Фармакокинетические характеристики препарата при приеме внутрь
Концентрации в плазме. Средние фармакокинетические параметры
цефтобипрола у взрослых после введения одной дозы 500мг в виде 60-минутной инфузии и
многократных доз 500мг, вводившихся каждые 8ч в виде 120-минутных инфузий, приведены в
таблице 1. Фармакокинетические характеристики сходны после введения одной дозы и после введения
многократных доз.
Таблица 1
Средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры цефтобипрола у
взрослых
Параметры | 1 доза 500 мг в виде 60-минутной инфузии | Многократные дозы 500 мг в виде 120-минутных инфузий каждые 8 ч |
Cmax, мкг/мл | 34,2 (6,05) | 33,0 (4,83) |
AUC, мкг/ч/мл | 116 (20,2) | 102 (11,9) |
Cl, л/ч | 4,46 (0,84) | 4,98 (0,58) |
Cmax и AUC цефтобипрола увеличиваются пропорционально дозе в
диапазоне доз 125мг–1г. Стационарные (равновесные) концентрации достигаются в
первый день лечения; у людей с нормальной функцией почек введение цефтобипрола каждые 8 и 12ч
не вызывает его кумуляции.
Распределение. Цефтобипрол на 16% связывается с белками плазмы и
эта степень связывания не зависит от его концентрации. Стационарный объем распределения (18л)
цефтобипрола приближается к объему внеклеточной жидкости у человека.
Метаболизм. Биопревращение из пролекарства цефтобипрола
медокарила в активное лекарство— цефтобипрол происходит быстро и катализируется
эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства ничтожно малы, и его удается обнаружить в плазме и моче
только во время инфузии.
Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму до нециклического
метаболита, который микробиологически неактивен. Концентрация этого метаболита ниже концентрации
самого цефтобипрола и составляет около 4% от последней.
Выведение. Цефтобипрол выводится преимущественно в неизмененном
виде посредством почечной экскреции, и Т1/2 составляет около 3 ч. Главным механизмом
почечной экскреции является клубочковая фильтрация, небольшая часть дозы подвергается канальцевой
реабсорбции. В доклинических исследованиях пробенецид не влиял на фармакокинетику цефтобипрола,
что указывает на отсутствие активной канальцевой секреции последнего. После введения 1 дозы примерно
89% ее обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83%), метаболита с открытым кольцом (5%) и
цефтобипрола медокарила (<1%).
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика цефтобипрола
сходна у здоровых добровольцев и у пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 50
–80мл/мин). По сравнению с AUC у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, AUC
цефтобипрола была в 2,5 и 3,3 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (Cl
креатинина 30–≤50мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30
мл/мин) соответственно. У пациентов со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью
рекомендуется снижать дозу цефтобипрола.
AUC цефтобипрола и его микробиологически неактивного метаболита со
структурой открытого кольца возрастает у пациентов, которым необходим гемодиализ, по сравнению с AUC
у здоровых добровольцев.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной
недостаточностью фармакокинетику цефтобипрола не изучали. Цефтобипрол подвергается минимальному
печеночному метаболизму и экскретируется в основном почками в неизмененном виде, и поэтому нет
оснований считать, что клиренс цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью будет снижен.
Пожилые пациенты. Популяционные исследования фармакокинетики
цефтобипрола не выявили независимого влияния возраста на его фармакокинетические параметры. У
пожилых пациентов с нормальной функцией почек дозу этого препарата снижать не нужно.
Мужчины и женщины. Системные фармакокинетические параметры
цефтобипрола у женщин были выше, чем у мужчин (Cmax на 21% и AUC на 15%); вместе с тем
показатель t>МИК (где t— время, в течение которого концентрация препарата превышает
величину минимальной ингибирующей концентрации) был сходным у мужчин и женщин. Следовательно нет
необходимости корректировать дозу этого препарата в зависимости от пола пациента.
Расовая принадлежность. Популяционные исследования
фармакокинетики (включавшие европеоидов и небольшое число негроидов и представителей других рас) не
выявили влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры цефтобипрола.
Следовательно, нет необходимости корректировать дозу этого препарата в зависимости от расовой
принадлежности пациента.
Побочные действия
Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях. Нежелательные эффекты, возникавшие с частотой ≥1 % у пациентов, которые получали 500 мг цефтобипрола каждые 8–12 ч в виде 60 или 120-минутных инфузий, перечислены в таблице 2.
Нежелательными эффектами, обусловившими отмену цефтобипрола, были кожная сыпь (0,6%), тошнота (0,5%), рвота (0,4%), реакции гиперчувствительности (0,3%) и гипонатриемия (0,3%).
Таблица 2
Частота (проценты) нежелательных эффектов, наблюдавшихся в 2 клинических испытаниях фазы III с частотой ≥1%
Системы органов | Процент нежелательных эффектов |
Цефтобипрол 500 мг каждые 12 или 8 ч (n = 932) | Препараты сравнения (n = 661)* |
Грибковые инфекции (грибковые инфекции вульвы и влагалища, полости рта и кожи) | 2 | 2 |
Иммунная система |
Гиперчувствительность (включает крапивницу, зудящую сыпь и лекарственную гиперчувствительность) | 1 | 3 |
Метаболические нарушения |
Гипонатриемия | 1 | 0 |
Нервная система |
Головная боль | 7 | 6 |
Головокружение | 3 | 2 |
Извращение вкуса | 6 | 1 |
ЖКТ |
Тошнота | 12 | 7 |
Диарея | 7 | 5 |
Рвота | 7 | 4 |
Диспепсия | 2 | 1 |
Кожа и подкожные ткани |
Сыпь (включает макулезную, папулезную, макулопапулезную и генерализованную сыпь) | 4 | 3 |
Зуд | 3 | 8 |
Общие нарушения и местные реакции |
Кожные реакции в месте инфузии | 8 | 6 |
Лабораторные показатели |
Повышение уровней печеночных ферментов (включает повышение уровней АЛТ и АСТ) | 3 | 3 |
* Ванкомицин и ванкомицин + цефтазидим в исследованиях, которые включали пациентов как с грамположительными, так и с грамотрицательными инфекциями.
В большинстве случаев тошнота была легкой, проходила сама по себе и не требовала отмены цефтобипрола. Тошнота реже наблюдалась у пациентов, которые получали 120-минутные инфузии (10%), чем у тех, кто получал 60-минутные инфузии (14%).
Частота возникновения судорожных припадков, анафилаксии и псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, составила менее 1% .