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Rivastigmine - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Rivastigmine appartient au groupe appelés Anticholinesterasiques. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - N06DA03.

Principe actif: RIVASTIGMINE BASE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE) - Rivastigmine ACTAVIS 1,5 mg- gélule - 1,5 mg - - 2011-06-16

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE) - Rivastigmine ACTAVIS 3 mg- gélule - 3 mg - - 2011-06-16

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE) - Rivastigmine ACTAVIS 4,5 mg- gélule - 4,5 mg - - 2011-06-16

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • dispositif - 13,8 mg
  • dispositif - 18 mg
  • dispositif - 6,9 mg
  • dispositif - 9 mg
  • gélule - 1,5 mg
  • gélule - 3 mg
  • gélule - 4,5 mg
  • gélule - 6 mg
  • solution buvable - 2 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Rivastigmine enregistré en France

Rivastigmine ACTAVIS 1,5 mg gélule

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Dosage: 1,5 mg

Composition et Présentations

RIVASTIGMINE BASE1,5 mg
sous forme de :HYDROGÉNOTARTRATE DE RIVASTIGMINE2,4 mg

Posologie et mode d'emploi Rivastigmine ACTAVIS 1,5 mg gélule

Gélule
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.
La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment des repas. Les gélules doivent être avalées entières.
Dose initiale
1,5 mg deux fois par jour.
Ajustement posologique
La dose initiale est de 1,5 mg 2 fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg 2 fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg 2 fois par jour puis à 6 mg 2 fois par jour sera envisagée, sous réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

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Présentations et l’emballage extérieur

Rivastigmine ARROW 4,6 mg/24 heures dispositif

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 6,9 mg

Composition et Présentations

RIVASTIGMINE6,9 mg

Posologie et mode d'emploi Rivastigmine ARROW 4,6 mg/24 heures dispositif

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Comme pour tout traitement instauré chez des patients atteints de démence, le traitement par RIVASTIGMINE ARROW ne doit être entrepris que si une personne aidante peut administrer et surveiller régulièrement le traitement.
Posologie
Dispositifs transdermiques
Dose de rivastigmine libérée par 24 heures in vivo
RIVASTIGMINE ARROW 4,6 mg/24 h
4,6 mg
RIVASTIGMINE ARROW 9,5 mg/24 h
9,5 mg
RIVASTIGMINE à 13,3 mg/24 h *
13,3 mg
* Le dosage à 13,3 mg/24 h ne peut pas être obtenu avec cette spécialité. Dans les cas où ce dosage devrait être utilisé, il faut utiliser une autre spécialité disponible contenant de la rivastigmine en dispositif transdermique à 13,3 mg/24 h.
Posologie initiale
Le traitement doit être instauré avec 4,6 mg/24 h.
Posologie d'entretien

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Présentations et l’emballage extérieur

Rivastigmine TEVA SANTE 1,5 mg gélule

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 1,5 mg

Composition et Présentations

RIVASTIGMINE BASE1,5 mg
sous forme de :HYDROGÉNOTARTRATE DE RIVASTIGMINE

Posologie et mode d'emploi Rivastigmine TEVA SANTE 1,5 mg gélule

Administration: le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.
La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. Les gélules doivent être avalées entières.
Dose initiale: 1,5 mg deux fois par jour.
Ajustement posologique: la dose initiale est de 1,5 mg 2 fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg 2 fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg 2 fois par jour puis à 6 mg 2 fois par jour sera envisagée, sous réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.
En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple: nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit), d'une perte de poids ou d'une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple: tremblements) chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l'on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devra revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée, ou le traitement pourra être arrêté.
Dose d'entretien: la dose efficace est de 3 à 6 mg 2 fois par jour; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg 2 fois par jour.
Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg 2 fois par jour.

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Présentations et l’emballage extérieur

Rivastigmine ACTAVIS 3 mg gélule

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine ACTAVIS 4,5 mg gélule

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine ACTAVIS 6 mg gélule

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Dosage: 6 mg

Rivastigmine ARROW 1,5 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 1,5 mg

Rivastigmine ARROW 3 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine ARROW 4,5 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine ARROW 6 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Rivastigmine ARROW 9,5 mg/24 heures dispositif

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 13,8 mg

Rivastigmine BIOGARAN 1,5 mg gélule

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 1,5 mg

Rivastigmine BIOGARAN 3 mg gélule

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine BIOGARAN 4,5 mg gélule

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine BIOGARAN 4,6 mg/24 h dispositif

