Фармакокинетические характеристики препарата при приеме внутрь
Всасывание и биодоступность
После приема внутрь боцепревир всасывался при среднем ТСmах в крови, равном 2 часам. Фармакокинетические параметры: площадь под кривой "концентрация-время" (AUC), Сmax и Сmin концентрации практически не изменялись дозозависимо. Например, при дозах, равных 800 мг и 1200 мг, эти параметры были близки, что предполагает снижение всасывания при применении более высоких доз. Кумуляция боцепревира минимальна, и фармакокинетическое равновесное состояние достигается приблизительно через 1 день после приема препарата 3 раза в день.
У здоровых добровольцев, принимавших только боцепревир в дозе 800 мг 3 раза в день, фармакокинетика препарата характеризовалась следующими показателями: AUC 6,147 нг×ч/мл, Cmax 1913 нг/мл и Сmin 90 нг/мл. Фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев и у пациентов с вирусным гепатитом С были одинаковыми. Абсолютная биодоступность препарата не изучена.
Влияние пищи на всасывание
Препарат следует принимать с пищей. Пища увеличивает всасывание боцепревира на 60 % при приеме дозы 800 мг 3 раза в день по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира была одинаковой независимо от типа пищи (с высоким или низким содержанием жиров). Время приема препарата - перед едой, во время еды или же сразу после еды, также не имело значения, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от типа и времени приема пищи.
Распределение
В равновесном состоянии средний кажущийся объем распределения боцепревира составляет приблизительно 772 л. После приема однократной дозы препарата, равной 800 мг, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 75 %. Боцепревир является смесью двух диастереоизомеров, которые быстро взаимопревращаются в плазме. Преобладающий диастереоизомер является фармакологически активным веществом, а другой диастереоизомер неактивен.
Метаболизм
В исследованиях in vitro показано, что боцепревир подвергается метаболизму преимущественно через альдо-кето-редуктазоопосредованный путь с образованием кетон-редуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вируса гепатита С. После однократного приема внутрь дозы 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом 14С, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами являются диастереоизомерные смеси кетон-редуцированных метаболитов со средней концентрацией, приблизительно в 4 раза превышающей концентрацию боцепревира. Боцепревир подвергается также окислительному метаболизму, опосредованному изоферментами CYP3A4/5, хотя и в меньшей степени.
Выведение
Средний период полувыведения боцепревира из плазмы составляет приблизительно 3,4 ч. Средний общий клиренс боцепревира равен примерно 161 л/ч. После приема внутрь однократной дозы 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом 14С, приблизительно 79 % и 9 % этой дозы выводились кишечником и почками, соответственно. При этом, в виде неизмененного боцепревира кишечником и почками выводилось приблизительно 8 % и 3 % дозы боцепревира, меченного радиоактивным изотопом 14С соответственно. Эти данные указывают, что боцепревир выводится преимущественно печенью.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети
Безопасность, эффективность и фармакокинетика препарата у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.
Пациенты с нарушением функции печени
При проведении исследования у пациентов с хронической печеночной недостаточностью различной степени тяжести (легкой, средней и тяжелой) клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах выявлено не было, и коррекция дозы не требуется. Применение препарата в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано пациентам с декомпенсированным циррозом печени.
Пациенты с нарушением функции почек
Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у здоровых добровольцев и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не наблюдалось, и коррекция дозы таким пациентам и пациентам с любой стадией почечной недостаточности не требуется.
Половая принадлежность
У взрослых пациентов не отмечали различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от половой принадлежности.
Расовая принадлежность
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что расовая принадлежность не оказывает явного воздействия на фармакокинетику препарата.
Возраст
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст не оказывает очевидного воздействия на фармакокинетику препарата.
Побочные действия при приеме внутрь
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, простой герпес, грипп, грибковые инфекции полости рта, синусит.
Нечасто: гастроэнтерит, пневмония, стафилококковая инфекция, кандидоз, инфекционные заболевания уха, грибковые поражения кожи, назофарингит, онихомикоз, фарингит, инфекции дыхательных путей, ринит, инфекционные поражения кожи, инфекции мочевыводящих путей.
Редко: средний отит, сепсис.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Редко: новообразования щитовидной железы (узловая форма).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: анемия, нейтропения.
Часто: лейкопения, тромбоцитопения.
Нечасто: геморрагический диатез, лимфаденопатия, лимфопения.
Редко: гемолиз.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: саркоидоз, порфирия (за исключением острой).
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто: зоб, гипотиреоз.
Нечасто: гипертиреоидизм.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: снижение аппетита.
Часто: дегидратация, гипергликемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия.
Нечасто: гипокалиемия, расстройства аппетита, сахарный диабет, подагра, гиперкальциемия.
Нарушения психики
Очень часто: тревожность, депрессия, бессонница, раздражительность.
Часто: аффективная лабильность, ажитация, расстройства либидо, расстройства настроения, расстройства сна.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головокружение, головная боль.
Часто: гипестезия, парестезия, обморок, амнезия, нарушение внимания, ухудшение памяти, мигрень, паросмия, тремор, головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: сухость глаз, ретинальный экссудат, нечеткость зрения, ухудшение зрения.
Нечасто: ишемия сетчатки, ретинопатия, сенсорные нарушения, неприятные ощущения в глазу, кровоизлияния в конъюнктиву, конъюнктивит, болезненные ощущения в глазу, зуд, припухлость глаз, отечность век, слезоточивость, гиперемия глаз, светобоязнь.
Редко: отек диска зрительного нерва.
Нарушения со стороны сердца
Часто: сердцебиение.
Нечасто: тахикардия, аритмия, сердечно-сосудистые расстройства.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: гипотензия, гипертензия.
Нечасто: тромбоз глубоких вен, приливы крови к лицу, бледность, синдром холодных конечностей.
Редко: венозный тромбоз.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: кашель, одышка.
Часто: носовое кровотечение, заложенность носа, боли в ротоглотке, заложенность дыхательных путей, придаточных пазух, свистящее дыхание.
Нечасто: плевральные боли, легочная эмболия, сухость в горле, дисфония, повышенная секреция верхних дыхательных путей, образование везикул в области ротоглотки.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, тошнота, рвота, сухость во рту, извращение вкуса.
Часто: боли в животе, боли в верхней части живота, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в животе, вздутие живота, дискомфорт в аноректальной области, афтозный стоматит, хейлит, диспепсия, метеоризм, глоссалгия, язвы слизистой оболочки полости рта, боли в ротовой полости, стоматит, нарушения со стороны зубов.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: гипербилирубинемия.
Редко: холецистит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь.
Часто: дерматит, экзема, эритема, гипергидроз, ночные поты, периферические отеки, псориаз, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, кожные поражения.
Отклонения в результатах лабораторных исследований
Очень часто: снижение массы тела.