Absorption
La biodisponibilité absolue est d'environ 90 % et est caractérisée par d'importants écarts entre les individus. La solution buvable a une biodisponibilité comparable à celle du comprimé.
La concentration plasmatique maximale est atteinte entre la 1ère et la 4ème heure suivant l'administration.
Les concentrations de clonazépam qui permettent d'obtenir un effet optimal se situent entre 20 et 70 ng/ml.
La plupart des patients qui présentaient des concentrations plasmatiques supérieures à 100 ng/ml à l'état d'équilibre ont développé des effets toxiques sévères (dont une augmentation de la fréquence des crises d'épilepsies).
Distribution
Le volume de distribution du clonazépam est d'environ 3 l/kg.
La liaison aux protéines du clonazépam est d'environ 85 %.
Le clonazépam traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel (le taux de passage dans le lait est de 33 %).
Biotransformation
Le métabolisme du clonazépam est essentiellement hépatique. La principale voie métabolique est la réduction aboutissant à la formation de 7-amino-clonazépam. Le clonazépam et le 7-amino-clonazépam peuvent également être métabolisés par hydroxylation aboutissant à 3 dérivés hydroxylés.
Élimination
La demi-vie d'élimination comprise entre 30 et 40 heures ne varie pas en fonction de la dose.
Le clonazépam est essentiellement éliminé dans les urines sous forme métabolisée.
Durant les 24 heures suivant l'administration par voie orale, 10 à 30 % de la dose ingérée sont excrétés dans les fèces.
La clairance est proche de 55 ml/min telle que déterminée après administration intraveineuse, et ce indépendamment du sexe. Cependant, les valeurs normalisées en fonction du poids ont diminué sous l'effet de l'augmentation du poids corporel.
Insuffisance hépatique :
Chez les patients cirrhotiques, la liaison du clonazépam aux protéines plasmatiques est significativement différente de celle qui se produit chez les sujets sains (fraction libre de 17,1 ± 1,0 % versus 13,9 ± 0,2 %). Bien que l'influence de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du clonazépam n'ait pas encore été étudiée en détail, les expériences menées sur une substance très proche appartenant à la famille des nitro-benzodiazépines (nitrazépam) indiquent que la clairance du clonazépam libre pourrait être plus faible chez les patients atteints de cirrhose du foie.
Population pédiatrique :
Dans l'ensemble, la cinétique d'élimination chez les enfants est similaire à celle observée chez les adultes. Suite à l'administration de doses thérapeutiques chez des enfants (0,03-0,11 mg/kg), l'intervalle des concentrations sériques était identique (13-72 ng/ml) à celui des concentrations efficaces retrouvées chez les adultes.
Chez les nouveau-nés, l'administration de doses de 0,10 mg/kg a conduit à des concentrations se situant entre 28 et 117 ng/ml à la fin d'une perfusion rapide Chez les nouveau-nés, les valeurs de la clairance varient selon l'âge post-natal. Les valeurs de la demi-vie d'élimination retrouvées chez les nouveau-nés sont de la même grandeur que celles rapportées chez les adultes.
La réalisation d'un régime cétogène chez les enfants n'affecte pas les concentrations de clonazépam.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Rivotril en fonction de la voie d'administration
Absorption
Les concentrations plasmatiques cibles à caractère anticonvulsivant du clonazépam varient entre 20 et 70 ng/ml. La plupart des patients qui présentaient des concentrations plasmatiques supérieures à 100 ng/ml à l'état d'équilibre ont développé des effets toxiques sévères (par exemple, une augmentation de la fréquence des crises d'épilepsies).
Voie intraveineuse
L'effet du clonazépam, voie veineuse directe, est immédiat dans la majorité des cas et son action peut durer trois heures.
Voie intramusculaire
Après administration intramusculaire de clonazépam, le Tmax est approximativement de 3 heures et la biodisponibilité est d'environ 93 %.
Distribution
Le volume de distribution du clonazépam est d'environ 3 l/kg.
La liaison aux protéines du clonazépam est d'environ 85 %.