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 9 mg

Rivastigmine BIOGARAN 6 mg gélule

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Rivastigmine BIOGARAN 9,5 mg/24 h dispositif

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 18 mg

Rivastigmine EG 1,5 mg gélule

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 1,5 mg

Rivastigmine EG 3 mg gélule

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine EG 4,5 mg gélule

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine EG 4,6 mg/24 h dispositif

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 9 mg

Rivastigmine EG 6 mg gélule

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Rivastigmine EG 9,5 mg/24 h dispositif

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 18 mg

Rivastigmine MEDIPHA SANTE 1,5 mg gélule

MEDIPHA SANTE (FRANCE)
Dosage: 1,5 mg

Rivastigmine MEDIPHA SANTE 3 mg gélule

MEDIPHA SANTE (FRANCE)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine MEDIPHA SANTE 4,5 mg gélule

MEDIPHA SANTE (FRANCE)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine MEDIPHA SANTE 6 mg gélule

MEDIPHA SANTE (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Rivastigmine MYLAN 1,5 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 1,5 mg

Rivastigmine MYLAN 3 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine MYLAN 4,5 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine MYLAN 6 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Rivastigmine MYLAN PHARMA 4,6 mg/24 heures dispositif

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 6,9 mg

Rivastigmine MYLAN PHARMA 9,5 mg/24 heures dispositif

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 13,8 mg

Rivastigmine QUALIMED 1,5 mg gélule

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 1,5 mg

Rivastigmine QUALIMED 3 mg gélule

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine QUALIMED 4,5 mg gélule

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine QUALIMED 6 mg gélule

Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Rivastigmine SANDOZ 1,5 mg gélule

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 1,5 mg

Rivastigmine SANDOZ 2 mg/ml solution buvable

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 2 mg

Rivastigmine SANDOZ 3 mg gélule

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine SANDOZ 4,5 mg gélule

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine SANDOZ 4,6 mg/24h dispositif

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 9 mg

Rivastigmine SANDOZ 6 mg gélule

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 6 mg

Rivastigmine SANDOZ 9,5 mg/24h dispositif

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 18 mg

Rivastigmine SYNTHON 1,5 mg gélule

Synthon BV (PAYS-BAS)
Dosage: 1,5 mg

Rivastigmine SYNTHON 2 mg/ml solution buvable

Synthon BV (PAYS-BAS)
Dosage: 2 mg

Rivastigmine SYNTHON 3 mg gélule

Synthon BV (PAYS-BAS)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine SYNTHON 4,5 mg gélule

Synthon BV (PAYS-BAS)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine SYNTHON 6 mg gélule

Synthon BV (PAYS-BAS)
Dosage: 6 mg

Rivastigmine TEVA 4,6 mg/24 h dispositif

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 9 mg

Rivastigmine TEVA 9,5 mg/24 h dispositif

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 18 mg

Rivastigmine TEVA SANTE 3 mg gélule

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine TEVA SANTE 4,5 mg gélule

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine TEVA SANTE 6 mg gélule

TEVA SANTE (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Rivastigmine TORRENT 1,5 mg gélule

TORRENT PHARMA GMBH (ALLEMAGNE)
Dosage: 1,5 mg

Rivastigmine TORRENT 3 mg gélule

TORRENT PHARMA GMBH (ALLEMAGNE)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine TORRENT 4,5 mg gélule

TORRENT PHARMA GMBH (ALLEMAGNE)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine TORRENT 6 mg gélule

TORRENT PHARMA GMBH (ALLEMAGNE)
Dosage: 6 mg

Rivastigmine WINTHROP 1,5 mg gélule

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 1,5 mg

Rivastigmine WINTHROP 3 mg gélule

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine WINTHROP 4,5 mg gélule

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine WINTHROP 6 mg gélule

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Rivastigmine ZENTIVA 4,6 mg/24 heures dispositif

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 6,9 mg

Rivastigmine ZENTIVA 9,5 mg/24 heures dispositif

SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 13,8 mg

Rivastigmine ZYDUS 1,5 mg gélule

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 1,5 mg

Rivastigmine ZYDUS 3 mg gélule

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 3 mg

Rivastigmine ZYDUS 4,5 mg gélule

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 4,5 mg

Rivastigmine ZYDUS 6 mg gélule

ZYDUS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 6 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Rivastigmine

Indications

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.
Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d'une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.

