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Ribosofol - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Ribosofol appartient au groupe appelés Antidotes. Chélateurs. Préparations radioprotectrices. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - V03AF03.

Principe actif: ACIDE L FOLINIQUE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE) - Ribosofol 50 mg/ml- solution injectable pour perfusion - 50 mg - - 2006-04-25


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • solution injectable pour perfusion - 50 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Ribosofol enregistré en France

Ribosofol 50 mg/ml solution injectable pour perfusion

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 50 mg

Composition et Présentations

ACIDE FOLINIQUE50 mg
sous forme de :FOLINATE DISODIQUE54,65 mg

Posologie et mode d'emploi Ribosofol 50 mg/ml solution injectable pour perfusion

A utiliser uniquement par voie intraveineuse et intramusculaire.
Pour la perfusion intraveineuse, il faut diluer le folinate disodique avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution glucosée à 50 mg/ml (5%) avant l'emploi.
Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique) :
Etant donné que le schéma posologique du sauvetage folinique dépend pour beaucoup de la posologie et de la méthode d'administration méthotrexate à une dose intermédiaire ou forte, ce sont les modalités d'utilisation du méthotrexate qui dictent les modalités d'utilisation du sauvetage folinique. En conséquence, pour la posologie et la méthode d'administration du folinate disodique, le mieux est de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate à dose intermédiaire ou forte.
Les directives suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées, les adolescents et les enfants :
Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients présentant des syndromes de malabsorption ou d'autres troubles gastro-intestinaux qui empêchent la résorption entérale. Les doses supérieures à 25-50 mg doivent être administrées par voie parentérale car la résorption entérale du folinate disodique est saturable.
Le sauvetage folinique est nécessaire quand la dose de méthotrexate dépasse 500 mg/m2 de surface corporelle et doit être envisagé si les doses sont comprises entre 100 mg et 500 mg/m2 de surface corporelle.
La posologie et la durée du sauvetage folinique dépendent essentiellement du type et de la posologie du traitement par le méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose de folinate disodique est de 15 mg (6 -12 mg/m2) à administrer 12 - 24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. Il faut redonner la même dose toutes les 6 heures pendant 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, on peut prendre le relais par la forme orale.

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Présentations et l’emballage extérieur


Comment utiliser, Mode d'emploi - Ribosofol

Indications

L'usage du folinate disodique est indiqué :
pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate en traitement cytotoxique et en cas de surdosage en méthotrexate chez l'adulte et l'enfant. Dans le cadre du traitement cytotoxique, cette procédure est communément appelée «sauvetage par le folinate». en association avec le 5-fluorouracile (5-FU), dans le cadre des traitements cytotoxiques.

Pharmacodynamique

Le folinate disodique est le sel sodique de l'acide 5-formyl tétrahydrofolique. C'est une forme active de l'acide folique et une coenzyme essentielle pour la synthèse des acides nucléiques dans le cadre du traitement cytotoxique.
On utilise souvent le folinate disodique pour atténuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique, tels que le méthotrexate. Le folinate disodique et les antagonistes de l'acide folique partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport vers l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux des antagonistes de l'acide folique. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes de l'acide folique en corrigeant la réduction du pool de folates. Le folinate disodique sert de source pré-réduite de H4-folate ; il peut donc éviter le blocage des antagonistes de l'acide folique et être une source des diverses formes de coenzymes de l'acide folique.
On utilise aussi souvent le folinate disodique dans le cadre de la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour accentuer l'activité cytotoxique de celle-ci. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clé qui joue un rôle déterminant dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate disodique renforce l'inhibition de la TS en augmentant le pool intracellulaire total de folate, ce qui provoque une stabilisation du complexe 5-FU-TS et une augmentation de son activité.
Enfin, le folinate disodique intraveineux peut être administré pour la prévention et le traitement de la carence en acide folique quand celle-ci ne peut pas être prévenue ou corrigée par l'administration orale d'acide folique. Tel peut être le cas pendant une alimentation parentérale et en cas de malabsorption sévère. Le folinate disodique est en outre indiqué pour le traitement de l'anémie mégaloblastique due à une carence en acide folique, quand un traitement oral est impossible.

