Absorption
La prise orale de RITALINE L.P., chez des enfants présentant des troubles déficitaires de l'attention avec hyperactivité et chez des adultes, a montré que le méthylphénidate était rapidement absorbé. Une seconde absorption intervient environ 4 heures après la prise.
Ainsi le profil de concentration plasmatique du méthylphénidate en fonction du temps, présente 2 pics distincts espacés par environ 4 heures d'intervalle.
RITALINE L.P., administrée en une dose unique, possède une biodisponibilité comparable à celle de la même dose totale de RITALINE comprimé sécable administré bi-quotidiennement (matin et midi).
Les fluctuations journalières des concentrations plasmatiques de méthylphénidate sont moindres pour RITALINE L.P. en une prise quotidienne que pour RITALINE comprimé sécable en 2 prises par jour.
RITALINE L.P. peut être prise pendant ou en dehors du repas. Il n'y a pas de différence significative au niveau de la pharmacocinétique lors d'une prise de RITALINE L.P. avec un petit déjeuner riche en graisses que lors d'une prise de RITALINE L.P. à jeun.
Aucune libération soudaine de la totalité du méthylphénidate contenu dans RITALINE L.P. n'a été mise en évidence lors d'une prise en présence ou en l'absence de nourriture.
Pour les patients incapables d'avaler la gélule de RITALINE L.P., la gélule peut être ouverte afin d'en mélanger le contenu avec un peu de nourriture .
Distribution
Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57%) et les érythrocytes (43%). Le méthylphénidate et ses métabolites ont un taux de liaison protéique peu élevé (environ 15%).
Le volume de distribution apparent du méthylphénidate est d'environ 13 L/kg après administration par voie orale, le volume de distribution apparent (Vss) après administration par voie IV est de 2,23 L/kg pour le racémique chez le volontaire sain adulte.
Biotransformation
La biotransformation du méthylphénidate par la carboxylestérase CES1A1 est rapide et complète. Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal désestérifié, l'acide α-phényl 2-pipéridine acétique, sont atteintes environ 2 heures après l'administration du méthylphénidate et sont environ 50 fois plus élevées que celles de la substance inchangée.
La demi-vie de l'acide α-phényl 2-pipéridine acétique est environ deux fois supérieure à celle du méthylphénidate et la clairance systémique moyenne est de 0,17 L/h/kg. Les métabolites hydroxylés (hydroxyméthylphénidate et acide hydroxyritalinique notamment) ne sont décelables qu'en faibles quantités. L'activité thérapeutique semble due essentiellement à la substance inchangée.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 heures. La clairance apparente moyenne du racémique est de 10 L/h/kg après administration par voie orale et la clairance systémique du racémique est de 0,565 L/kg après administration par voie IV du racémique chez le volontaire sain adulte.
Après administration orale, environ 90% de la dose est excrétée dans les urines et environ 1% dans les fèces sous forme de métabolites, et ce en 48 à 96 heures.
On ne retrouve que de faibles quantités de méthylphénidate inchangé dans les urines (<1%). La majeure partie de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'acide α-phényl 2-pipéridine acétique (60-90%).
Populations spéciales
Effet de l'âge : La pharmacocinétique du méthylphénidate ne présente pas de différence apparente entre les enfants hyperactifs et les adultes sains.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Ritaline en fonction de la voie d'administration
Absorption
Après administration orale, le méthylphénidate est absorbé rapidement et presque complètement. Compte tenu d'un important effet de premier passage hépatique, la biodisponibilité systémique n'atteint qu'environ 30% (11-51%) de la dose.
La prise concomitante de nourriture n'a pas d'effet sur l'absorption. Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 40 nmol/L (11 ng/mL) en moyenne sont atteintes 2 heures après l'administration d'une dose de 0,30 mg/kg.
Cependant les concentrations plasmatiques maximales varient notablement d'une personne à l'autre. Les aires sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) ainsi que les concentrations plasmatiques maximales sont proportionnelles à la dose administrée.