Le clonazépam traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel (le taux de passage dans le lait est de 33 %).
Biotransformation
Le métabolisme du clonazépam est essentiellement hépatique. La principale voie métabolique est la réduction aboutissant à la formation de 7-amino-clonazépam. Le clonazépam et le 7-amino-clonazépam peuvent également être métabolisés par hydroxylation aboutissant à 3 dérivés hydroxylés.
Élimination
La demi-vie d'élimination comprise entre 30 à 40 heures ne varie pas en fonction de la dose.
Le clonazépam est essentiellement éliminé dans les urines sous forme métabolisée.
La clairance est proche de 55 ml/min telle que déterminée après administration intraveineuse, et ce indépendamment du sexe. Cependant, les valeurs normalisées en fonction du poids ont diminué sous l'effet de l'augmentation du poids corporel.
Insuffisance hépatique :
Chez les patients cirrhotiques, la liaison du clonazépam aux protéines plasmatiques est significativement différente de celle qui se produit chez les sujets sains (fraction libre de 17,1 ± 1,0 % versus 13,9 ± 0,2 %). Bien que l'influence de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du clonazépam n'ait pas encore été étudiée en détail, les expériences menées sur une substance très proche appartenant à la famille des nitro-benzodiazépines (nitrazépam) indiquent que la clairance du clonazépam libre pourrait être plus faible chez les patients atteints de cirrhose du foie.
Population pédiatrique :
Dans l'ensemble, la cinétique d'élimination chez les enfants est similaire à celle observée chez les adultes. Suite à l'administration de doses thérapeutiques chez des enfants (0,03-0,11 mg/kg), l'intervalle des concentrations sériques était identique (13-72 ng/ml) à celui des concentrations efficaces retrouvées chez les adultes.
Chez les nouveau-nés, l'administration de doses de 0,10 mg/kg a conduit à des concentrations se situant entre 28 et 117 ng/ml à la fin d'une perfusion rapide Chez les nouveau-nés, les valeurs de la clairance varient selon l'âge post-natal. Les valeurs de la demi-vie d'élimination retrouvées chez les nouveau-nés sont de la même grandeur que celles rapportées chez les adultes.
La réalisation d'un régime cétogène chez les enfants n'affecte pas les concentrations de clonazépam.
Après la mise sur le marché
Affections du système immunitaire : réactions allergiques et très rares cas d'anaphylaxie ou d'dème de Quincke.
Affections psychiatriques : troubles de l'humeur et de l'émotion, état confusionnel, désorientation, modification de la conscience, trouble du comportement.
Une dépression peut se produire chez les patients traités par Rivotril, mais elle peut également être associée à la maladie sous-jacente.
Les réactions paradoxales suivantes ont été observées : irritabilité, agressivité, agitation, nervosité, hostilité, anxiété, troubles du sommeil, délires, colère, cauchemars et rêves anormaux, hallucinations, psychoses, hyperactivité, comportement inapproprié et autres troubles du comportement peuvent se produire. Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement et sont plus susceptibles de se produire chez l'enfant et le sujet âgé..
Dans de rares cas, une modification de la libido peut se produire.
Pharmacodépendance même à doses thérapeutiques et symptômes de sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement .
Affections du système nerveux : altération de la concentration, somnolence, réactions ralenties, hypotonie musculaire, étourdissements, ataxie .
Des céphalées ont été observées dans de rares cas.
Des crises convulsives généralisées ont été observées très rarement.
Troubles réversibles tels que dysarthrie, incoordination motrice, trouble de la marche (ataxie) et nystagmus .
Amnésie antérograde (qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose) et effets amnésiques pouvant être associés à un comportement inapproprié .
Augmentation de la fréquence des crises dans certaines formes d'épilepsie . Des crises peuvent aussi apparaître lors d'un traitement prolongé par diminution de l'efficacité du clonazépam.
Affections oculaires : troubles réversibles de la vision (diplopie, flou visuel) .
Fréquent : nystagmus.
Affections cardiaques : insuffisance cardiaque, y compris arrêt cardiaque.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dépression respiratoire .