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Cependant, les concentrations sériques maximales (Cmax) sont plus faibles.
Métabolisme
Le folinate disodique est un racémate dont la forme L (L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif.
Le principal métabolite de l'acide folinique est l'acide 5-méthyl-tétrahydrofolique (5-méthyl-THF), essentiellement formé dans le foie et la muqueuse intestinale.
Distribution
Le volume de distribution de l'acide folinique est inconnu.
Les concentrations sériques maximales de la molécule mère (acide D/L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) sont atteintes 10 minutes après l'administration intraveineuse.
Après l'administration d'une dose de 25 mg, les AUC du L-5-formyl-THF et du 5-méthyl-THF ont été respectivement de 28,4 ± 3,5 mg.min/l et de 129 ± 112 mg.min/l. L'isomère D, inactif, est présent à une plus forte concentration que le L-5-formyl-tétrahydrofolate.
Elimination
La demi-vie d'élimination est de 32-35 minutes pour la forme L active et de 352-485 minutes pour la forme D, inactive.
La demi-vie terminale totale des métabolites actifs est d'environ 6 heures (après injection intraveineuse et intramusculaire).
Excrétion
80-90% de la dose sont excrétés dans les urines (métabolites inactifs 5- et 10-formyl-tétrahydrofolate) et 5-8% dans les selles.

Effets indésirables

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables dans les deux indications thérapeutiques:
Très fréquent (> 1/10)
Fréquent (>1/100, <1/10)
Peu fréquent (> 1/1 000, <1/100)
Rare (>1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (<1/10 000), y compris cas isolés
Affections du système immunitaire
Très rare : réactions allergiques, y compris réactions anaphylactoïdes et urticaire.
Affections psychiatriques
Rare : insomnie, agitation et dépression sous traitement par des doses fortes.
Affections gastro-intestinales
Rare : troubles gastro-intestinaux sous traitement par des doses fortes.
Affections du système nerveux
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent (0,1%-1%) : on a observé une fièvre après l'administration de folinate disodique sous forme de solution injectable.
Traitement en association avec le 5-FU
D'une manière générale, la tolérance dépend du schéma d'administration du 5-FU, étant donné l'accentuation des phénomènes toxiques induits par le 5-FU.
Traitement mensuel :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : vomissements et nausées
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : mucosite (sévère).
Pas d'accentuation des autres effets toxiques du 5-FU (par exemple neurotoxicité).
Traitement hebdomadaire :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : diarrhée sévère et déshydratation exigeant un traitement en milieu hospitalier et pouvant être mortelles.

Contre-indications

Hypersensibilité au folinate disodique ou à l'un des excipients. Anémie de Biermer ou autres anémies dues à un déficit en vitamine B12.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas d'études cliniques adéquates et bien contrôlées menées chez des femmes enceintes ou qui allaitent. On n'a pas mené d'études animales concernant spécifiquement la toxicité de l'acide folinique sur la reproduction. Rien n'indique que l'administration d'acide folique pendant la grossesse peut avoir des effets néfastes. Pendant la grossesse, il faut utiliser le méthotrexate sur indication stricte, en mettant en balance les bénéfices attendus du produit pour la mère et les risques possibles pour le fœtus. Si un traitement par le méthotrexate ou d'autres antagonistes de l'acide folique est instauré malgré la grossesse ou l'allaitement, rien ne limite l'emploi du folinate disodique pour diminuer la toxicité ou neutraliser les effets néfastes de ces traitements.
L'usage du 5-FU est généralement contre-indiqué pendant la grossesse comme pendant l'allaitement ; il en va de même pour l'utilisation concomitante de folinate disodique et de 5-FU.
Se référer également aux RCP des médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes de l'acide folique et du 5-FU.
Allaitement
On ignore si le folinate disodique est excrété dans le lait humain. Le folinate disodique peut être utilisé pendant l'allaitement si son emploi est jugé nécessaire compte tenu des indications thérapeutiques.

Surdosage

On n'a pas signalé de séquelles après l'administration de doses de folinate disodique largement supérieures aux doses recommandées. Toutefois, les doses excessives de folinate disodique risquent de neutraliser l'effet chimiothérapique des antagonistes de l'acide folique.
En cas de surdosage concomitant en 5-FU et en folinate disodique, se conformer aux instructions concernant le surdosage en 5-FU.

