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Rosuvastatine/ezetimibe - Résumé des caractéristiques du médicament

Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - C10BA06.

Principe actif: ROSUVASTATINE + ÉZÉTIMIBE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

MYLAN MEDICAL (FRANCE) - Rosuvastatine/ezetimibe MYLAN 10 mg/10 mg- comprimé pelliculé - 10 mg+10 mg - - 2018-10-22

MYLAN MEDICAL (FRANCE) - Rosuvastatine/ezetimibe MYLAN 20 mg/10 mg- comprimé pelliculé - 20 mg+10 mg - - 2018-10-22


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé - 10 mg+10 mg
  • comprimé pelliculé - 20 mg+10 mg

Classification ATC:

Le médicament Rosuvastatine/ezetimibe enregistré en France

Rosuvastatine/ezetimibe MYLAN 10 mg/10 mg comprimé pelliculé

MYLAN MEDICAL (FRANCE)
Dosage: 10 mg+10 mg

Rosuvastatine/ezetimibe MYLAN 20 mg/10 mg comprimé pelliculé

MYLAN MEDICAL (FRANCE)
Dosage: 20 mg+10 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Rosuvastatine/ezetimibe

Indications

Hypercholestérolémie
ROSUVASTATINE/EZETIMIBE MYLAN est indiqué dans le traitement de l'hypercholestérolémie primaire, en complément d'un régime alimentaire, chez les patients adultes convenablement contrôlés, en substitution des deux composants pris séparément de façon concomitante aux mêmes doses que dans l'association fixe.

Pharmacodynamique

La rosuvastatine réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides et augmente les taux de HDL-cholestérol. Elle abaisse également les taux d'ApoB, du non-HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente les taux d'ApoA-I (voir Tableau 1). La rosuvastatine abaisse également les rapports entre LDL-C/HDL-C, cholestérol total/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C et ApoB/ApoA-1.
Réponse en fonction de la dose chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (type IIa et IIb) (variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeur initiale)
Dose
N
LDL-C
Total-C
HDL-C
TG
non-HDL-C
ApoB
ApoA-I
Placebo
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
0
5 mg
17
-45
-33
13
-35
-44
-38
4
10 mg
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20 mg
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40 mg
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0
Un effet thérapeutique est obtenu dans la semaine qui suit l'instauration du traitement et 90 % de la réponse maximale est atteinte au bout de 2 semaines. La réponse maximale est généralement atteinte en 4 semaines et se maintient par la suite.
Ezétimibe
L'ézétimibe appartient à une nouvelle classe d'agents hypolipidémiants qui inhibent sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. L'ézétimibe est active par voie orale, et possède un mécanisme d'action qui diffère des autres classes d'agent hypocholestérolémiants (par ex. statines, séquestrants d'acides biliaires [résines], dérivés d'acide fibrique et stanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols, l'analogue 1 de C1 de Niemann-Pick (NPC1L1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.
L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution du transfert du cholestérol intestinal vers le foie ; les statines diminuent la synthèse du cholestérol dans le foie et ensemble, ces mécanismes distincts permettent une diminution complémentaire du cholestérol. Dans une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale du cholestérol de 54 %, comparativement au placebo.
Plusieurs études précliniques ont été réalisées afin de déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol. L'ézétimibe a inhibé l'absorption du [14C]-cholestérol sans effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.
Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires variaient directement avec le taux de cholestérol total et de LDL-C, et inversement avec le taux de HDL-C. L'administration de l'ézétimibe avec une statine est efficace pour réduire le risque d'évènements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie coronarienne avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA).
Co-administration de rosuvastatine et d'ézétimibe

