine
Ribavirine
Ribavirine
Ribavirine
Ribavirine
Ribavirine
800 mg
1000/1200 mg
800 mg
1000/1200 mg
1000/1200 mg
1000/1200 mg
&
&
&
&
&
&
PEG-IFN
PEG-IFN
PEG-IFN
PEG-IFN
PEG-IFN
Interferon
alfa-2a
alfa-2a
alfa-2a
alfa-2a
alfa-2a
alfa-2b
180 mcg
180 mcg
180 mcg
180 mcg
180 mcg
3 MUI
24 semaines
24 semaines
48 semaines
48 semaines
48 semaines
48 semaines
Génotype 1
29 %
42 %
41 %
52 %
45 %
36 %
(29/101)
(49/118) †
(102/250)*
(142/271)*, †
(134/298)
(103/285)
Charge virale
faible
41 % (21/51)
52 % (37/71)
55 % (33/60)
65 % (55/85)
53 % (61/115)
44 % (41/94)
Charge virale
16 %
26 %
36 %
47 %
40 %
33 %
élevée
(8/50)
(12/47)
(69/190)
(87/186)
(73/182)
(62/189)
Génotype 2/3
84 % (81/96)
81 %
79 % (78/99)
80 %)
71 %
61 % (88/145)
(117/144)
(123/153
(100/140)
Charge virale
faible
85 % (29/34)
83 % (39/47)
88 % (29/33)
77 % (37/48)
76 % (28/37)
65 % (34/52)
Charge virale
élevée
84 % (52/62)
80 % (78/97)
74 % (49/66)
82 % (86/105)
70 % (72/103)
58 % (54/93)
Génotype 4
0 % (0/5)
67 % (8/12)
63 % (5/8)
82 % (9/11)
77 % (10/13)
45 % (5/11)
Charge virale faible: ≤ 800 000 UI/ml
Charge virale élevée: > 800 000 UI/ml
* Ribavirine 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 mcg, pendant 48 semaines versus Ribavirine 800 mg + peginterféron alfa-2a 180 mcg, pendant 48 semaines: Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 1,52 (1,07 à 2,17) p = 0,020 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
† Ribavirine 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 mcg, pendant 48 semaines versus Ribavirine 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 mcg, pendant 24 semaines: Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,12 (1,30 à 3,46) p = 0,002 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
La possibilité d'envisager une durée plus courte de traitement de 24 semaines chez les patients de génotype 1 et 4 a été étudiée en fonction d'une réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans les études NV15942 et ML17131 (voir Tableau 8).
Tableau 8: Réponse virologique prolongée en fonction d'une réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 1 et 4 après un traitement par Ribavirine en association avec le Peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC
Etude NV15942 Etude ML17131
Ribavirine
Ribavirine
Ribavirine
1000/1200 mg
1000/1200 mg
1000/1200 mg
&
&
&
Peginterféron alfa-2a
Peginterféron alfa-2a
Peginterféron alfa-2a
180 mcg
180 mcg
180 mcg
24 semaines
48 semaines
24 semaines
Génotype 1 avec RVR
90% (28/31)
92% (47/51)
77% (59/77)
Charge virale faible
93% (25/27)
96% (26/27)
80% (52/65)
Charge virale élevée
75% (3/4)
88% (21/24)
58% (7/12)
Génotype 1 sans RVR
24% (21/87)
43% (95/220)
-
Charge virale faible
27% (12/44)
50% (31/62)
-
Charge virale élevée
21% (9/43)
41% (64/158)
-
Génotype 4 avec RVR
(5/6)
(5/5)
92% (22/24)
Génotype 4 sans RVR
(3/6)
(4/6)
-
Charge virale faible: ≤ 800 000 UI/ml
Charge virale élevée: > 800 000 UI/ml
RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24.
Bien que limitées, les données indiquent qu'une durée plus courte de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute (voir Tableau 9).
Tableau 9: Rechute de la réponse virologique à la fin du traitement chez la population présentant une réponse virologique rapide
Etude NV15942 Etude NV15801
Ribavirine 1000/1200 mg & Peginterféron alfa-2a 180 mcg
Ribavirine 1000/1200 mg & Peginterféron alfa-2a 180 mcg
Ribavirine 1000/1200 mg & Peginterféron alfa-2a 180 mcg
24 semaines
48 semaines
48 semaines
Génotype 1 avec RVR
6,7% (2/30)
4,3% (2/47)
0% (0/24)
Charge virale faible
3,8% (1/26)
0% (0/25)
0% (0/17)
Charge virale élevée
25% (1/4)
9,1% (2/22)
0% (0/7)
Génotype 4 avec RVR
(0/5)
(0/5)
0% (0/4)
La possibilité de raccourcir la durée de traitement à 16 semaines chez les patients de génotype 2 ou 3 a été étudiée en fonction de la réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans l'étude NV17317 (voir Tableau 10).