Pharmacodynamique

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et d'une démence associée à la maladie d'Alzheimer.
La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine orale, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Mécanisme d'action

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune de sexe masculin, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans l'heure et demie qui suit l'administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine orale, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Rivastigmine

La rivastigmine interagit avec les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez de jeunes hommes sains, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans l'heure et demie après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg 2 fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de la rivastigmine libérée par les dispositifs transdermiques de rivastigmine est lente. Après la première dose, des concentrations plasmatiques détectables sont observées après 0,5 à 1 heure. La Cmax est atteinte au bout de 10 à 16 heures. Après le pic, les concentrations plasmatiques diminuent lentement pendant la période d'application de 24 heures restante. En cas de doses répétées (comme à l'état d'équilibre), après qu'un dispositif transdermique neuf ait été appliqué, les concentrations plasmatiques commencent par diminuer lentement pendant 40 minutes en moyenne, jusqu'à ce que l'absorption à partir du nouveau dispositif transdermique soit plus rapide que l'élimination, puis les concentrations plasmatiques s'élèvent à nouveau pour atteindre un nouveau pic après 8 heures environ. A l'état d'équilibre, les concentrations résiduelles représentent environ 50 % des concentrations maximales, contrairement à l'administration orale, avec laquelle les concentrations sont pratiquement nulles entre les prises. Bien que cela soit moins prononcé qu'avec la formulation orale, l'exposition à la rivastigmine (Cmax et ASC) est augmentée de façon sur-proportionnelle par un facteur de 2,6 en passant de 4,6 mg/24 h à 9,5 mg/24 h. L'indice de fluctuation (IF), qui mesure la différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles ((Cmax-Cmin)/Cmoyen), a été de 0,58 pour les dispositifs transdermiques de rivastigmine 4,6 mg/24 h et 0,77 pour les dispositifs transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h, ce qui démontre une fluctuation beaucoup moins importante entre les concentrations résiduelles et maximales qu'avec la formulation orale (IF = 3,96 (6 mg/jour) et 4,15 (12 mg/jour)).
La dose de rivastigmine libérée par le dispositif transdermique sur 24 heures (mg/24 h) ne peut directement être égalée à la quantité (mg) de rivastigmine contenue dans la gélule en ce qui concerne la concentration plasmatique sur 24 heures.
Après une dose unique, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisés à la dose/kg de poids corporel) a été de 43 % (Cmax) et 49 % (ASC0-24h) avec l'administration transdermique, versus 74 % et 103 % respectivement avec la forme orale. Dans une étude à l'état d'équilibre menée chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la variabilité interindividuelle a été de 45 % (Cmax) et 43 % (ASC0-24h) au maximum après l'utilisation du dispositif transdermique et 71 % et 73 % respectivement après l'administration de la forme orale.
Il a été observé une relation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et son métabolite NAP226-90) et le poids corporel chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l'état d'équilibre chez un patient de 35 kg sont multipliées par deux environ, alors que chez un patient pesant 100 kg, elles seront divisées par deux environ. En raison de l'effet du poids sur l'exposition au médicament, une prudence particulière s'impose pendant la période d'augmentation de posologie chez les patients d'un poids très faible .
L'exposition (ASC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) a été plus élevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué sur le haut du dos, la poitrine ou le haut du bras, et environ 20 à 30 % plus faible lorsqu'il était appliqué sur l'abdomen ou la cuisse.
Il n'a pas été observé d'accumulation plasmatique significative de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, à l'exception des concentrations plasmatiques qui ont été plus élevées le deuxième jour de traitement par le dispositif transdermique que le premier jour.
Distribution
La liaison de la rivastigmine aux protéines est faible (approximativement 40 %). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.
Biotransformation
La rivastigmine est fortement et rapidement métabolisée ; la demi-vie d'élimination apparente dans le plasma est d'environ 3,4 heures après le retrait du dispositif transdermique. L'élimination est limitée par la vitesse d'absorption (phénomène de « flip-flop »), ce qui explique le t1/2 plus long observé avec le dispositif transdermique (3,4 h) par rapport à une administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine est métabolisée essentiellement par hydrolyse en son métabolite NAP226-90 par l'acétylcholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10 %).
Les résultats des études in vitro indiquent qu'aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l'animal indiquent que les principales isoenzymes du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine.
La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d'environ 130 litres/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et elle n'est plus que de 70 litres/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg, ce qui concorde avec sa pharmacocinétique sur-proportionnelle non linéaire due à la saturation de son élimination.
Le rapport des ASC∞ métabolite/molécule mère est d'environ 0,7 après l'application du dispositif transdermique versus 3,5 après l'administration orale, ce qui indique un métabolisme beaucoup plus faible après l'administration dermique qu'après l'administration orale. La quantité de NAP226-90 formée après l'application du dispositif transdermique est plus faible, probablement du fait de l'absence de métabolisme présystémique (métabolisme de premier passage hépatique), contrairement à l'administration orale.
Élimination
La rivastigmine inchangée est retrouvée sous forme de traces dans les urines ; l'excrétion urinaire est la voie principale d'élimination des métabolites après l'application du dispositif transdermique. Après administration orale de 14C -rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminée dans les selles.
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (n=75
fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour.
Personne âgée
L'âge n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques de rivastigmine.
Insuffisance hépatique
Il n'a pas été mené d'étude avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Après administration orale chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la Cmax de la rivastigmine est augmentée d'environ 60 % et l'ASC est plus que doublée. A la suite d'une dose orale unique de 3 mg ou 6 mg, la clairance orale moyenne de rivastigmine est approximativement plus faible de 46 à 63 % chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée (n = 10, score Child-Pugh de 5 à 12, prouvée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10).
Insuffisance rénale
Il n'a pas été mené d'étude avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Basé sur l'analyse de la population, la clairance de la créatinine n'a montré aucun effet évident sur les concentrations à l'état d'équilibre de la rivastigmine ou de son métabolite. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale .

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Rivastigmine en fonction de la voie d'administration

Absorption
L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d'une heure environ. En raison de l'interaction de la rivastigmine avec l'enzyme cible, l'augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de l'augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l'administration d'une dose de 3 mg est d'environ 36 ± 13%. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption (tmax) d'environ 90 minutes, diminue la Cmax et augmente l'aire sous la courbe (ASC) d'environ 30%.
Distribution
La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40%. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.
Biotransformation
La rivastigmine fait l'objet d'une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d'une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10%).
Les résultats des études in vitro indiquent qu'aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l'animal indiquent que les iso-enzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n'est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.
Élimination
La rivastigmine non métabolisée n'est pas retrouvée dans les urines ; l'excrétion urinaire est la voie principale d'élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) en 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n'y a pas d'accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer.
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour.
Personnes âgées
La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans, n'ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l'âge.
Insuffisance hépatique
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d'environ 60% et l'ASC est plus que doublée.
Insuffisance rénale
Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l'ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l'insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l'ASC n'a été retrouvée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), en particulier pendant la phase d'ajustement posologique. Dans les études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.
Liste tabulée des effets indésirables
Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le tableau 1 et dans le tableau 2 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables suivants, listés dans le tableau 1 ci-dessous, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et traités par la rivastigmine.
Tableau 1
Infections et infestations
Très rare
Infection urinaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Fréquent
Fréquence indéterminée
Anorexie
Diminution de l'appétit
Déshydratation
Affections psychiatriques
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Très rare
Fréquence indéterminée
Cauchemars
Agitation
Confusion
Anxiété
Insomnie
Dépression
Hallucinations
Agressivité, impatience
Affections du système nerveux
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Vertiges
Céphalées
Somnolence
Tremblements
Syncope
Convulsions
Symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation de la maladie de Parkinson).
Affections cardiaques
Rare
Très rare
Fréquence indéterminée
Angine de poitrine
Arythmie cardiaque (par exemple : bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)
Maladie du sinus
Affections vasculaires
Très rare
Hypertension
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Rare
Très rare
Très rare
Fréquence indéterminée
Nausées
Vomissements
Diarrhée
Douleur abdominale et dyspepsie
Ulcères gastriques et duodénaux
Hémorragie gastro-intestinale
Pancréatite
Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'œsophage
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
Fréquence indéterminée
Elévation des enzymes hépatiques
Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Rare
Fréquence indéterminée
Hyperhidrose
Eruptions cutanées
Prurit, dermatite allergique (disséminée)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fatigue et asthénie
Malaise
Chute
Investigations
Fréquent
Perte de poids
Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec les dispositifs transdermiques contenant de la rivastigmine : état confusionnel, pyrexie, appétit diminué, incontinence urinaire (fréquent), hyperactivité psychomotrice (peu fréquent), érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (fréquence indéterminée).
Le tableau 2 montre les effets indésirables observés au cours d'études cliniques menées chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par les gélules de rivastigmine.
Tableau 2
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Fréquent
Diminution de l'appétit
Déshydratation
Affections psychiatriques
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquence indéterminée
Insomnie
Anxiété
Impatience
Hallucination visuelle
Dépression
Agressivité
Affections du système nerveux
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Tremblements
Vertiges
Somnolence
Céphalées
Maladie de Parkinson (aggravation)
Bradykinésie
Dyskinésie
Hypokinésie
Hypertonie (phénomène de la roue dentée)
Dystonie
Affections cardiaques
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquence indéterminée
Bradycardie
Fibrillation auriculaire
Bloc auriculo-ventriculaire
Maladie dusinus
Affections vasculaires
Fréquent
Peu fréquent
Hypertension
Hypotension
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Nausées
Vomissements
Diarrhée
Douleur abdominale et dyspepsie
Hypersécrétion salivaire
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée
Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Fréquence indéterminée
Hyperhidrose
Dermatite allergique (disséminée)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Chute
Fatigue et asthénie
Troubles de la marche
Démarche parkinsonienne
L'effet indésirable supplémentaire suivant a été observé dans une étude menée chez des patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par les dispositifs transdermiques de rivastigmine : agitation (fréquent).
Le tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients observés pendant l'étude clinique spécifique, conduite pendant 24 semaines, sur la rivastigmine administrée à des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson avec des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.
Tableau 3
Effets indésirables prédéfinis susceptibles de provenir d'une aggravation des symptômes parkinsoniens chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson
Rivastigmine
n (%)
Placebo
n (%)
Nombre total de patients étudiés
Nombre total de patients présentant des effets indésirables prédéfinis
362 (100)
99 (27,3)
179 (100)
28 (15,6)
Tremblements
Chute
Maladie de Parkinson (aggravation)
Sialorrhée
Dyskinésie
Syndrome parkinsonien
Hypokinésie
Mouvements anormaux
Bradykinésie
Dystonie
Troubles de la marche
Rigidité musculaire
Trouble postural
Raideurs musculo-squelettiques
Rigidité
Trouble moteur
37 (10,2)
21 (5,8)
12 (3,3)
5 (1,4)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
7 (3,9)
11 (6,1)
2 (1,1)
0
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0
3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
0
0