Distribution
Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57%) et les érythrocytes (43%). Le méthylphénidate et ses métabolites ont un taux de liaison protéique peu élevé (environ 15%).
Le volume de distribution apparent du méthylphénidate est d'environ 13 L/kg après administration par voie orale, le volume de distribution apparent (Vss) après administration par voie IV est de 2,23 L/kg pour le racémique chez le volontaire sain adulte.
Biotransformation
La biotransformation du méthylphénidate par la carboxylestérase CES1A1 est rapide et complète. Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal désestérifié, l'acide α-phényl 2-pipéridine acétique, sont atteintes environ 2 heures après l'administration du méthylphénidate et sont environ 50 fois plus élevées que celles de la substance inchangée.
La demi-vie de l'acide α-phényl 2-pipéridine acétique est environ deux fois supérieure à celle du méthylphénidate et la clairance systémique moyenne est de 0,17 L/h/kg. Les métabolites hydroxylés (hydroxyméthylphénidate et acide hydroxyritalinique notamment) ne sont décelables qu'en faibles quantités. L'activité thérapeutique semble due essentiellement à la substance inchangée.
Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 heures. La clairance apparente moyenne du racémique est de 10 L/h/kg après administration par voie orale et la clairance systémique du racémique est de 0,565 L/kg après administration par voie IV du racémique chez le volontaire sain adulte.
Après administration orale, environ 90% de la dose est excrétée dans les urines et environ 1% dans les fèces sous forme de métabolites, et ce en 48 à 96 h.
On ne retrouve que de faibles quantités de méthylphénidate inchangé dans les urines (<1%). La majeure partie de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'acide α-phényl 2-pipéridine acétique (60-90%).
Populations spéciales
Effet de l'âge :La pharmacocinétique du méthylphénidate ne présente pas de différence apparente entre les enfants hyperactifs et les adultes sains.
Effets indésirables - usage systémique
Les effets indésirables les plus fréquents sont la nervosité et l'insomnie: ces effets surviennent au début du traitement, et sont habituellement contrôlés en diminuant la dose et/ou en supprimant la prise du soir.
La perte d'appétit est également fréquente, mais est habituellement passagère.
Les autres effets indésirables sont:
Fréquents (≥1% à < 10%)
Troubles du système nerveux: céphalée, somnolence, vertiges, dyskinésie.
Troubles gastro-intestinaux: douleur abdominale, nausées et vomissements; ces troubles surviennent généralement en début de traitement, et peuvent être soulagés par l'ingestion concomitante d'aliments. Sécheresse buccale.
Troubles du système cardiovasculaire: tachycardie, palpitations, arythmie, modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (habituellement, augmentation).
Troubles cutanés et sous-cutanés: éruption passagère, prurit, urticaire, fièvre, arthralgie, alopécie.
Rares (≥ 0,01% à < 0,1%)
Troubles du système nerveux: difficulté d'accommodation visuelle et vision trouble.
Troubles du système cardiovasculaire: angor.
Troubles généraux: ralentissement modéré de la prise de poids et léger retard de croissance lors d'utilisation prolongée chez l'enfant.
Très rares (< 0,01%)
Troubles du système nerveux: hyperactivité, convulsions, crampes musculaires, mouvements choréo-athétosiques, tics ou exacerbation de tics préexistants, syndrome de Gilles de La Tourette, psychose toxique (parfois avec hallucinations visuelles ou tactiles), dépression transitoire de l'humeur, artérite et/ou occlusion artérielles cérébrales.
De très rares cas de syndromes malins des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés; ces cas sont mal documentés. Dans la plupart des cas, les patients avaient également reçu d'autres médicaments.
Troubles gastro-intestinaux: fonction hépatique anormale, allant d'une augmentation des transaminases au coma hépatique.