Dans l'étude NV17317, chez les patients infectés par un génotype viral 2 ou 3, tous les patients ont reçu du peginterféron alfa-2a 180 µg une fois par semaine en sous cutanée et une dose de Ribavirine de 800 mg et ont été randomisés pour une durée de traitement de 16 ou 24 semaines. La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines a été plus faible (65%) que celle obtenue avec un traitement de 24 semaines (76%) (p<0,0001).
La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines et un traitement de 24 semaines a également été examinée au cours d'une analyse rétrospective dans un sous-groupe de patients qui avaient une charge virale initiale faible et dont le taux d'ARN du VHC était négatif à la semaine 4 (voir Tableau 10).
Tableau 10: Réponse virologique prolongée globale et en fonction de la réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 2 ou 3 après un traitement par Ribavirine en association avec le Peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC
Etude NV17317
Ribavirine 800 mg & Peginterféron alfa-2a 180 mcg 16 semaines
Ribavirine 800 mg & Peginterféron alfa-2a 180 mcg 24 semaines
Différence entre les traitements Intervalle de confiance à 95%
p
Génotype 2 ou 3
65% (443/679)
76% (478/630)
-10,6% [-15,5%; -0,06%]
P<0,0001
Génotype 2 ou 3 avec RVR
82% (378/461)
90% (370/410)
-8,2% [-12,8%; -3,7%]
P=0,0006
Charge virale faible
89% (147/166)
94% (141/150)
-5,4% [-12%; 0,9%]
P=0,11
Charge virale élevée
78% (231/295)
88% (229/260)
-9,7% [-15,9%;-3,6%]
P=0,002
Charge virale faible: ≤ 800 000 UI/ml initialement
Charge virale élevée: > 800 000 UI/ml initialement
RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC négatif) à la semaine 4.
Les données indiquent qu'une durée plus courte de traitement de 16 semaines est associée à un risque plus élevé de rechute (voir Tableau 11).
Tableau 11: Rechute de la réponse virologique après la fin du traitement chez les patients de génotype 2 ou 3 avec une réponse virologique rapide
Etude NV17317
Ribavirine 800 mg & Peginterféron alfa-2a 180 mcg
Ribavirine 800 mg & Peginterféron alfa-2a 180 mcg
Différence entre les traitements Intervalle de confiance à 95%
p
16 semaines
24 semaines
Génotype 2 ou 3 avec RVR
15% (67/439)
6% (23/386)
9,3% [5,2%; 13,6%]
P<0,0001
Charge virale faible
6% (10/155)
1% (2/141)
5% [0,6%; 10,3%]
P=0,04
Charge virale élevée
20% (57/284)
9% (21/245)
11,5% [5,6%; 17,4%]
P=0,0002
Patients ayant une hépatite chronique C non-répondeurs à un précédent traitement
Dans l'étude MV17150, des patients qui étaient non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé et ribavirine ont été randomisés dans quatre groupes différents de traitements:
peginterféron alfa-2a 360 mcg/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 mcg/semaine pendant 60 semaines supplémentaires
peginterféron alfa-2a 360 mcg/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 mcg/semaine pendant 36 semaines supplémentaires
peginterféron alfa-2a 180 mcg/semaine pendant 72 semaines
peginterféron alfa-2a 180 mcg/semaine pendant 48 semaines
Tous les patients ont reçu Ribavirine (1000 ou 1200 mg/jour) en association avec le peginterféron alfa-2a. Tous les bras de traitement comportaient un suivi de 24 semaines après l'arrêt du traitement.
L'analyse par régression multiple et l'analyse poolée des groupes de patients évaluant l'influence de la durée de traitement et l'utilisation d'une dose d'induction ont clairement identifié la durée de traitement de 72 semaines comme le facteur principal pour parvenir à une réponse virologique prolongée. Les différents taux de réponse virologique prolongée (RVP) en fonction de la durée de traitement, des données démographiques et des meilleures réponses au traitement précédent sont présentées dans le Tableau 12.
