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Rifater - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Rifater appartient au groupe appelés Associations de médicaments antituberculeux. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J04AM05.

Principe actif: ISONIAZIDE + PYRAZINAMIDE + RIFAMPICINE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE) - Rifater - comprimé enrobé - 300 mg+120 mg+50 mg - - 1987-10-09


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé enrobé - 300 mg+120 mg+50 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Rifater enregistré en France

Rifater comprimé enrobé

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 300 mg+120 mg+50 mg

Composition et Présentations

PYRAZINAMIDE300 mg
RIFAMPICINE120 mg
ISONIAZIDE50 mg

Posologie et mode d'emploi Rifater comprimé enrobé

a) Principes de traitement :
La notion de traitement correct et bien suivi est, avec la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel.
Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenue la preuve bactériologique de la tuberculose. L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme.
Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition (4 à 6 prélèvements), le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera des résultats de la culture.
Pour être efficace, ce traitement doit :
associer plusieurs antituberculeux :
trois ou quatre jusqu'aux résultats de l'antibiogramme pour tenir compte d'une éventuelle résistance primaire (et de toute façon pendant au moins 2 mois),

Comment utiliser Rifater Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur


Comment utiliser, Mode d'emploi - Rifater

Indications

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la rifampicine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées au traitement de toutes les formes de tuberculose, notamment la tuberculose pulmonaire.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Pharmacodynamique

Les 3 principes actifs de ce médicament sont des antituberculeux bactéricides. Ils sont particulièrement actifs sur les bacilles extracellulaires à croissance rapide et ont également une activité bactéricide intracellulaire. La rifampicine est active sur le Mycobacterium tuberculosis en croissance lente et intermittente.
La rifampicine agit sur la RNA polymérase DNA dépendante des souches sensibles. Elle interagit avec la RNA polymérase bactérienne sans inhiber les systèmes enzymatiques de l'hôte.
Sur le plan de la résistance du bacille tuberculeux :
Rareté des résistances primaires: de l'ordre de 0,25 % pour la rifampicine et 2 % pour l'isoniazide en France, négligeable pour le pyrazinamide.
Moindre risque de résistance acquise (faible taux de mutants résistants) en association.
Absence de résistance croisée avec les autres antituberculeux.
L'isoniazide est actif sur le bacille tuberculeux en croissance rapide.
Le pyrazinamide dérivé comme l'isoniazide de la nicotinamide est actif sur les bacilles intracellulaires, localisés particulièrement dans l'environnement acide des macrophages.
SPECTRES D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE
RIFAMPICINE
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/l et R > 16 mg/l
Autres bactéries S ≤ 4 mg/l et R > 16 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Catégories
Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Rhodococcus equi
Staphylococcus aureus méti-S
Staphylococcus méti-R *
2 - 30 %
Staphylococcus à coagulase négative
0 - 25 %
Streptocoques A, B, C, G
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus viridans ou non groupables
Aérobies à Gram négatif
Branhamella catarrhalis
Brucella
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Pasteurella
Anaérobies
Bacteroides
Clostridium difficile
Clostridium perfringens
Fusobacterium
Peptostreptococcus
Propionibacterium acnes
Autres
Chlamydia trachomatis
Chlamydia psittaci
Coxiella burnetii
Legionella
Mycobacterium africanum
?
Mycobacterium bovis
?
Mycobacterium bovis BCG
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium tuberculosis
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram positif
Entérocoques
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram négatif
Entérobactéries
Pseudomonas
Autres
Mycobactéries atypiques (sauf Mycobacterium kansasii)
* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
ISONIAZIDE
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Catégories
Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Autres
Mycobacterium africanum
?
Mycobacterium bovis
?
Mycobacterium bovis BCG
Mycobacterium tuberculosis
3 - 12 %
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Autres
Mycobacterium kansasii
ESPÈCES RÉSISTANTES
Mycobactéries atypiques (sauf Mycobacterium kansasii)
PYRAZINAMIDE
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Catégories
Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Autres
Mycobacterium africanum
?
Mycobacterium tuberculosis
ESPÈCES RÉSISTANTES
Autres
Mycobacterium bovis
Mycobacterium bovis BCG
Mycobactéries atypiques