Troubles cutanés et sous-cutanés: purpura thrombocytopénique, dermatite exfoliative et érythème polymorphe.
Troubles sanguins et du système lymphatique: leucopénie, thrombocytopénie et anémie.
Le méthylphénidate n'est pas indiqué chez les enfants présentant des symptômes liés à des facteurs environnementaux (notamment enfants victimes de mauvais traitements) et/ou des symptômes liés à des troubles d'origine psychiatrique, y compris psychotiques.
Le traitement par méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les enfants atteints de TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra se fonder sur une évaluation très minutieuse, de la gravité et de la chronicité des symptômes de l'enfant en tenant compte de son âge.
Utilisation à long terme (plus de 12 mois) chez l'enfant et l'adolescent
L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'utilisation à long terme du méthylphénidate n'ont pas été évaluées de façon systématique au cours des études cliniques contrôlées. Il n'est pas nécessaire ni souhaitable, que la durée du traitement médicamenteux soit indéfinie. Le traitement est habituellement interrompu pendant ou après la puberté. Les troubles psychiatriques devant faire l'objet d'une surveillance sont décrits ci-dessous et incluent de manière non limitative : tics moteurs ou verbaux, comportement agressif ou hostile, agitation, anxiété, dépression, psychose, manie, délire, irritabilité, manque de spontanéité, retrait et persévération excessive.
Le médecin qui décide d'utiliser le méthylphénidate pendant des périodes de temps prolongées (plus de 12 mois) chez un enfant ou un adolescent atteint de TDAH, devra ré-évaluer périodiquement l'utilité du traitement sur une période prolongée pour le patient et ce, en mettant en place des périodes sans traitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l'absence de celui-ci. Il est recommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidate au moins une fois par an afin d'évaluer l'état de l'enfant (de préférence pendant les vacances scolaires). Une amélioration peut se maintenir à l'arrêt du traitement qu'il soit temporaire ou définitif.
Populations spéciales
Adultes
L'utilisation de méthylphénidate n'est pas autorisée chez l'adulte atteint de TDAH. La sécurité d'emploi et l'efficacité du méthylphénidate n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.
Sujets âgés (65 ans ou plus)
Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.
Population pédiatrique (enfant de moins de 6 ans)
Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 6 ans. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cette classe d'âge.
Etat cardiovasculaire
Les patients chez lesquels un traitement par psychostimulants est envisagé devront être soigneusement interrogés quant à leurs antécédents (y compris leurs antécédents familiaux de mort subite cardiaque ou inexpliquée ou d'arythmie maligne ou d'arythmie ventriculaire) et être soumis à un examen médical rigoureux, afin de rechercher la présence d'une cardiopathie. Un examen cardiaque spécialisé devra ensuite être réalisé si les résultats initiaux font suspecter une cardiopathie ou de tels antécédents. Un examen cardiaque par un spécialiste devra être rapidement réalisé chez les patients présentant, au cours du traitement par méthylphénidate, des symptômes tels que palpitations, douleurs thoraciques à l'effort, syncope inexpliquée, dyspnée ou tout autre symptôme évocateur d'une pathologie cardiaque.
L'analyse des données issues des études cliniques du méthylphénidate chez l'enfant ou l'adolescent atteint de TDAH, a montré que les patients traités par méthylphénidate peuvent fréquemment présenter des modifications des pressions artérielles systolique et diastolique de plus de 10 mm Hg au repos par comparaison au groupe contrôle. Les conséquences cliniques, à court et à long terme, de ces effets cardiovasculaires chez l'enfant et l'adolescent ne sont pas connues, mais la possibilité de complications cliniques résultant des effets observés lors des études cliniques ne peut être exclue.
L'état cardiovasculaire devra être surveillé soigneusement. La pression artérielle ainsi que le pouls devront être enregistrés sur une courbe percentile à chaque adaptation posologique, puis au minimum tous les 6 mois.