Tableau 12: Réponse Virologique (RV) à la semaine 12 et Réponse Virologique Prolongée (RVP) chez les patients ayant présenté une Réponse Virologique à la semaine 12, après traitement par RIB

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale d'une dose unique de ribavirine, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de RIBAVIRINE ARROW, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de RIBAVIRINE ARROW, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de RIBAVIRINE ARROW (variabilité intra-individuelle ≤ 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Distribution
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine.
Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.
Biotransformation
La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.
Élimination
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12 h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Effet de la nourriture
La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque la ribavirine était prise avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être prise à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant la ribavirine avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.
Fonction rénale
La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique. La clairance est réduite d'environ 30 % par rapport à la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une étude portant sur un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de ribavirine, respectivement de 600 mg et 400 mg, il a été observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) plus élevée de 20 à 30% comparé à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de ribavirine. Chez les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de ribavirine de 200 mg ont présenté une exposition à la ribavirine moyenne (ASC) d'environ 20 % plus basse comparé aux patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de ribavirine de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50 %. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des évènements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude. Basé sur la modélisation pharmacocinétique et la simulation, l'ajustement de la dose est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale significative . Ces doses ajustées sont censés fournir des expositions de ribavirine plasmatiques comparables à celles obtenues chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant la dose de ribavirine standard. La plupart des doses recommandées ont été tirées de la modélisation et de la simulation de PK et n'ont pas été étudiées dans les essais cliniques.
Fonction hépatique
La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.
Personnes âgées de plus de 65 ans
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine; le facteur déterminant est la fonction rénale.
Patients de moins de 18 ans
Se référer au RCP des médicaments qui sont indiqués en association avec la ribavirine pour cette population.
Aucune analyse pharmacocinétique de ribavirine n'a été réalisée chez les patients de moins de 18 ans.
Pharmacocinétique de population
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif.
La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine d'une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Ribavirine en fonction de la voie d'administration

Absorption
Après administration orale d'une dose unique de la ribavirine, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de la ribavirine, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de la ribavirine, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de ribavirine (variabilité intra-individuelle £ 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Distribution
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.
Biotransformation
La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.
Élimination
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Effet de la nourriture : La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque la ribavirine était prise avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant la ribavirine avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.
Fonction rénale :La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique, à une valeur d'environ 30 % de la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une étude avec un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de ribavirine de 600 mg et 400 mg respectivement, il a été observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) de 20 à 30% supérieure à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de ribavirine. Chez les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de ribavirine de 200 mg, l'exposition (ASC) moyenne à la ribavirine s'est avérée environ 20 % inférieure par rapport aux patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de ribavirine de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50 %. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des évènements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude.
Sur la base de modélisations et simulations pharmacocinétiques, des adaptations posologiques sont recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale significative . Il est attendu que les taux d'exposition plasmatiques à la ribavirine aux doses ajustées soient comparables à ceux atteints chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant la dose standard de ribavirine. La plupart des doses recommandées découlent de modélisations et simulations pharmacocinétiques et n'ont pas été étudiées lors des essais cliniques.
Fonction hépatique :La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.
Personnes âgées de plus de 65 ans : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteur déterminant est la fonction rénale.
Patients de moins de 18 ans :Se référer au RCP des médicaments indiqués en association avec la ribavirine pour cette population.
Une analyse pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été effectuée chez les patients de moins de 18 ans.
Pharmacocinétique de population :Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des co-variables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.
Passage dans le liquide séminal : Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine d'une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.
Après administration orale d'une dose unique de ribavirine, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10% de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45%-65%, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de ribavirine, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de ribavirine, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de ribavirine (variabilité intra-individuelle ≤ 25% pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type eS. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.
La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Effet de la nourriture : La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192h et la Cmax ont augmenté de 42% et 66%, respectivement, lorsque la ribavirine était pris avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant de la ribavirine avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.
Fonction rénale : La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique, à une valeur d'environ 30% de la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une étude avec un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinines ≤ 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de ribavirine de 600 mg et 400 mg respectivement, il a été observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) de 20 à 30% supérieure à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de ribavirine.
Chez les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de ribvirine de 200 mg, l'exposition (ASC) moyenne à la ribavirine s'est avérée environ 20% inférieure par rapport aux patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de ribavirine de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50%. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des évènements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude.
