Фармакокинетические характеристики препарата при приеме внутрь
После приема внутрь дулоксетин хорошо абсорбируется из ЖКТ, всасывание начинается через 2 ч после приема, Cmax достигается через 6 ч после приема. Прием одновременно с пищей увеличивает время достижения Cmax до 10 ч, что уменьшает степень всасывания (приблизительно на 10%), но не влияет на величину Cmax.
Связывание с белками плазмы высокое (более 90%), в основном с альбумином и α1-глобулином. Нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками. Дулоксетин активно биотрансформируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, которые катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат конъюгат 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина). Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. T1/2 составляет 12 ч. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/ч. Выводится с мочой в виде метаболитов.
Побочные действия при приеме внутрь
Частота: очень часто (1/10 м более), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (1/1000 и менее 1/100), редко (1/10000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны нервной системы: очень часто— головная боль, сонливость; часто— головокружение, тремор, заторможенность, парестезия, бессонница, необычные сновидения, тревога, ажитация; нечасто— дискинезия, низкое качество сна, нервозность, миоклонус, нарушение концентрации внимания, нарушение сна, апатия, дезориентация, бруксизм; редко— мания, агрессивность, гнев; частота неизвестна— серотониновый синдром, судороги, акатизия, психомоторное беспокойство, экстрапирамидный синдром, суицидальные попытки, суицидальные мысли, галлюцинации.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто— тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта; часто— диарея, запор, рвота, диспепсия, метеоризм, абдоминальная боль; нечасто— гастроэнтерит, стоматит, гастрит, отрыжка, нарушение вкуса, гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ, АСТ, ЩФ); редко— неприятный запах при дыхании, неизмененная кровь в кале; частота неизвестна— желудочно-кишечное кровотечение, желтуха, печеночная недостаточность.
Со стороны мочеполовой системы: часто— эректильная дисфункция, снижение либидо, изменение способности к испытанию чувства оргазма; нечасто— задержка мочи, прерывистое мочеиспускание, дизурия, никтурия, полиурия, снижение тока мочи, нарушение сексуальной функции, нарушение эякуляции, в т.ч. замедленная эякуляция, кровотечения гинекологические; редко— симптомы менопаузы; частота неизвестна— изменение запаха мочи.
Со стороны ССС: часто— сердцебиение, "приливы" крови; нечасто— тахикардия, обморок и ортостатическая гипотензия (о которых сообщалось только в начале лечения), повышение АД, похолодание конечностей; редко— наджелудочковая аритмия, преимущественно фибрилляция предсердий; частота неизвестна— гипертонический криз.
Со стороны органов чувств: часто— нечеткость зрительного восприятия, шум в ушах; нечасто— нарушение зрения, мидриаз, вертиго, боль в ушах; редко— глаукома.
Со стороны дыхательной системы: часто— зевота; нечасто— носовое кровотечение, ощущение сдавления глотки.
Со стороны кожных покровов: часто— сыпь, повышенная потливость, ночная потливость, нечасто— фотосенсибилизация, повышенная склонность к подкожным кровоизлияниям, контактный дерматит, крапивница, холодный пот; частота неизвестна— ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто— спазм мышц, скелетно-мышечная боль, мышечная скованность; нечасто— подергивание мышц; редко— тризм.
Со стороны эндокринной системы: редко— гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ: часто— снижение аппетита; нечасто— гипергликемия (сообщалась главным образом у пациентов с сахарным диабетом); редко— дегидратация, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гипонатриемия.
Инфекции: нечасто— ларингит.
Прочие: часто— усталость, снижение массы тела; нечасто— повышение массы тела, недомогание, нарушение походки, нарушение чувствительности, ощущение холода, ощущение тепла, жажда, озноб, повышение КФК; редко— гиперхолестеринемия; частота неизвестна— боль в грудной клетке.
Аллергические реакции: нечасто— реакции гиперчувствительности; редко— анафилактоидные реакции.
При резкой отмене— синдром "отмены", наиболее частыми симптомами которого были головокружение, сенсорные нарушения (в т.ч. парестезия), нарушения сна (в т.ч. бессонница, интенсивные сновидения), ажитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, раздражительность, диарея, гипергидроз, вертиго.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося CYP1A2.
Одновременный прием дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP1A2 может приводить к повышению концентрации дулоксетина. Ингибитор CYP1A2 флувоксамин (100 мг 1 раз в день) снижает плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77% и повышает AUC в 6 раз, поэтому дулоксетин не должен применяться в комбинации с потенциальными ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин.
Дулоксетин— умеренный ингибитор CYP2D6. При приеме дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приемом дезипрамина (субстрат CYP2D6), AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный прием дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышает AUC толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71%, но не оказывает влияния на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита. Следует соблюдать осторожность при применении дулоксетина с ЛС, метаболизирующимися в основном системой CYP2D6 и имеющими узкий терапевтический индекс.
Одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP2D6 может приводить к повышению концентраций дулоксетина.
Пароксетин (20 мг 1 раз в день) снижает клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами CYP2D6 следует соблюдать осторожность.
Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина одновременно с др. ЛС, влияющими на ЦНС (в т.ч. бензодиазепины, антипсихотические ЛС, фенобарбитал, антигистаминные ЛС с седативным эффектом, этанол), особенно со схожим механизмом действия.
Одновременное применение дулоксетина с ЛС, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.
У пациентов, получающих ингибитор обратного захвата серотонина в комбинации с неселективными необратимыми ингибиторами МАО, отмечались случаи развития выраженных побочных реакций (гипертермия, мышечная ригидность, миоклонус, периферические нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, включающие выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому) иногда с летальным исходом. Эти реакции также наблюдались у пациентов, которым незадолго до назначения ингибитора МАО был отменен ингибитор обратного захвата серотонина. В некоторых случаях у пациентов наблюдались симптомы, характерные для злокачественного нейролептического синдрома. Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ингибиторов МАО не оценивалась ни у людей, ни у животных. Поэтому, учитывая тот факт, что дулоксетин является ингибитором и серотонина, и норэпинефрина, не рекомендуется принимать дулоксетин в комбинации с неселективными необратимыми ингибиторами МАО или в течение, как минимум, 14 дней после их отмены. Основываясь на продолжительности T1/2 дулоксетина, следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приемом ингибиторов МАО. В отношении селективных обратимых ингибиторов МАО, таких как моклобемид, риск развития серотонинового синдрома низкий, тем не менее одновременное применение препарата с селективными обратимыми ингибиторами МАО не рекомендуется.
Антикоагулянты и антитромбоцитарные ЛС— риск развития кровотечений. Сообщалось о случаях об увеличении показателя МНО при одновременном применении с варфарином.
В редких случаях о развитии серотонинового синдрома сообщалось при применении СИОЗС (в т.ч. пароксетин, флуоксетин) с серотонинергическими ЛС. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении дулоксетина с серотонинергическими антидепрессантами, такими, как СИОЗС, трициклическими антидепрессантами, такими, как кломипрамин и амитриптилин, зверобоем продырявленным, венлафаксином или триптанами, трамадолом, петидином и триптофаном.
Русский
Français