Les patients qui développeraient des symptômes évocateurs de troubles cardiaques au cours du traitement par méthylphénidate devront être examinés rapidement par un cardiologue.
L'administration de méthylphénidate est contre-indiquée dans l'hypertension sévère et dans certains cas de troubles cardiovasculaires préexistants sous réserve de l'obtention d'un avis d'un spécialiste en cardiologie pédiatrique .
Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres troubles cardiaques sévères
Des cas de mort subite ont été rapportés lors de l'utilisation de stimulants du système nerveux central aux doses usuelles chez des enfants, dont certains présentaient des anomalies cardiaques structurelles ou d'autres problèmes cardiaques sévères.
Bien que certains problèmes cardiaques sévères puissent entraîner à eux seuls un risque accru de mort subite, le méthylphénidate n'est pas recommandé chez les enfants ou les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles connues, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d'autres problèmes cardiaques sévères qui pourraient les exposer à une vulnérabilité accrue vis-à-vis des effets sympathomimétiques des psychostimulants.
Mésusage et événements cardiovasculaires
Le mésusage du méthylphénidate peut être associé à une mort subite ou à d'autres événements cardiovasculaires sévères.
Troubles vasculaires cérébraux
Les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires (ex. antécédents de maladie cardiovasculaire, médicaments associés augmentant la pression artérielle) devront être surveillés à chaque visite après l'initiation du traitement à la recherche de signes et de symptômes neurologiques.
La vascularite cérébrale semble être une réaction idiosyncrasique très rare due à l'exposition au méthylphénidate. Il existe peu de preuves suggérant que les patients à risque accru puissent être identifiés et la survenue initiale des symptômes peut être la première manifestation d'un problème clinique sous-jacent. Un diagnostic précoce, fondé sur une forte suspicion, peut permettre l'arrêt rapide du méthylphénidate et l'instauration d'un traitement précoce. Le diagnostic devrait donc être envisagé chez tout patient développant de nouveaux symptômes neurologiques compatibles avec une ischémie cérébrale au cours d'un traitement par méthylphénidate. Ces symptômes peuvent inclure : céphalée sévère, engourdissement, faiblesse, paralysie, altération de la coordination, de la vision, de la parole, du langage ou de la mémoire.
Le traitement par méthylphénidate n'est pas contre-indiqué chez les patients atteints d'hémiplégie cérébrale infantile.
Troubles psychiatriques
Les troubles psychiatriques concomitants sont fréquents dans le TDAH et doivent être pris en compte lors de la prescription de psychostimulants. Les antécédents personnels et familiaux de troubles psychiatriques doivent être systématiquement recherchés avant de débuter un traitement par méthylphénidate .
En cas d'apparition de symptômes psychiatriques ou d'exacerbation de troubles psychiatriques préexistants, le méthylphénidate ne doit pas être administré à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques chez le patient.
En cas de psychose aiguë, manie aiguë ou tendance suicidaire aiguë, un traitement du TDAH par méthylphénidate, ne doit pas être mis en place avant que ces troubles ne soient contrôlés par un traitement approprié.
La survenue ou l'aggravation de troubles psychiatriques doivent être surveillées à chaque augmentation de posologie, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite. L'arrêt du traitement peut alors être envisagé.
Aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques préexistants
Les patients psychotiques traités par méthylphénidate peuvent présenter une aggravation des troubles du comportement et des troubles de la pensée.
Survenue de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques
Des symptômes psychotiques (hallucinations et illusions visuelles, tactiles, auditives) ou maniaques peuvent survenir après administration de méthylphénidate aux doses usuelles chez des enfants et des adolescents sans antécédents de maladie psychotique ou de manie. En cas d'apparition de symptômes psychotiques ou maniaques, le rôle du méthylphénidate sera évalué et un arrêt du traitement pourra être envisagé .