Sur la base de modélisations et simulations pharmacocinétiques, des adaptations posologiques sont recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale significative . Il est attendu que les taux d'exposition plasmatiques à la ribavirine aux doses ajustées soient comparables à ceux atteints chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant la dose standard de RIBAVIRINE. La plupart des doses recommandées découlent de modélisations et simulations pharmacocinétiques et n'ont pas été étudiées lors des essais cliniques.
Fonction hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, Bou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.
Personnes âgées de plus de 65 ans : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteur déterminant est la fonction rénale.
Patients de moins de 18 ans : Se référer au RCP des médicaments indiqués en association avec RIBAVIRINE pour cette population.
Une analyse pharmacocinétique de RIBAVIRINE IDD n'a pas été effectuée chez les patients de moins de 18 ans.
Pharmacocinétique de population : Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.
Passage dans le liquide séminal : Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine d'une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.
La ribavirine est rapidement absorbée après administration orale d'une dose unique (Tmax moyen = 1,5 heures), puis rapidement distribuée et éliminée par des phases prolongées (les demi-vies d'absorption, de distribution et d'élimination après une dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). L'absorption est importante avec environ 10 % de la dose marquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage.
Il existe une relation linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200-1200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de 5 000 l.
La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter- et intra-sujet élevée après l'administration de doses orales uniques (variabilité intra-sujet d'environ 30 % pour l'ASC et la Cmax), qui pourrait être due à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total: plasma est approximativement de 60:1; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.
La ribavirine est métabolisée selon deux voies: 1) par phosphorylation réversible; 2) par dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par les reins.
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma avec un rapport multiplicatif de six entre les ASC12h d'une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint après environ quatre semaines avec des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre d'environ 2.200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement une élimination lente à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Effet de l'alimentation: La biodisponibilité d'une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co-administration d'un repas riche en graisses (ASCtf et Cmax ont été augmentées toutes les deux de 70 %). Il est possible que l'élévation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats issus d'une étude par administration unique est inconnue. Lors de l'étude clinique pivot d'efficacité, les patients avaient reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin d'atteindre les concentrations plasmatiques maximales de la ribavirine.
Fonction rénale: Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine ont été modifiés (augmentation de l'ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 ml/minute). Cela s'avère être dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.
Fonction hépatique: Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique faible, modéré ou sévère (Classification de Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.
Personnes âgées (≥ 65 ans): Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Cependant, lors d'une étude pharmacocinétique de population, l'âge ne constituait pas un paramètre pharmacocinétique clé de la ribavirine; la fonction rénale est le facteur déterminant.
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des valeurs de concentrations sériques recueillies de façon très parsemée lors de quatre études cliniques contrôlées. Le modèle de clairance développé montre que le poids, le sexe, l'âge et la créatinine sérique constituent les principaux covariants. Chez l'homme, la clairance est approximativement 20 % supérieure à celle de la femme. La clairance augmente en fonction du poids et diminue pour un âge supérieur à 40 ans. Les effets de ces covariants sur la clairance de la ribavirine semblent avoir une signification clinique limitée en raison d'une variabilité substantielle résiduelle non prise en compte par ce modèle.
Enfants et adolescents:
Ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b
Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de la ribavirine et du peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d'une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 µg/m2/semaine, la transformation logarithmique de l'estimation de l'exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC: 141 - 177 %) supérieure à celle observée chez l'adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine.
La pharmacocinétique de la ribavirine (rapportée à la dose) dans cette étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes.
Ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de ribavirine en gélules et d'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 9. Les propriétés pharmacocinétiques de ribavirine et d'interféron alfa-2b (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents.
Tableau 9 Moyenne ( % CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'interféron alfa-2b et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique
Paramètre Ribavirine 15 mg/kg/jour en 2 prises Interféron alfa-2b
(n = 17) 3 MUI/m2 3 fois par semaine (n = 54)
Tmax (h)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/ml)
3 275 (25)
51 (48)
ASC*
29 774 (26)
622 (48)
Clairance apparente l/h/kg
0,27 (27)
Non effectuée
*ASC12 (ng.h/ml) pour ribavirine; ASC0-24 (UI.h/ml) pour interféron alfa-2b.
Après administration orale d'une dose unique de RIBAVIRINE MYLAN PHARMA, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de RIBAVIRINE MYLAN PHARMA varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45%-65%, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de RIBAVIRINE MYLAN PHARMA, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de RIBAVIRINE MYLAN PHARMA, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de RIBAVIRINE MYLAN PHARMA (variabilité intra-individuelle ≤ 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.