Contre-indications

L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les patients présentant :
une hypersensibilité à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l'un des excipients utilisé dans la formulation
des antécédents de dermatites ou d'allergie de contact sur le site d'application avec les patchs à la rivastigmine .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Chez des animaux en gestation, la rivastigmine et/ou ces métabolites sont passés à travers le placenta. On ne sait pas si le même effet est observable chez l'être humain. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d'études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement
Chez l'animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.
Fécondité
Aucun effet indésirable de la rivastigmine n'a été observé sur la fécondité ou sur la fonction reproductrice chez le rat . Les effets de la rivastigmine sur la fécondité humaine ne sont pas connus.

Surdosage

Symptômes
La plupart des cas de surdosage accidentel avec la rivastigmine orale n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement 24h après le surdosage.
Une toxicité cholinergique a été signalée associée à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d'intoxications modérées tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro-intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhidrose, émissions d'urine et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotension et hypersécrétion salivaire.
Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.
En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés.
Des cas de surdosage survenus avec des dispositifs transdermiques de rivastigmine résultant de mésusages/erreurs de dosage (application de plusieurs dispositifs transdermiques à la fois) ont été rapportés depuis sa mise sur le marché et rarement dans les études cliniques.
Prise en charge
La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 heures environ et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, tous les dispositifs transdermiques de rivastigmine doivent être retirés immédiatement ; un délai de 24 heures doit être respecté avant d'appliquer un nouveau dispositif transdermique. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l'objet d'un traitement symptomatique si nécessaire.
En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction particulière n'a été réalisée avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine.
En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.
En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques (ex. oxybutynine, toltérodine).
Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été signalés avec l'utilisation concomitante de plusieurs bêtabloquants (y compris de l'aténolol) et de rivastigmine. Les bêtabloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé, toutefois des notifications ont aussi été reçues chez des patients utilisant d'autres bêtabloquants. Par conséquent une attention particulière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquants ainsi qu'avec d'autres agents bradycardisants (ex. les produits antiarythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, les glucosides digitaliques, la pilocarpine).
Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d'apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associé avec des médicaments favorisant l'apparition de torsades de pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.
Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine orale et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine orale n'a pas d'incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine orale et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
Il n'a pas été observé de modification de la cinétique de la rivastigmine ou de risque accru d'effets indésirables cliniquement significatifs en cas d'administration concomitante de rivastigmine avec des médicaments prescrits couramment tels que les anti-acides, les anti-émétiques, les antidiabétiques, les antihypertenseurs d'action centrale, les inhibiteurs calciques, les agents inotropes, les anti‑angineux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les œstrogènes, les analgésiques, les benzodiazépines et les antihistaminiques.
Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d'inhiber le métabolisme d'autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

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