Agressivité ou comportement hostile
L'administration de méthylphénidate peut provoquer l'apparition ou l'aggravation d'une agressivité ou d'un comportement hostile. Néanmoins, l'agressivité peut être liée au TDAH et la relation de causalité au traitement est dans ce cas difficile à évaluer.
Les patients traités par méthylphénidate devront être surveillés étroitement au début du traitement, à chaque ajustement de doses puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite afin de déceler la survenue ou une aggravation d'un comportement agressif ou hostile. Le médecin devra évaluer la nécessité d'ajuster le schéma thérapeutique chez les patients présentant un changement dans leur comportement, en gardant à l'esprit qu'une augmentation ou une baisse de dosage peut être appropriée. L'interruption du traitement pourra être envisagée.
Tendances suicidaires
Les patients ayant des idées ou un comportement suicidaire au cours du traitement pour le TDAH devront être immédiatement examinés par leur médecin. L'aggravation d'une affection psychiatrique sous-jacente devra être prise en considération et un possible lien de causalité avec le méthylphénidate devra être envisagé. Le traitement d'une affection psychiatrique sous-jacente pourra être nécessaire et il conviendra alors d'envisager l'arrêt du traitement par méthylphénidate.
Tics
Le méthylphénidate peut provoquer l'apparition ou une aggravation de tics moteurs ou verbaux. Une aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette a également été rapportée. Une évaluation des antécédents familiaux ainsi qu'un examen clinique à la recherche de tics ou du syndrome de Gilles de la Tourette devront être réalisés chez l'enfant avant l'administration de méthylphénidate. L'apparition ou l'aggravation de tics devra être surveillée régulièrement au cours du traitement.
La surveillance devra être effectuée à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaque visite.
Anxiété, agitation ou tension psychique
Le méthylphénidate est associé à une aggravation des symptômes préexistants d'anxiété, d'agitation ou de tension psychique. Une évaluation clinique de l'anxiété, de l'agitation ou de la tension psychique devra être réalisée avant l'administration de méthylphénidate. Une surveillance régulière de la survenue ou de l'aggravation de ces symptômes au cours du traitement devra être réalisée en évaluant les patients à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaque visite.
Formes de trouble bipolaire
Lors de l'utilisation de méthylphénidate pour le traitement d'un TDAH, une attention particulière devra être portée chez les patients présentant un trouble bipolaire associé (y compris un trouble bipolaire de type 1 non traité ou d'autres formes de trouble bipolaire), en raison de la survenue possible d'un épisode mixte ou d'un épisode maniaque chez ces patients. Avant d'initier un traitement par méthylphénidate, les patients présentant des symptômes dépressifs associés devront être dépistés correctement afin de déterminer s'ils présentent un risque accru de trouble bipolaire. Ce dépistage devra inclure une anamnèse psychiatrique détaillée, comportant les antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.
L'apparition de symptômes doit être surveillée à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.
Priapisme
Des érections prolongées et douloureuses ont été signalées avec des produits à base de méthylphénidate, principalement en association avec une modification du schéma du traitement par méthylphénidate. Les patients qui développent des érections anormalement prolongées ou fréquentes et douloureuses doivent immédiatement demander conseil à un médecin.
Croissance
Un ralentissement staturo-pondéral modéré a été rapporté lors de l'administration prolongée de méthylphénidate chez l'enfant.
A ce jour, les effets du méthylphénidate sur la taille et le poids définitifs de l'enfant sont inconnus et sont actuellement étudiés.
Au cours du traitement par méthylphénidate, la croissance devra être surveillée : la taille, le poids et l'appétit de l'enfant doivent être mesurés au moins tous les 6 mois et une courbe de croissance devra être tenue à jour. Il pourra être nécessaire d'interrompre le traitement chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendues.