La ribavirine est métabolisée par deux voies: 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Effet de la nourriture: La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de RIBAVIRINE MYLAN PHARMA a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque RIBAVIRINE MYLAN PHARMA était pris avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant RIBAVIRINE MYLAN PHARMA avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.
Fonction rénale: La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique était modifiée (augmentation de l'ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, par rapport aux patients témoins dont la clairance de la créatinine était > 90 ml/minute. La clairance de la ribavirine est notablement réduite chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min. Les données sur la tolérance et l'efficacité de la ribavirine chez de tels patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. Les concentrations plasmatiques de la ribavirine sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.
Fonction hépatique: La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.
Personnes âgées de plus de 65 ans: Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine; le facteur déterminant est la fonction rénale.
Patients de moins de 18 ans: La pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été complètement évaluée chez les patients de moins de 18 ans. RIBAVIRINE MYLAN PHARMA en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a n'est indiqué pour le traitement de l'hépatite chronique C que chez les patients de 18 ans et plus.
Pharmacocinétique de population: Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.
Après administration orale d'une dose unique de la ribavirine, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de la ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45%-65%, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de la ribavirine, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de la ribavirine, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de la ribavirine (variabilité intra-individuelle ≤ 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.
La ribavirine est métabolisée par deux voies: 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12 h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Effet de la nourriture: La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de la ribavirine a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192 h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque la ribavirine était pris avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant la ribavirine avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.
Fonction rénale: La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique était modifiée (augmentation de l'ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, par rapport aux patients témoins dont la clairance de la créatinine était > 90 ml/minute. La clairance de la ribavirine est notablement réduite chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min. Les données sur la tolérance et l'efficacité de la ribavirine chez de tels patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. Les concentrations plasmatiques de la ribavirine sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.
Fonction hépatique: La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.
Personnes âgées de plus de 65 ans: Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine; le facteur déterminant est la fonction rénale.
Patients de moins de 18 ans: La pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été complètement évaluée chez les patients de moins de 18 ans. La ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a n'est indiqué pour le traitement de l'hépatite chronique C que chez les patients de 18 ans et plus.
Pharmacocinétique de population: Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.

Effets indésirables

Patients adultes:
La sécurité de la ribavirine en gélules a été évaluée à partir des données issues de quatre études cliniques chez des patients sans exposition préalable à l'interféron (patients naïfs à l'interféron): deux études sur la ribavirine en association avec interféron alfa-2b, deux études sur la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b.
Les patients qui sont traités avec interféron alfa-2b et la ribavirine après une rechute à un traitement à base d'interféron ou qui sont traités pour une période plus courte sont susceptibles d'avoir un meilleur profil de sécurité que celui décrit ci-dessous.
Les effets indésirables listés dans le Tableau 4 sont issus des études cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation.
Un certain nombre d'effets indésirables, généralement attribués à une thérapie par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec la ribavirine) sont aussi listés pour information dans le Tableau 4. Aussi, se référer aux RCPs de peginterféron alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interférons.