Pharmacocinétique

Association rosuvastatine et ézétimibe
L'utilisation concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une augmentation 1,2 fois supérieure des valeurs de l'ASC de la rosuvastatine chez des sujets hypercholestérolémiques. Une interaction pharmacodynamique en matière d'effets indésirables entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue.
Rosuvastatine
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales de la rosuvastatine sont atteintes environ 5 heures après l'administration par voie orale. La biodisponibilité absolue est d'environ 20 %.
Distribution
La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est le site principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL-C. Le volume de distribution de la rosuvastatine est d'environ 134 litres. Environ 90 % de la rosuvastatine est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
Biotransformation
La rosuvastatine subit un métabolisme limité (environ 10 %). Des études portant sur le métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humains indiquent que la rosuvastatine est un substrat mineur pour le métabolisme basé sur le cytochrome P450. Le CYP2C9 était la principale isoenzyme impliquée, avec dans une moindre mesure le 2C19, le 3A4 et le 2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolites N-desméthyl et la lactone. Le métabolite N-desméthyl est environ 50 % moins actif que la rosuvastatine, alors que la forme lactone est considérée comme cliniquement inactive. La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase circulante.
Élimination
Environ 90 % de la dose de rosuvastatine est excrétée sous forme inchangée dans les selles (substance active absorbée et non absorbée) et la partie restante est excrétée dans l'urine.
Environ 5 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 19 heures. La demi-vie d'élimination n'augmente pas avec des doses plus élevées. La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est d'environ 50 litres/heure (coefficient de variation de 21,7 %).
Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le passage hépatique de la rosuvastatine implique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur est important dans l'élimination hépatique de la rosuvastatine.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition systémique à la rosuvastatine augmente proportionnellement à la dose. Il n'y a pas de modifications des paramètres pharmacocinétiques après des administrations quotidiennes répétées.
Populations particulières
Âge et sexe : Il n'y a pas eu d'effet cliniquement pertinent de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. La pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote semble être similaire ou inférieure à celle des adultes ayant une dyslipidémie (voir « Population pédiatrique » ci-dessous).
Origine ethnique : Des études pharmacocinétiques montrent une élévation environ 2 fois supérieure de l'ASC médiane et de la Cmax chez des sujets asiatiques (japonais, chinois, philippins, vietnamiens et coréens) comparativement aux caucasiens ; une élévation environ 1,3 fois supérieure de l'ASC médiane et de la Cmax a été montrée chez les indiens.
Une analyse de pharmacocinétique de population n'a révélé aucune différence cliniquement significative entre les groupes caucasien et noir.
Insuffisance rénale : Dans une étude sur des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale, une altération légère à modérée de la fonction rénale n'a eu aucune influence sur la concentration plasmatique de la rosuvastatine ou du métabolite N-desméthyl. Les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CICr < 30 ml/min) avaient une augmentation 3 fois supérieure de la concentration plasmatique et une augmentation 9 fois supérieure de la concentration du métabolite N-desméthyl comparés aux volontaires sains. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la rosuvastatine chez des sujets hémodialysés étaient 50 % plus importantes que celles des volontaires sains.
Insuffisance hépatique : Dans une étude portant sur des sujets présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, il n'a pas été démontré d'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine chez des sujets dont les scores de Child Pugh étaient égaux ou inférieurs à 7. Cependant, deux sujets dont les scores de Child Pugh étaient de 8 et 9 ont montré une augmentation de l'exposition systémique au moins 2 fois plus importante comparée aux sujets dont les scores de Child Pugh étaient inférieurs.
Il n'y a pas d'expérience chez des sujets dont les scores de Child Pugh sont supérieurs à 9.
Polymorphismes génétiques : La configuration des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, dont la rosuvastatine, implique les transporteurs protéiques OATP1B1 et BCRP. Chez les patients présentant des polymorphismes génétiques SLC01B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), il y a un risque d'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels de SLC01B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés à une exposition (ASC) plus élevée à la rosuvastatine comparativement aux génotypes SLC01B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifique n'est pas établi dans la pratique clinique, mais pour les patients connus pour présenter ces types de polymorphismes, une dose quotidienne plus faible de ROSUVASTATINE/EZETIMIBE MYLAN est recommandée.
Population pédiatrique
Deux études pharmacocinétiques avec la rosuvastatine (donnée sous forme de comprimés) chez des patients pédiatriques atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 10 à 17 ans ou de 6 à 17 ans (214 patients au total) ont montré que l'exposition chez les patients pédiatriques semble comparable ou inférieure à celle des adultes. L'exposition de la rosuvastatine était prévisible conformément à la dose et au temps sur une période de 2 ans.
Ézétimibe
Absorption
Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et largement conjugué à un glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes au bout d'1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et au bout de 4 à 12 heures pour l'ézétimibe.
La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminée car le composant est pratiquement insoluble dans un milieu aqueux injectable.
L'administration concomitante de nourriture (repas riche en matières grasses ou sans matières grasses) n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe. L'ézétimibe peut être administré pendant ou en dehors des repas.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l'ézétimibe et de 88 à 92% pour l'ézétimibe-glycuronide.