Convulsions
Le méthylphénidate doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'épilepsie. Le méthylphénidate peut abaisser le seuil épileptogène chez les patients ayant des antécédents de convulsions, chez les patients ayant présenté des anomalies de l'EEG en l'absence de convulsions et rarement chez des patients sans antécédents de convulsions ni anomalies de l'EEG. En cas d'augmentation de la fréquence des convulsions ou d'apparition récente de convulsions, le traitement par méthylphénidate devra être arrêté.
Abus, mésusage et usage détourné
Le risque d'usage détourné, de mésusage ou d'abus de méthylphénidate doit être étroitement surveillé.
Le méthylphénidate doit être administré avec précaution chez les patients ayant une dépendance connue aux drogues ou à l'alcool en raison du risque d'abus, de mésusage, ou d'usage détourné.
Une utilisation chronique abusive de méthylphénidate peut entraîner une accoutumance marquée et une dépendance psychique, associées à des troubles comportementaux d'intensité variable. Des épisodes psychotiques caractérisés peuvent survenir, en particulier lors d'une utilisation abusive par voie parentérale.
L'âge du patient, la présence de facteurs de risque de mésusage d'une substance (tels qu'un trouble oppositionnel avec provocation, un trouble de la conduite ou un trouble bipolaire) ainsi qu'un abus de substances antérieur ou actuel par le patient doivent être pris en compte avant de décider l'initiation d'un traitement d'un TDAH.
Il est recommandé d'être prudent chez les patients présentant une instabilité émotionnelle, comme chez ceux ayant des antécédents de dépendance aux drogues ou à l'alcool, en raison d'une augmentation possible des doses par les patients.
Pour les patients présentant un risque élevé d'usage médicamenteux abusif, l'utilisation du méthylphénidate et d'autres psychostimulants peut ne pas être adaptée, un traitement par un médicament non stimulant doit être envisagé.
Sevrage
Il est indispensable de surveiller attentivement le patient à l'arrêt du traitement par méthylphénidate, car une dépression ou une hyperactivité chronique peuvent alors être révélées. En conséquence, un suivi prolongé pourra s'avérer nécessaire chez certains patients.
Une surveillance attentive du patient devra être effectuée au cours d'un sevrage pour utilisation abusive de méthylphénidate, en raison d'un risque d'apparition d'une dépression sévère.
Fatigue
Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement d'états de fatigue.
Excipients
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Amidon de blé
Ce médicament peut être administré en cas de maladie cliaque. L'amidon de blé peut contenir du gluten, mais seulement à l'état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d'une maladie cliaque.
Choix de la formulation de méthylphénidate
Le choix de la formulation du médicament contenant du méthylphénidate devra être effectué par le médecin spécialiste au cas par cas ; ce choix dépend de la durée de l'effet souhaitée.
Contrôle anti-dopage
Le méthylphénidate peut donner des résultats faux positifs lors de la recherche d'amphétamines, notamment avec les immuno-essais.
Insuffisance rénale ou hépatique
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de méthylphénidate chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Surveillance hématologique
La tolérance à long terme du méthylphénidate n'est pas totalement connue. Un arrêt du traitement devra être envisagé en cas de leucopénie, thrombocytopénie, anémie ou autres modifications incluant celles indiquant une insuffisance rénale ou hépatique sévère.
En cas de troubles hématologiques, des mesures appropriées devront être prises.
Risque d'obstruction gastro-intestinale
En raison du caractère non déformable de RITALINE 10 mg, comprimé sécable, et puisque ce comprimé sécable ne subit pas de modification notable de sa forme dans le tube digestif, RITALINE 10 mg, comprimé sécable ne doit généralement pas être administré chez des patients qui présentent des sténoses digestives sévères préexistantes (de nature pathologique ou iatrogène) ou chez des patients atteints de dysphagie ou éprouvant une difficulté importante à avaler des comprimés. De rares cas de symptômes d'obstruction gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients présentant des sténoses digestives connues qui avaient pris des médicaments de formulation non déformable et à libération prolongée.
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