Au sein des classes-organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4 Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de la ribavirine avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b
Classe-organe Effets indésirables
Infections et infestations
Très frequent:
Infection virale, pharyngite
Fréquent:
Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, otite moyenne, sinusite, rhinite, Herpes simplex, infection du tractus urinaire
Peu frequent:
Infection au point d'injection, infection du tractus respiratoire inférieur
Rare:
Pneumonie*
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent:
Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très frequent:
Anémie, neutropénie
Fréquent:
Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare:
Anémie aplasique*
Fréquence indéterminée:
Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire
Peu frequent:
Hypersensibilité au produit
Très rare:
Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
Fréquence indéterminée:
Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux systémique, vascularite, réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent:
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très frequent:
Anorexie
Fréquent:
Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation, augmentation de l'appétit
Peu frequent:
Diabète, hypertriglycéridémie*
Affections psychiatriques
Très frequent:
Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle,
Fréquent:
Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion, agitation, colère, altération de l'humeur, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, pleurs, apathie, baisse de la libido
Peu fréquent:
Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Rare:
Trouble bipolaire*
Très rare:
Suicide*
Fréquence indéterminée:
Idées d'homicide*, manie*, altération de l'état mental
Affections du système nerveux
Très fréquent:
Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée
Fréquent:
Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, ataxie, tremblements, paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, somnolence, migraine, hypertonie, dysgueusie, troubles de l'attention
Peu fréquent:
Neuropathie, neuropathie périphérique
Rare:
Crises d'épilepsie (convulsions)*
Très rare:
Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébrovasculaire*, encéphalopathie*, polyneuropathie*
Fréquence indéterminée:
Paralysie faciale, mononeuropathies
Affections oculaires
Fréquent:
Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, sécheresse oculaire
Rare:
Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant œdème maculaire)*, occlusion de l'artère rétinienne*, occlusion de la veine rétinienne*, névrite optique*, œdème de la papille*, perte de l'acuité visuelle ou du champ visuel*, exudats rétiniens
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent:
Vertiges, perte/altération de l'audition, acouphènes, otalgie
Affections cardiaques
Fréquent:
Palpitation, tachycardie
Peu fréquent:
Infarctus du myocarde
Rare:
Cardiomyopathie*, arythmie*
Très rare:
Ischémie cardiaque*
Fréquence indéterminée:
Epanchement péricardique*, péricardite*
Affections vasculaires
Fréquent:
Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices
Rare:
Vascularite
Très rare:
Ischémie périphérique*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent:
Dyspnée, toux
Fréquent:
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée, toux non productive
Très rare:
Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent:
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent:
Stomatite ulcéreuse, ulcération de la bouche, stomatite, colite, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien*, glossite, chéilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles dentaires, constipation, flatulence
Peu fréquent:
Pancréatite, douleur orale
Rare:
Colite ischémique
Très rare:
Rectocolite hémorragique*
Fréquence indéterminée:
Trouble parodontique, trouble dentaire
Affections hépatobiliaires
Fréquent:
Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*
Très rare:
Hépatotoxicité (y compris fatale)*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent:
Alopécie, prurit, peau sèche, rash
Fréquent:
Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes, hyperhydrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire, affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture anormale des cheveux, troubles de l'ongle*
Rare:
Sarcoïdose cutanée
Très rare:
Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*, érythème multiforme*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent:
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent:
Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrémités
Peu fréquent:
Douleur des os, faiblesse musculaire
Rare:
Rhabdomyolyse*, myosite*
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent:
Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale
Rare:
Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*
Très rare:
Syndrome néphrotique*
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent:
Femme: aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles vaginaux. Homme: impuissance, prostatite, dysfonctionnement érectile. Trouble sexuel (non spécifié)*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent:
Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudogrippaux, asthénie, irritabilité
Fréquent:
Douleur thoracique, inconfort thoracique, œdème périphérique, malaise, douleur au point d'injection, sentiment d'état anormal, soif
Peu fréquent:
Œdème du visage
Rare:
Nécrose au point d'injection
Investigations
Très fréquent:
Perte de poids
Fréquent:
Souffle cardiaque
*Etant donné que la ribavirine est toujours prescrite avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables listés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des essais cliniques utilisant la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).
Une diminution de l'hémoglobinémie de > 4 g/dl a été observée chez 30 % des patients traités par la ribavirine et le peginterféron alfa-2b et 37 % des patients traités par la ribavirine et l'interféron alfa-2b. L'hémoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dl chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des enfants et adolescents traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b.
La plupart des cas d'anémies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3: 39 parmi 186 [21 %]; et critère OMS 4: 13 parmi 186 [7 %]); des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement.
Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l'acide urique et de la bilirubine indirecte associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur niveau de base quatre semaines après la fin du traitement. Parmi ces patients présentant des concentrations élevées en acide urique, très peu de patients traités avec l'association ont développé une crise de goutte, aucun n'a nécessité une modification de la posologie ou une sortie d'étude.
Patients co-infectés VHC-VIH:
Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec peginterféron alfa-2b, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études avec une fréquence > 5 % ont été: candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).
Toxicité mitochondriale:
Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec de la ribavirine pour leur co-infection VHC .
Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH:
Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement .
Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b que chez les patients recevant ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b. Dans l'Etude 1 , il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b. Une anémie (hémoglobine < 9,4 g/dl) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b.
Baisse des lymphocytes CD4:
Le traitement par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b a été associé avec des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l'arrêt du traitement. L'utilisation de ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b n'a pas eu d'impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ < 200/µl sont limitées .
Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b.