Biotransformation
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glycuroconjugaison (réaction de phase Il), suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé chez toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés du médicament détectés dans le plasma, constituant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % de la quantité totale du médicament dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma avec des signes de recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.
Élimination
À la suite de l'administration par voie orale de 14C-ézétimibe (20 mg) chez l'homme, l'ézétimibe total représentait environ 93 % de la radioactivité totale dans le plasma. Environ 78 % et 11 % de la radioactivité administrée étaient récupérés respectivement dans les selles et l'urine, au cours d'une période de recueil de 10 jours. Au bout de 48 heures, il n'y avait plus de niveaux décelables de radioactivité dans le plasma.
Populations spéciales
Age et sexe : Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez les personnes âgées (≥65 ans) que chez les adultes plus jeunes (18 à 45 ans). La réduction de LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités avec ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées.
Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (environ de 20 %) chez les femmes que chez les hommes. La réduction de LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez les hommes et les femmes traités avec ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
Insuffisance rénale : Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe administrée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (n = 8 ; CICr moyenne ≤ 30 ml/min/1,73m²), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois comparativement aux sujets sains (n = 9). Ce résultat n'a pas été considéré comme étant cliniquement significatif. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Dans cette étude, un patient (après une greffe de rein et qui recevait de nombreux médicaments, dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.
Insuffisance hépatique : Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,7 fois chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6), comparativement aux sujets sains. Dans une étude à doses répétées de 14 jours (10 mg par jour) chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total a été augmentée d'environ 4 fois au Jour 1 et au Jour 14, comparativement aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. En raison des effets inconnus de l'augmentation de l'exposition à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), ROSUVASTATINE/EZETIMIBE MYLAN n'est pas recommandé .
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques de l'ézétimibe sont similaires chez l'enfant ≥ 6 ans et l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique dans la population pédiatrique < 6 ans n'est disponible. L'expérience clinique chez les enfants et les adolescents comprend des patients atteints de HoFH, HeFH ou sitosterolémie.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralement légers et transitoires. Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4 % des patients traités par rosuvastatine ont dû arrêter le traitement en raison d'effets indésirables.
Dans les études cliniques dont la durée allait jusqu'à 112 semaines, l'ézétimibe à 10 mg par jour a été administré en monothérapie chez 2 396 patients, ou avec une statine chez 11 308 patients ou avec du fénofibrate chez 185 patients. Les effets indésirables étaient généralement légers et transitoires. L'incidence globale des effets secondaires était similaire entre l'ézétimibe et le placebo. De même, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables était comparable entre l'ézétimibe et le placebo.
Selon les données disponibles, 1 200 patients ont pris de la rosuvastatine et de l'ézétimibe en association dans des études cliniques. Comme cela a été rapporté dans la littérature publiée, les événements indésirables les plus fréquents liés à l'association rosuvastatine-ézétimibe chez des patients souffrant d'hypercholestérolémie sont l'augmentation des transaminases hépatiques, les problèmes gastro-intestinaux et la douleur musculaire. Il s'agit d'effets indésirables connus des substances actives. Toutefois, une interaction pharmacodynamique en termes d'effets indésirables entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue .
Résumé sous forme de tableau des effets indésirables
La fréquence de survenue des événements indésirables est classée comme suit : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare < 1/10 000) ; fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de système organe MedDRA
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombocyto-pénie²
Thrombocytopénie5
Affections du système immunitaire
Réactions d'hypersensi-bilité, dont angioedème²
Hypersensibilité (dont éruption cutanée, urticaire, anaphylaxie et angioedème)5
Affections endocriniennes
Diabète sucré1,2
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'appétit3
Affections psychiatriques
Dépression2,5
Affections du système nerveux
Céphalées2,4, sensations vertigineuses2
Paresthésie4
Polyneuro-pathie2,perte de mémoire2
Neuropathie périphérique2, troubles du sommeil (incluant insomnie et cauchemars)2, sensations vertigineuses5,paresthésie5
Affections vasculaires
Bouffées vasomotrices3, hypertension3
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux3
Toux2, dyspnée2,5
Affections gastro- intestinales
Constipation2,nausée2,douleur abodminale2,3, diarrhée3, flatulence3
Dyspepsie3, reflux gastro-oesophagien3,nausée3, bouche sèche4, gastrite
Pancréatite2
Diarrhée2, pancréatite5, constipation5
Affections hépatobiliaires
Augmentation du taux de transamina-ses hépatiques2
Ictère2, hépatite2
Hépatite5, lithiase biliaire5, cholécystite5
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit2,4, éruption cutanée2,4, urticaire2,4
Syndrome de Stevens-Johnson2,érythème multiforme5
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgie2,4
Arthralgie3, spasmes musculaires3, douleur au cou3, douleur dorsale4, faiblesse musculaire4, douleur dans les membres4
Myopathie (dont myosite)2, rhabdo-myolyse2
Arthralgie2
Myopathie nécrosante à médiation immunitaire2, troubles des tendons, parfois compliqués par une déchirure2, arthralgie5, myalgie5, myopathie/ rhabdomyolyse5
Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie2
Affections des organes de reproduction et du sein
Gynéco-mastie2
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie2, fatigue3
Douleur thoracique3, douleur3, asthénie4, œdème périphérique4