Interactions avec d'autres médicaments

Si le folinate disodique est administré en même temps qu'un antagoniste de l'acide folique (par exemple cotrimoxazole, pyriméthamine), l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite, votre totalement neutralisée.
On a montré que l'administration concomitante de folinate disodique et 5-FU augmentait l'efficacité et la toxicité du 5-FU .

Mises en garde et précautions

Le folinate disodique doit uniquement être administré en injection intramusculaire ou intraveineuse et jamais par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés suite à l'administration d'acide folinique par voie intrathécale pour traiter un surdosage de méthotrexate administré par voie intrathécale.
Précautions d'ordre général
L'utilisation simultanée de folinate disodique et de méthotrexate ou de 5-FU doit toujours être directement supervisée par un clinicien connaissant bien l'emploi des chimiothérapies anticancéreuses.
Un traitement par le folinate disodique risque de masquer une anémie de Biermer et d'autres anémies provoquées par une carence en vitamine B12.
De nombreux cytotoxiques - inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN - induisent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne doit pas être traitée par l'acide folinique.
Chez les épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et le succinimide, la fréquence des crises risque d'augmenter par suite d'une diminution des concentrations plasmatiques des substances actives antiépileptiques.
Folinate disodique/5-FU
Le folinate disodique peut aggraver la toxicité du 5-FU, en particulier chez les patients âgés ou affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes – leucopénie, mucosite, stomatite et/ou diarrhée – peuvent limiter la dose. Quand on utilise simultanément du folinate disodique et du 5-FU, il faut plus réduire la posologie de 5-FU en cas de toxicité que si le 5-FU est utilisé seul.
Un traitement associant 5-FU/folinate disodique ne doit ni être instauré ni être poursuivi chez les patients qui présentent des symptômes de toxicité gastro-intestinale, indépendamment de la sévérité de ceux-ci, et ce jusqu'à disparation complète de tous ces symptômes.
Etant donné que la diarrhée peut être un signe de toxicité gastro-intestinale, il faut soigneusement surveiller les patients présentant une diarrhée jusqu'à la disparition complète des symptômes, car il y a un risque de détérioration clinique rapide mortelle. S'il apparaît une diarrhée et/ou une stomatite, il est conseillé de réduire la dose de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Les patients âgés et ceux dont l'état général est très altéré par leur maladie sont particulièrement exposés à ces phénomènes toxiques. Il faut donc être particulièrement prudent chez ces patients.
Chez les patients âgés et patients précédemment traités par radiothérapie, il est recommandé d'utiliser initialement une posologie réduite de 5-FU.
Ne pas mélanger le folinate disodique avec du 5-FU dans la même injection intraveineuse ou perfusion.
Folinate disodique/méthotrexate
Pour plus de précisions sur la réduction de la toxicité du méthotrexate, voir le RCP du méthotrexate.
Le folinate disodique est sans action sur les effets toxiques non hématologiques du méthotrexate tels que la néphrotoxicité due à une précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les reins. Chez les patients chez lesquels l'élimination initiale du méthotrexate est retardée, il risque d'apparaître une insuffisance rénale réversible ainsi que tous les phénomènes toxiques imputables au méthotrexate (voir le RCP du méthotrexate). Une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate peut s'accompagner d'un ralentissement de l'élimination du méthotrexate et peut exiger une augmentation des doses ou de la durée du traitement par le folinate disodique.
Il faut éviter d'administrer des doses excessives de folinate disodique, car cela risquerait d'entraver l'activité antitumorale du méthotrexate, en particulier quand il s'agit de tumeurs du système nerveux central dans lesquelles le folinate disodique s'accumule après administration répétée.
Une résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique, étant donné que le système de transport est le même pour les deux médicaments.
Tout surdosage accidentel en antagoniste de l'acide folique, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus le délai entre l'administration de méthotrexate et celle de folinate disodique est long, plus l'efficacité du folinate disodique (neutralisation de la toxicité du méthotrexate) diminue.
Quand on observe des anomalies biologiques ou des phénomènes toxiques cliniques, il faut toujours envisager la possibilité que le patient utilise d'autres médicaments qui provoquent des interactions avec le méthotrexate (par exemple médicaments qui interfèrent dans l'élimination du méthotrexate ou dans la liaison à l'albumine sérique).

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