Enfants et adolescents:
En association avec le peginterféron alfa-2b
Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine des modifications de dose ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et ribavirine administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne un retard de croissance, dont la réversibilité est incertaine . La perte de poids et le retard de croissance étaient très fréquents au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était ralentie (était < 3ème percentile chez 70 % des patients).
Entre le début du traitement et la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3ème percentile). Selon les données intermédiaires issues du suivi à long terme de cette étude, 22 % (16/74) des enfants avaient une diminution > 15 percentiles du percentile de la taille, parmi lesquels 3 (4 %) enfants avaient une diminution > 30 percentiles bien que le traitement ait été arrêté depuis plus d'un an. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubaires .
Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), le mal de tête (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient: douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), mal de tête (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population: la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %); 5 sujets ont reçu un traitement par levothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée.
En association avec l'interféron alfa-2b
Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association interféron alfa-2b et ribavirine, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). Le traitement combiné par interféron alfa-2b et ribavirine administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne un ralentissement de la croissance dont la réversibilité est incertaine. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires .
En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence . De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.
Les effets indésirables rapportés listés dans le Tableau 5 sont issus des deux études cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent utilisant ribavirine associé à l'interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des classes-organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 5 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques de ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
Classe-organe Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent:
Infection virale, pharyngite
Fréquent:
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, herpes simplex, infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
Peu fréquent
Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent:
Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent:
Anémie, neutropénie
Fréquent:
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent:
Hypothyroïdie
Fréquent:
Hyperthyroïdie, virilisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent:
Anorexie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit
Fréquent:
Hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Affections psychiatriques
Très fréquent:
Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle
Fréquent:
Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, altération de l'humeur, impatience, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Peu fréquent:
Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar
Affections du système nerveux
Très fréquent:
Céphalée, étourdissements
Fréquent:
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence, troubles de l'attention, sommeil de mauvaise qualité
Peu fréquent:

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Femmes enceintes . RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ne sera initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est négatif.
Allaitement.
Antécédents d'affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois .
Patients présentant un état clinique sévère.
Patients avec insuffisance rénale chronique, patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute et/ou sous hémodialyse.
Insuffisance hépatique sévère (classification Child-Pugh B ou C) ou cirrhose du foie décompensée.
Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).
Instauration du traitement par peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH porteurs d'une cirrhose et d'un score de Child-Pugh ≥ 6.
Enfants et adolescents:
Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.
En raison de la co-administration avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b:
Hépatite auto-immune; ou antécédents de maladie auto-immune.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Données précliniques: Un risque tératogène et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses très inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des fœtus et de la descendance était réduite.
Patientes: RIBAVIRINE MYLAN PHARMA est contre-indiqué chez les femmes enceintes . Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes. Le traitement par RIBAVIRINE MYLAN PHARMA ne doit être débuté qu'après l'obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer et leurs partenaires utilisent chacun une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement; pendant cette période, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pour le fœtus.
Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines: Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant RIBAVIRINE MYLAN PHARMA. La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser chacun une méthode de contraception efficace pendant le traitement par RIBAVIRINE MYLAN PHARMA et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition de leur partenaire à la ribavirine.
Allaitement
L'excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

Surdosage

Lors des études cliniques avec la ribavirine utilisée en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, le surdosage maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de ribavirine (50 gélules à 200 mg) et 39 MUI d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une journée chez un patient dans le cadre d'une tentative de suicide. Le patient a été placé en observation pendant deux jours en service de réanimation, sans qu'aucune réaction indésirable associée au surdosage n'ait été notée.

Interactions avec d'autres médicaments

Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, en association avec un traitement par interféron et les antiacides. Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrée seule ou avec un traitement par interféron.
Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par RIBAVIRINE MYLAN, en raison de la longue demi-vie du produit.
Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirine ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.
Antiacides : La biodisponibilité de 600 milligrammes de ribavirine a été diminuée lors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la méthicone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à une modification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Analogues nucléosidiques : Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser que l'administration concomitante de RIBAVIRINE MYLAN avec la zidovudine ou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par RIBAVIRINE MYLAN en association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation concomitante de RIBAVIRINE MYLAN et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doit être reconsidérée.
Didanosine (ddI) : La co-administration de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'-triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine.
Azathioprine :
La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation de RIBAVIRINE MYLAN en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de RIBAVIRINE MYLAN avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments .
Patients co-infectés par le VIH et le VHC
Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie . Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.

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