Œdème2, asthénie5
Investigations
Augmentation des taux d'ALAT et/ou d'ASAT4
Augmentation des taux d'ALAT et/ou d'ASAT3, augmentation du taux de CPK sérique3, augmentation du taux de gamma-glutamyltransfé-rase3,résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique3
1La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/I, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux de triglycérides, antécédents d'hypertension) - pour la rosuvastatine.
2Profil d'effets indésirables pour la rosuvastatine basé sur les données provenant des études cliniques et de la vaste expérience depuis la mise sur le marché.
3Ézétimibe en monothérapie. Effets indésirables observés chez les patients traités par ézétimibe (N = 2 396) et à une plus grande incidence qu'avec le placebo (N =1 159)
4Ézétimibe co-administré avec une statine. Effets indésirables observés chez les patients traités par ézétimibe co-administré avec une statine (N = 11 308) et à une plus grande incidence qu'avec la statine administrée seule (N = 9 361).
5Effets indésirables supplémentaires d'ézétimibe, rapportés dans le cadre de l'expérience depuis la mise sur le marché. Étant donné que les effets indésirables ont été identifiés à partir de notifications spontanées, leur véritable fréquence est inconnue et ne peut pas être estimée.
Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'incidence des effets indésirables dus au médicament a tendance à être dépendante de la dose.
Effets rénaux
Des cas de protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, ont été observés chez des patients traités par la rosuvastatine. Des variations dans les taux de protéines urinaires allant d'aucune trace ou traces à ++ ou plus ont été observées chez moins de 1 % des patients à un moment donné durant un traitement à une dose de 10 ou 20 mg, et chez environ 3 % des patients traités à la dose de 40 mg. Une augmentation mineure dans la variation entre aucune trace ou trace à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément alors que le traitement est poursuivi. La revue des données des essais cliniques et de l'expérience depuis la mise sur le marché jusqu'à ce jour n'a pas permis d'identifier de lien de causalité entre la protéinurie et une affection rénale aiguë ou évolutive. Des cas d'hématurie ont été observés chez des patients traités avec la rosuvastatine et les données cliniques montrent que le taux de survenue est faible.
Effets musculo-squelettiques
Des effets musculo-squelettiques, tels que des myalgies, des myopathies (dont myosites), et rarement des rhabdomyolyses avec et sans insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients traités par la rosuvastatine à toutes les doses, et en particulier aux doses supérieures à 20 mg.
Une augmentation dose-dépendante des taux de CPK a été observée chez des patients prenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires. Si les taux de CPK sont élevés (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté .
Effets hépatiques
Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, une augmentation dose-dépendante des transaminases a été observée chez un petit nombre de patients prenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires.
Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :
troubles sexuels,
cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d'un traitement à long terme .
Les taux de notification de rhabdomyolyses, d'événements rénaux graves et d'événements hépatiques graves (constitués principalement d'augmentations des transaminases) sont plus élevés à la dose de 40 mg de rosuvastatine.
Résultats des analyses de laboratoire
Dans des essais cliniques contrôlés en monothérapie, l'incidence d'élévations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥ 3 x LSN, consécutivement) était similaire entre l'ézétimibe (0,5 %) et le placebo (0,3 %). Dans les essais portant sur la co-administration, l'incidence était de 1,3 % pour les patients traités par ézétimibe co-administré avec une statine et de 0,4 % pour les patients traités par une statine en monothérapie. Ces élévations étaient généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et les valeurs revenaient aux valeurs de référence après l'arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement .
Dans les essais cliniques, des taux de CPK > 10 x LSN ont été rapportés pour 4 des 1 674 (0,2 %) patients qui avaient reçu de l'ézétimibe en monothérapie par rapport à 1 des 786 (0,1 %) patients qui avaient reçu le placebo, et pour 1 des 917 (0,1 %) patients qui avaient reçu de l'ézétimibe co-administré avec une statine par rapport à 4 des 929 (0,4 %) patients qui avaient reçu une statine en monothérapie. Il n'y a pas eu d'augmentation de myopathie ou de rhabdomyolyse associée à l'ézétimibe comparé au groupe contrôle (placebo ou statine en monothérapie) .
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de ROSUVASTATINE/EZETIMIBE MYLAN chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies .
Rosuvastatine
Des élévations du taux de créatine phosphokinase > 10 x LSN et des symptômes musculaires après un exercice physique ou une activité physique accrue ont été observées plus fréquemment dans un essai clinique de 52 semaines chez des enfants et des adolescents comparativement à des adultes. Par ailleurs, le profil de sécurité de la rosuvastatine était similaire chez les enfants et les adolescents comparativement à celui des adultes.
Ézétimibe
Patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans)
Dans une étude portant sur des enfants (âgés de 6 à 10 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou non familiale (n = 138), les élévations d'ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutive) ont été observées chez 1,1% des patients (1 patient) dans le groupe ézétimibe par rapport à 0% dans le groupe placebo. Il n'y avait pas élévations de CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.
Dans une étude séparée portant sur des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) atteints d'hypercholestérolémie hétérozygote familiale (n =248), des élévations des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 3 x LSN, consécutive) ont été observées chez 3 % des patients (4 patients) traités par ézétimibe/simvastatine comparativement à 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; ces chiffres étaient respectivement 2 % (2 patients) et 0 % pour les élévations des taux de CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a été rapporté. Ces essais n'avaient pas pour objet la comparaison des effets indésirables rares liés au médicament.

