Фармакокинетические характеристики препарата при парентеральном введении
После однократной в/в инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с Т1/2 от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с Т1/2 от 40 до 50 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с белками (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Около 92% 3H-метки обнаруживается в тканях через 36-48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченого 3H каспофунгина ацетата. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования и подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого 3H каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пмоль/мг белка или 1.3% или менее от введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.
Из организма выводится около 75% дозы (фармакокинетическое исследование с меченым радиоактивностью каспофунгином): 41% - с мочой и 34% - с калом. Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24-48 ч после введения дозы не различаются, после этого концентрация каспофунгина снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 сут после введения дозы, а радиоактивной метки – через 22.3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1.4% дозы). Почечный клиренс неизмененного вещества низкий и составляет приблизительно 0.15 мл/мин.
Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.
Содержание каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше), по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами, несколько повышено на 28% (AUC). У пациентов пожилого возраста c инвазивным кандидозом или при проведении эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по отношению к здоровым пациентам молодого возраста. Коррекции режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) пациентов не требуется.
Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами. Введение этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается умеренным повышением его концентрации в плазме и составляет 19-25% (AUC) на 7-й и 14-й день, по сравнению со здоровыми добровольцами.
Побочные действия при системном применении
Сообщалось о гистаминопосредованных симптомах, таких как сыпь (≥2%), отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм; известны случаи развития анафилаксии после введения каспофунгина.
В ходе клинических испытаний при проведении эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией (рандомизированное двойное слепое исследование, n=564), получавших каспофунгина ацетат по 50 мг/сут после нагрузочной дозы 70мг (у 73 пациентов доза была увеличена до 70 мг/сут), побочные эффекты отмечались у 39% пациентов. У 5% пациентов терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных эффектов.
Со стороны органов ЖКТ: ≥2%— тошнота, рвота, диарея, повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; боль в животе (1,4%).
Со стороны мочеполовой системы: повышение уровня креатинина в сыворотке крови (1,2%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): покраснение лица (1,8%), тахикардия (1,4%), повышение АД (1,1%).
Аллергические реакции: ≥2%— сыпь.
Прочие: ≥2%— озноб, гипертермия, повышенная потливость, головная боль, одышка, гипокалиемия, гипомагниемия; боль в спине (0,7%), тахипноэ (0,4%).
В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы III у пациентов с инвазивным кандидозом (n=114), получавших каспофунгина ацетат по 50 мг/сут после нагрузочной дозы 70 мг, побочные эффекты отмечались в 28,9% случаев.
Со стороны органов ЖКТ: ≥2%— диарея, рвота, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; тошнота (1,8%), желтуха (0,9%), повышение уровня АСТ (1,9%), повышение мочевины крови (1,9%).
Со стороны мочеполовой системы: ≥2%— повышение уровня креатинина в сыворотке; почечная недостаточность (0,9%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≥2%— флебит/тромбофлебит; тахикардия (1,8%), повышение АД (1,8%), гипотензия (0,9%), анемия (снижение гемоглобина— 0,9% и гематокрита— 0,9%).
Аллергические реакции: сыпь (0,9%).
Прочие: ≥2%— озноб, гипертермия; тремор (1,8%), снижение/повышение сывороточного уровня калия (9,9/0,9%), потливость (0,9%).
Безопасность и эффективность каспофунгина ацетата у пациентов с эзофагеальным и/или орофарингеальным кандидозом оценивалась в нескольких исследованиях.
В контролируемых испытаниях у пациентов с эзофагеальным и/или орофарингеальным кандидозом, получавших каспофунгина ацетат по 50 мг/сут (исследование фазы III, n=83) или 50/70 мг/сут (исследование фазы II, n=80/65), отмечались следующие побочные эффекты.
Со стороны органов ЖКТ: ≥2%— боль в животе, тошнота, диарея, рвота, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ), гипоальбуминемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≥2%— анемия (снижение гемоглобина и гематокрита).
Аллергические реакции: сыпь и эритема (1,2–1,5%).
Прочие: ≥2%— озноб, гипертермия, венозные постинфузионные осложнения, флебит/тромбофлебит, головная боль, гипоальбуминемия, гипокалиемия; отмечалось также (с различной частотой в разных исследованиях) изменение лабораторных показателей, в т.ч. увеличение концентрации прямого билирубина, гипокальциемия, повышение мочевины крови, повышение уровня креатинина в сыворотке, гипопротеинемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, увеличение частичного тромбопластинового и ПВ, лейкоцитурия, протеинурия.
В открытом исследовании у пациентов с инвазивным аспергиллезом (n=69), получавших каспофунгина ацетат (в 1-й день 70 мг/сут, затем по 50 мг/сут), наблюдались следующие побочные эффекты: 2,9%— гипертермия, венозные постинфузионные осложнения, тошнота, рвота, покраснение лица, повышение уровня ЩФ, гипокалиемия; эозинофилия (3,2%), повышение белка в моче (4,2%), микрогематурия (2,2%); редко отмечались отек легких, острый респираторный дистресс-синдром и радиографические инфильтраты.
В постмаркетинговом периоде были отмечены следующие нежелательные явления:
Со стороны органов ЖКТ: редкие случаи клинически значимой дисфункции печени.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферические отеки.
Прочие: гиперкальциемия.