Ингибиторы цитохрома P450. Циметидин (400 мг 2 раза в день) не оказывал влияния на биодоступность (AUC) и Cmax варденафила при одновременном приеме с 20 мг варденафила здоровыми добровольцами.
Эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал 4-кратное увеличение AUC и 3-кратное увеличение Cmax варденафила при приеме 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 5 мг в течение 24-часового периода при комбинации с эритромицином (см. «Способ применения и дозы»).
Кетоконазол (200 мг 1 раз в день) вызывал 10-кратное увеличение AUC и 4-кратное увеличение Cmax варденафила при совместном приеме с 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Не следует превышать дозу варденафила в 5 мг при использовании в комбинации с ежедневным приемом 200 мг кетоконазола. Поскольку более высокие дозы кетоконазола (400 мг ежедневно) могут приводить к большему повышению Cmax и AUC, не следует превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с кетоконазолом в дозе 400 мг ежедневно (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).
Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Индинавир (800 мг 3 раза в день) при совместном использовании с 10 мг варденафила приводил к 16-кратному увеличению AUC, 7-кратному увеличению Cmax и 2-кратному увеличению Т1/2 варденафила. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с индинавиром (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).
Ритонавир (600 мг 2 раза в день) при совместном использовании с 5 мг варденафила приводил к 49-кратному повышению AUC и 13-кратному повышению Cmax варденафила. Взаимодействие является следствием блокирования печеночного метаболизма варденафила ритонавиром— мощным ингибитором CYP3A4, который также ингибирует CYP2C9. Ритонавир значимо пролонгирует Т1/2 варденафила до 26 ч. Поэтому рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5мг в течение 72-часового периода при использовании в комбинации с ритонавиром (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).
Другие ЛС. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между варденафилом и такими ЛС, как глибенкламид, варфарин (варденафил не оказывал эффекта на ПВ и другие фармакодинамические параметры варфарина), дигоксин, Маалокс, ранитидин.
Исследования in vitro. Варденафил и его метаболиты не оказывают эффекта на CYP1A2, CYP2A6 и CYP2E1 (Ki>100 мкМ). Обнаружен слабый ингибирующий эффект по отношению к CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, но значения Ki сильно превышают концентрации варденафила в плазме после приема ЛС. Наиболее выраженная ингибирующая активность наблюдалась у метаболита варденафила— М1— по отношению к CYP3A4: Ki=1,4 мкМ, что в 20 раз превышает Cmax М1 после приема 80 мг варденафила.
Исследования in vivo. Нитраты. Варденафил в дозе 20 мг у здоровых добровольцев среднего возраста усиливает гипотензивное действие сублингвальных нитратов (0,4 мг) при применении их через 1 и 4 ч после приема варденафила и увеличивает ЧСС при приеме через 1, 4 и 8 ч после приема варденафила. Потенцирование гипотензивного эффекта нитратов у пациентов с ИБС не оценивалось, и сопутствующее использование варденафила и нитратов противопоказано (см. «Противопоказания», «Фармакология»— Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами).
Нифедипин. Варденафил 20 мг при совместном применении с нифедипином замедленного высвобождения (30 или 60 мг 1 раз в день) не оказывал влияния на относительную биодоступность (AUC) и Cmax нифедипина, который метаболизируется посредством CYP3A4. При совместном приеме нифедипин не изменял плазменный уровень варденафила. У пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой нифедипином, доза варденафила 20 мг вызывала дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа на 6/5 мм рт.ст. по сравнению с плацебо.
Альфа-адреноблокаторы. Варденафил в дозе 10 или 20 мг, принимаемый здоровыми добровольцами одновременно или спустя 6 ч после приема 10 мг теразозина, вызывал развитие значимой гипотензии у достаточного числа субъектов. При одновременном приеме 10 мг варденафила и 10 мг теразозина у 6 из 8 субъектов сАД в положении «стоя» было менее 85 мм рт.ст. При одновременном приеме 20 мг варденафила и 10 мг теразозина у 2 из 9 субъектов сАД в положении «стоя» было менее 85 мм рт.ст. Когда варденафил принимали отдельно от теразозина (10 мг) с интервалом 6 ч, у 7 из 28 субъектов, получавших 20 мг варденафила, наблюдалось снижение сАД в положении «стоя»— ниже 85 мм рт.ст. В похожем исследовании с тамсулозином у здоровых добровольцев (у 1 из 24 субъектов), получавших 20 мг варденафила и 0,4 мг тамсулозина отдельно через 6 ч, сАД в положении «стоя»было ниже 85 мм рт.ст.
У 2 из 16 субъектов, получавших одновременно с варденафилом (10 мг) тамсулозин (0,4 мг), сАД в положении «стоя» было ниже 85 мм рт.ст. Безопасность совместного применения меньших доз варденафила с альфа-адреноблокаторами не оценивалась. Основываясь на этих данных, пациентам, находящимся на лечении альфа-адреноблокаторами, не следует использовать варденафил (см. «Противопоказания»).
Ритонавир и индинавир. При совместном приеме 5 мг варденафила и 600 мг ритонавира 2 раза в день Cmax и AUC ритонавира были снижены примерно на 20%. При совместном приеме 10 мг варденафила и 800 мг индинавира 3 раза в день Cmax и AUC индинавира были уменьшены на 40 и 30% соответственно.
Алкоголь. При одновременном приеме с алкоголем (0,5г/кг или примерно 40 мл абсолютного спирта для мужчины массой тела 70 кг) плазменные уровни алкоголя и варденафила не изменялись. Варденафил в дозе 20 мг не потенцировал гипотензивное действие алкоголя (0,5г/кг) у здоровых добровольцев за период 4-часового наблюдения.
Ацетилсалициловая кислота. Варденафил (10 или 20 мг) не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (2 таблетки по 81 мг).
Другие взаимодействия. Варденафил не оказывал влияния на фармакодинамику глибенкламида (концентрации глюкозы и инсулина) и варфарина (ПВ и другие фармакодинамические параметры).