Pharmacocinétique

RIFAMPICINE
Absorption
La résorption digestive est rapide et pratiquement totale.
La prise simultanée d'aliments réduit l'absorption de la rifampicine. Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 10 µg/ml sont atteintes en 2 - 3 heures après l'administration d'une dose unique de 600 mg de rifampicine à jeun.
Distribution
Le volume de distribution apparent est de 0,8 l/kg chez l'adulte et de 1,1 l/kg chez l'enfant. La liaison aux protéines sériques est d'environ 80 %.
La pénétration intracellulaire est bonne jusque dans les macrophages incluant les B.K.
La diffusion tissulaire est excellente dans le poumon, le foie et le rein; bonne dans les autres tissus mais faible dans l'os compact, dans le LCR et seulement en cas de méningite. Important passage placentaire.
Biotransformation
La rifampicine est métabolisée principalement en désacétyl-rifampicine qui a la même activité antibactérienne.
La rifampicine a un effet inducteur sur son propre métabolisme.
Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique dépend de la dose; elle est d'environ 2,5 heures après une dose unique de 300 mg, de 3 - 4 heures après 600 mg et d'environ 5 heures après 900 mg. Après administration quotidienne répétée pendant quelques jours, la biodisponibilité de la rifampicine diminue et sa demi-vie s'abaisse à 1 - 2 heures après des doses répétées de 600 mg. Par son effet d'induction enzymatique au niveau du foie, la rifampicine accélère son propre métabolisme; il en résulte que sa clairance systémique augmente après administration itérative. La majeure partie du médicament est éliminée par voie biliaire; 80 % de la quantité excrétée étant constituée par un métabolite, la désacétyl-rifampicine.
La rifampicine est également retrouvée dans les urines. Entre 150 mg et 900 mg, 4 - 18 % de la dose sont excrétés dans les urines de façon dose-dépendante et sous forme inchangée.
L'élimination dans le lait est d'environ de 2 µg/ml après une prise de 600 mg et dans la salive, de en moyenne de 0,5 µg/ml après une prise de 600 mg.
Caractéristiques selon les patients
Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques sont semblables à celles des sujets jeunes. Lors d'atteinte fonctionnelle rénale, la demi-vie d'élimination n'augmente qu'à des doses dépassant 600 mg/j. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cours de dialyse.
Quand la fonction hépatique est altérée, les concentrations plasmatiques s'élèvent et la demi-vie d'élimination augmente. En présence d'un dysfonctionnement hépatique grave, il faudra éventuellement réajuster la posologie.
ISONIAZIDE
L'isoniazide donne un pic de concentration maximale 1 à 2 heures après l'administration orale. A la 3ème heure, la concentration plasmatique efficace doit être comprise entre 1 et 2 µg/ml. L'isoniazide diffuse bien dans tout l'organisme, notamment dans la plèvre, le poumon, les crachats, la salive, les liquides céphalo-rachidien, péritonéal et ascitique. L'isoniazide passe également la barrière placentaire. Sa concentration dans le lait est identique à celle du plasma.
L'isoniazide est essentiellement métabolisé par acétylation en acétylisoniazide. Ce métabolisme est génétiquement déterminé. On distingue 2 types de populations: les "acétyleurs lents" et les "acétyleurs rapides".
L'acétylisoniazide est ensuite transformé en acétylhydrazine qui serait responsable de l'hépatotoxicité de l'isoniazide. L'acétylhydrazine est à son tour acétylé en diacétylhydrazine dénué de toxicité. La demi-vie plasmatique est en moyenne de 1 h pour les les "acétyleurs rapides" et de 3 h pour les "acétyleurs lents".
75 à 95 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines de 24 h essentiellement sous forme de métabolites. Les autres voies d'élimination (selles, salive) sont quantitativement peu importantes.
PYRAZINAMIDE
Résorption
Rapide et totale au niveau gastro-intestinal; le pic sérique obtenu vers la 2ème heure est de 33 µg/ml en moyenne après une prise de 1,5 g.
Liaison aux protéines
Pratiquement nulle.
Distribution
Bonne pénétration intracellulaire jusque dans les macrophages incluant les B.K.
Diffusion tissulaire: l'expérimentation animale a montré la diffusion du pyrazinamide dans le poumon, le foie et le rein. Chez l'homme, les concentrations atteintes dans le poumon tuberculeux sont d'environ 15 µg/ml; le passage dans le LCR est bon (en cas de méningite seulement) avec des concentrations voisines des taux sériques.
Passage dans le lait et le placenta: aucune donnée dans la littérature.
Biotransformation
Le pyrazinamide est métabolisé par le foie en acide pyrazinoïque (présentant in vitro la même activité que le pyrazinamide) qui est lui-même dégradé secondairement en acide 5-hydroxy-pyrazinoïque.
Elimination
Presque exclusivement rénale sous forme principalement d'acide pyrazinoïque (environ 40 %) et d'acide 5-hydroxy-pyrazinoïque (environ 30 %). L'élimination sous forme de pyrazinamide inchangé ne dépasse pas, en 24 heures, 4 % de la dose administrée; mais le taux urinaire de pyrazinamide inchangé est malgré tout de 50 µg/ml en moyenne. La demi-vie du pyrazinamide est d'environ 9 heures après une prise de 1,5 g.