Contre-indications

ROSUVASTATINE/EZETIMIBE MYLAN est contre-indiqué :
chez les patients atteints d'une affection hépatique active avec des élévations persistantes non expliquées des taux de transaminases sériques et toute élévation du taux de transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) .
pendant la grossesse et l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de moyens de contraception appropriés .
chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) .
chez les patients atteints de myopathie .
chez les patients recevant de la ciclosporine en association .

Grossesse/Allaitement

ROSUVASTATINE/EZETIMIBE MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.
Grossesse
Rosuvastatine
Le cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérol étant essentiels au développement du fœtus, le risque potentiel de l'inhibition de la HMG-CoA réductase l'emporte sur le bénéfice attendu du traitement pendant la grossesse. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité limitée sur la reproduction . Si une patiente débute une grossesse durant l'utilisation de ROSUVASTATINE/EZETIMIBE MYLAN, le traitement doit être immédiatement arrêté.
Ézétimibe
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse.
Les études chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, la naissance ou le développement post-natal .
Allaitement
Rosuvastatine
Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Il n'y a pas de donnée concernant le passage de la rosuvastatine dans le lait maternel chez la femme .
Ézétimibe
Les études effectuées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel chez la femme.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée d'essai clinique disponible sur les effets de l'ézétimibe sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n'a aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles .

Surdosage

Il n'existe aucune donnée publiée dans la littérature concernant le surdosage avec la rosuvastatine.
Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage avec la rosuvastatine.
Dans les études cliniques, l'administration d'ézétimibe, à la dose de 50 mg/jour, chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours, ou à la dose de 40 mg/jour chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours a été généralement bien tolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après l'administration de doses uniques par voie orale de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.
Quelques cas de surdosage avec l'ézétimibe ont été rapportés : la plupart n'ont pas été associés à des effets indésirables. Les effets indésirables rapportés n'ont pas été graves.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures de soutien doivent être utilisées. La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être surveillés. Il est peu probable que l'hémodialyse apporte un bénéfice.

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