Affections gastro-intestinales : les effets suivants ont été rapportés dans de rares cas : nausées, troubles épigastriques, hypersécrétion salivaire.
Manifestations hépatiques : quelques cas d'augmentation des enzymes hépatiques ont été rapportés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : les effets suivants peuvent se produire dans de rares cas : urticaire, prurit, éruption, chute transitoire des cheveux, modifications de la pigmentation.
Affections musculo-squelettiques et systémiques : faiblesse musculaire, hypotonie musculaire .
Affections du rein et des voies urinaires : dans de rares cas, une incontinence urinaire ou une rétention urinaire peuvent se produire.
Affections des organes de reproduction et du sein : dans de rares cas, une dysfonction érectile peut se produire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fatigue, lassitude .
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : une augmentation du risque de chutes et de fractures a été rapportée chez des patients traités par benzodiazépines. Ce risque augmente lors de l'utilisation concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.
Investigations : dans de rares cas, une thrombopénie, leucopénie et exceptionnellement une anémie peuvent se produire.
Population pédiatrique
Affections endocriniennes : cas isolés de développement réversible de caractères sexuels secondaires précoces (puberté précoce incomplète).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : chez le nourrisson et le jeune enfant, augmentation de la production de salive et de sécrétion bronchique .
Mises en garde spéciales
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés contre placebo, portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque avec le clonazépam.
Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients et à leur entourage de demander un avis médical en cas de survenue d'idées et de comportements suicidaires.
Les patients ayant des antécédents dépressifs et/ou de tentatives de suicide doivent être étroitement surveillés.
Comme tous les médicaments de ce type, Rivotril peut, en fonction de la posologie, du mode d'administration et de la sensibilité individuelle, modifier les réactions du patient (par exemple son aptitude à conduire ou son comportement au volant) .
L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne les benzodiazépines, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.
Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement de première intention des maladies psychotiques.
PORPHYRIE
Le clonazépam est considéré comme étant probablement non porphyrinogène, bien qu'il y ait certaines observations contradictoires. Le clonazépam doit donc être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de porphyrie.
Ce médicament contient 20 % de volume d'éthanol (alcool), c'est-à-dire jusqu'à 159 mg d'alcool par ampoule de 1 mg/1ml, ce qui équivaut à 4 ml de bière ou 1,6 ml de vin par ampoule. L'utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.
Ce médicament contient 30 mg/ml d'alcool benzylique. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de types anaphylactoide chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.
Ce médicament contient 801 mg de proppylène glycol dans chaque ampoule, équivalent à 801 mg/ml.
L'administration concomitante avec n'importe quel substrat de l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol ou le propylène glycol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 5 ans.
Même si le propylène glycol n'a pas démontré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le ftus et a été observé dans le lait. En conséquence, l'administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas.
Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu'un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.
Mises en garde liées à la classe:
TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE
L'effet antiépileptique du clonazépam peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.
ABUS ET DEPENDANCE
L'utilisation des benzodiazépines peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique y compris à des doses thérapeutiques et /ou chez des patients sans facteur de risque individualisé. En particulier, le traitement au long cours ou à doses élevées peut entraîner des affections réversibles telles que dysarthrie, incoordination motrice et trouble de la marche (ataxie), nystagmus et altération de la vision (diplopie). Par ailleurs, le risque d'amnésie antérograde, qui peut apparaître en cas d'utilisation des benzodiazépines aux posologies thérapeutiques, peut augmenter lors de posologies plus élevées. Les effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié. Avec certaines formes d'épilepsie, une augmentation de la fréquence des crises est possible pendant le traitement au long cours.
Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement. Il est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'abus ou de dépendance aux médicaments, à l'alcool et/ou aux drogues.