Contre-indications

Chez l'enfant en dessous de 6 ans en raison du risque de fausse route.
Insuffisance hépatique.
Sujets hyperuricémiques ou insuffisants rénaux (compte tenu de l'effet inhibiteur du pyrazinamide sur l'excrétion de l'acide urique).
Porphyries.
Intervention avec anesthésie générale.
En association avec les inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir .
En association avec le praziquantel, le télaprévir ou le voriconazole .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Rifampicine
L'expérimentation animale a mis en évidence un effet tératogène, chez le rat et la souris, à doses élevées.
En clinique, l'utilisation de la rifampicine au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Bien que la rifampicine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le sang ombilical, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse. En conséquence, l'utilisation de la rifampicine ne doit être envisagée, au cours de la grossesse, qu'en l'absence d'alternative thérapeutique.
Isoniazide
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'isoniazide. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.
Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du pyrazinamide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Au total pour l'association, en raison de la présence de pyrazinamide, il est préférable de ne pas utiliser cette association, sauf s'il existe des facteurs de résistance. En conséquence, l'utilisation de cette association ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, tout en sachant que, chez la femme enceinte, le traitement efficace d'une tuberculose active doit être maintenu tel qu'il était prescrit avant la grossesse.
Lorsqu'elle est administrée en fin de grossesse, cette association peut entraîner des hémorragies maternelles et néonatales précoces ont été décrites. Le risque hémorragique est augmenté en association avec la rifampicine. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement, et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né, semblent efficaces. Une association avec la pyridoxine est souhaitable.
Allaitement
En raison du passage dans le lait maternel des composés de cette association, l'allaitement est déconseillé. L'isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passage dans le lait maternel est démontré, avec des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques maternelles.
Dans la mesure où il existe un risque potentiel de défaut d'acétylation chez le nouveau-né et compte tenu de la neurotoxicité et de l'hépatotoxicité de l'isoniazide, l'allaitement est déconseillé.

Surdosage

Chez l'adulte, des manifestations de surdosage ont été rapportées avec des doses de 9 g de rifampicine et des cas de surdosages fatals ont été rapportés avec des doses de 14 g.
Les symptômes observés sont le plus souvent liés à l'isoniazide dont la dose létale est de 200 mg/kg. L'absorption de dose massive entraîne des signes dont l'apparition se situe entre 1/2 h et 3 h : nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels, hallucinations, coloration rouge des téguments et de l'urine en rapport avec la couleur de la rifampicine et l'hyperbilirubinémie, foie palpable, élévation modérée des phosphatases alcalines et des transaminases.
Des cas d'hypotension, tachycardie sinusale, arythmie ventriculaire, convulsions et arrêt cardiaque, certains d'évolution fatale, ont été rapportés. Des oedèmes faciaux ou péri-orbitaux ont été observés. Une dose toxique minimale n'a pas été établie et la dose minimale létale semble très variable notamment en fonction de l'existence de co-morbidités (insuffisance hépatique, abus d'alcool).
Possibilité d'installation d'un coma convulsif, responsable d'anoxie pouvant entraîner la mort.
Biologie
Il existe une acidose métabolique, une cétonurie et une hyperglycémie.
Traitement
En centre spécialisé, par : lavage d'estomac, lutte contre l'acidose, réanimation cardio-respiratoire, administration d'anticonvulsivants et de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser une épuration par hémodialyse.

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