Absorption
Après l'administration intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Cependant, les concentrations sériques maximales (Cmax) sont plus faibles.
Métabolisme
Le folinate disodique est un racémate dont la forme L (L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif.
Le principal métabolite de l'acide folinique est l'acide 5-méthyl-tétrahydrofolique (5-méthyl-THF), essentiellement formé dans le foie et la muqueuse intestinale.
Distribution
Le volume de distribution de l'acide folinique est inconnu.
Les concentrations sériques maximales de la molécule mère (acide D/L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) sont atteintes 10 minutes après l'administration intraveineuse.
Après l'administration d'une dose de 25 mg, les AUC du L-5-formyl-THF et du 5-méthyl-THF ont été respectivement de 28,4 ± 3,5 mg.min/l et de 129 ± 112 mg.min/l. L'isomère D, inactif, est présent à une plus forte concentration que le L-5-formyl-tétrahydrofolate.
Elimination
La demi-vie d'élimination est de 32-35 minutes pour la forme L active et de 352-485 minutes pour la forme D, inactive.
La demi-vie terminale totale des métabolites actifs est d'environ 6 heures (après injection intraveineuse et intramusculaire).
Excrétion
80-90% de la dose sont excrétés dans les urines (métabolites inactifs 5- et 10-formyl-tétrahydrofolate) et 5-8% dans les selles.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables dans les deux indications thérapeutiques:
Très fréquent (> 1/10)
Fréquent (>1/100, <1/10)
Peu fréquent (> 1/1 000, <1/100)
Rare (>1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (<1/10 000), y compris cas isolés
Affections du système immunitaire
Très rare : réactions allergiques, y compris réactions anaphylactoïdes et urticaire.
Affections psychiatriques
Rare : insomnie, agitation et dépression sous traitement par des doses fortes.
Affections gastro-intestinales
Rare : troubles gastro-intestinaux sous traitement par des doses fortes.
Affections du système nerveux
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent (0,1%-1%) : on a observé une fièvre après l'administration de folinate disodique sous forme de solution injectable.
Traitement en association avec le 5-FU
D'une manière générale, la tolérance dépend du schéma d'administration du 5-FU, étant donné l'accentuation des phénomènes toxiques induits par le 5-FU.
Traitement mensuel :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : vomissements et nausées
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : mucosite (sévère).
Pas d'accentuation des autres effets toxiques du 5-FU (par exemple neurotoxicité).
Traitement hebdomadaire :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : diarrhée sévère et déshydratation exigeant un traitement en milieu hospitalier et pouvant être mortelles.
Le folinate disodique doit uniquement être administré en injection intramusculaire ou intraveineuse et jamais par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés suite à l'administration d'acide folinique par voie intrathécale pour traiter un surdosage de méthotrexate administré par voie intrathécale.
Précautions d'ordre général
L'utilisation simultanée de folinate disodique et de méthotrexate ou de 5-FU doit toujours être directement supervisée par un clinicien connaissant bien l'emploi des chimiothérapies anticancéreuses.
Un traitement par le folinate disodique risque de masquer une anémie de Biermer et d'autres anémies provoquées par une carence en vitamine B12.
De nombreux cytotoxiques - inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN - induisent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne doit pas être traitée par l'acide folinique.
Chez les épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et le succinimide, la fréquence des crises risque d'augmenter par suite d'une diminution des concentrations plasmatiques des substances actives antiépileptiques.
Folinate disodique/5-FU
Le folinate disodique peut aggraver la toxicité du 5-FU, en particulier chez les patients âgés ou affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes leucopénie, mucosite, stomatite et/ou diarrhée peuvent limiter la dose. Quand on utilise simultanément du folinate disodique et du 5-FU, il faut plus réduire la posologie de 5-FU en cas de toxicité que si le 5-FU est utilisé seul.
Un traitement associant 5-FU/folinate disodique ne doit ni être instauré ni être poursuivi chez les patients qui présentent des symptômes de toxicité gastro-intestinale, indépendamment de la sévérité de ceux-ci, et ce jusqu'à disparation complète de tous ces symptômes.
Etant donné que la diarrhée peut être un signe de toxicité gastro-intestinale, il faut soigneusement surveiller les patients présentant une diarrhée jusqu'à la disparition complète des symptômes, car il y a un risque de détérioration clinique rapide mortelle. S'il apparaît une diarrhée et/ou une stomatite, il est conseillé de réduire la dose de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Les patients âgés et ceux dont l'état général est très altéré par leur maladie sont particulièrement exposés à ces phénomènes toxiques. Il faut donc être particulièrement prudent chez ces patients.
Chez les patients âgés et patients précédemment traités par radiothérapie, il est recommandé d'utiliser initialement une posologie réduite de 5-FU.
Ne pas mélanger le folinate disodique avec du 5-FU dans la même injection intraveineuse ou perfusion.
Folinate disodique/méthotrexate
Pour plus de précisions sur la réduction de la toxicité du méthotrexate, voir le RCP du méthotrexate.
Le folinate disodique est sans action sur les effets toxiques non hématologiques du méthotrexate tels que la néphrotoxicité due à une précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les reins. Chez les patients chez lesquels l'élimination initiale du méthotrexate est retardée, il risque d'apparaître une insuffisance rénale réversible ainsi que tous les phénomènes toxiques imputables au méthotrexate (voir le RCP du méthotrexate). Une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate peut s'accompagner d'un ralentissement de l'élimination du méthotrexate et peut exiger une augmentation des doses ou de la durée du traitement par le folinate disodique.
Il faut éviter d'administrer des doses excessives de folinate disodique, car cela risquerait d'entraver l'activité antitumorale du méthotrexate, en particulier quand il s'agit de tumeurs du système nerveux central dans lesquelles le folinate disodique s'accumule après administration répétée.
Une résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique, étant donné que le système de transport est le même pour les deux médicaments.
Tout surdosage accidentel en antagoniste de l'acide folique, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus le délai entre l'administration de méthotrexate et celle de folinate disodique est long, plus l'efficacité du folinate disodique (neutralisation de la toxicité du méthotrexate) diminue.
Quand on observe des anomalies biologiques ou des phénomènes toxiques cliniques, il faut toujours envisager la possibilité que le patient utilise d'autres médicaments qui provoquent des interactions avec le méthotrexate (par exemple médicaments qui interfèrent dans l'élimination du méthotrexate ou dans la liaison à l'albumine sérique).