Des symptômes de sevrage peuvent se développer après une période d'utilisation prolongée, notamment à doses élevées ou si la posologie quotidienne est réduite rapidement ou que le traitement est arrêté brutalement. Les symptômes, dont certains peuvent être d'apparence banale, sont à type de tremblements, sueurs, agitation, troubles du sommeil et anxiété, céphalées, diarrhée, douleurs musculaires, anxiété extrême, tension, impatience, changements d'humeur, confusion, irritabilité et crises épileptiques pouvant être la conséquence du sevrage au clonazépam. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent se manifester : déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement et picotements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique ou hallucinations. Étant donné que le risque de symptômes de sevrage est plus important après l'arrêt brutal du traitement, le retrait brutal du médicament doit donc être évité et le traitement, même s'il n'était que de courte durée, doit être arrêté par la réduction progressive de la posologie quotidienne.
L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication, d'accroître le risque de pharmacodépendance. Le risque de symptômes de sevrage est alors accru lorsque le clonazépam ou d'autres benzodiazépines sont arrêtés de manière brutale (tolérance croisée).
Des cas d'abus ont également été rapportés notamment, chez des patients abusant déjà de plusieurs autres médicaments.
PHENOMENE DE REBOND
Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation des troubles qui avaient motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.
AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES
Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.
TROUBLES DU COMPORTEMENT ET REACTIONS PARADOXALES
Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire.
Peuvent être observés :
aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité, agressivité, colère, anxiété,
idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique,
désinhibition avec impulsivité,
euphorie, irritabilité,
amnésie antérograde,
suggestibilité.
Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :
comportement inhabituel pour le patient,
comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient,
conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.
Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement. Les réactions paradoxales sont plus susceptibles de se produire chez l'enfant et le sujet âgé.
INSUFFISANCE HEPATIQUE LEGERE A MODEREE
Les benzodiazépines peuvent contribuer à la survenue d'épisodes d'encéphalopathie hépatique chez l'insuffisant hépatique sévère. Des précautions particulières doivent être mises en uvre lors de l'administration de Rivotril chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.
RISQUE D'ACCUMULATION
Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies .
Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.
Une adaptation posologique peut être nécessaire .
SUJET AGE
Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population. Il convient d'utiliser la plus faible dose possible chez le sujet âgé.
Précautions d'emploi
L'apparition éventuelle en début de traitement de somnolence et/ou d'une hypotonie musculaire avec sensation de fatigue, chez les sujets particulièrement sensibles, doit conduire à réduire dans les quatre premières semaines de traitement, la progression posologique et à fractionner l'administration quotidienne de sorte que la dose du soir soit la plus forte.
Un contrôle de la fréquence et de l'intensité ou de la durée des crises permet de suivre l'efficacité et la tolérance du clonazépam.
Dans certains cas, on peut noter une réduction d'efficacité vers le 6ème mois de traitement obligeant à aménager les posologies du clonazépam et/ou à compléter le traitement avec un autre antiépileptique.
L'absorption d'alcool pendant le traitement est formellement déconseillée.
Précautions d'emploi liées à la classe
Le clonazépam doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients atteints d'ataxie.
UTILISATION CONCOMITANTE D'ALCOOL/DE DEPRESSEURS DU SNC
L'utilisation concomitante de Rivotril et d'alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Une telle utilisation concomitante pourrait augmenter les effets cliniques de Rivotril, y compris peut-être une sédation sévère, une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement pertinentes.
CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR
Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.
MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT
Les anticonvulsivants, dont Rivotril, ne doivent pas être arrêtés brutalement chez les patients épileptiques au risque de survenue d'un état de mal épileptique.
Les modalités d'arrêt du traitement doivent être énoncées au patient de façon précise.
Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.
Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.
ENFANT
Chez les nourrissons et les enfants, le clonazépam peut augmenter la production de salive et de sécrétion bronchique. Aussi, une surveillance particulière est recommandée afin de maintenir la perméabilité des voies aériennes.
SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL OU INSUFFISANT HEPATIQUE LEGER A MODERE
Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie à la plus faible dose possible
INSUFFISANT RESPIRATOIRE
Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).
La posologie de clonazépam doit être ajustée aux besoins individuels des patients présentant une maladie respiratoire (ex : broncho-pneumopathie chronique obstructive), ainsi que chez les patients prenant de façon concomitante un autre dépresseur du système nerveux central ou un autre antiépileptique .
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