Une étude de bioéquivalence a montré qu'il y avait bioéquivalence entre les formes:
sachet 50 mg,
comprimé 50 mg,
comprimé 150 mg.
La forme comprimé 100 mg étant homothétique à la forme comprimé 150 mg, il n'a pas été effectué d'étude de bio-équivalence.
Absorption
L'absorption est rapide. La roxithromycine se révèle stable en milieu acide et l'antibiotique est retrouvé dans le sérum dès la 15ème minute; le pic sérique se situe à 2,2 heures après la prise de 150 mg à jeun. Il a été montré que la prise du médicament 1/4 d'heure avant le repas n'entraîne pas de modifications de la pharmacocinétique chez le sujet sain.
Distribution
Les paramètres pharmacocinétiques, après prise unique d'un comprimé chez le sujet normal sont les suivants:
concentration plasmatique maximale en moyenne: 6,6 mg/l
concentration (12 heures après 1 prise) en moyenne: 1,8 mg/l
demi-vie d'élimination moyenne: 10,5 heures
Après administration de doses répétées chez le sujet normal (150 mg toutes les 12 heures pendant 10 jours), au niveau plasmatique, l'état d'équilibre est atteint entre le 2e et le 4e jour. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont les suivantes:
concentration maximale: 9,3 mg/l
concentration minimale: 3,6 mg/l
En raison de l'absence d'accumulation du produit, la dose journalière peut donc être donnée en 2 prises, à 12 heures d'intervalle, ce qui assure une concentration plasmatique de l'antibiotique efficace sur les germes sensibles pendant 24 heures.
Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).
Les concentrations intra-phagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de la roxithromycine sur les bactéries intra-cellulaires.
Diffusion tissulaire
Bonne, notamment dans le tissu pulmonaire, les amygdales, le tissu prostatique, 6 h et 12 h après prises répétées de roxithromycine.
Liaison aux protéines plasmatiques : 96 %; la roxithromycine se fixe essentiellement sur l'alpha-1-glycoprotéine acide. Cette liaison est saturable et diminue pour une concentration de roxithromycine supérieure à 4 mg/l.
II a été constaté un très faible passage de la roxithromycine dans le lait: inférieur à 0,05 % de la quantité présente dans la dose administrée.
Biotransformation
La roxithromycine est relativement peu biotransformée (par le CYP3A), plus de la moitié du produit étant excrété inchangé. Trois structures ont été identifiées dans l'urine et les matières fécales: la des-cladinose roxithromycine, dérivé le plus abondant, et les N-mono et N-didéméthyles roxithromycine, métabolites mineurs. Les proportions de roxithromycine et de ses trois dérivés sont voisines dans l'urine et les matières fécales.
Sur la base d'études in vitro, la roxithromycine a démontré une inhibition faible du CYP3A, mais n'a pas inhibé les CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.
Elimination
L'élimination est principalement fécale: après administration orale de roxithromycine - 14C, la radioactivité urinaire ne représente en 72 heures que 12 % de l'ensemble excrété dans l'urine et les matières fécales.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Rulid en fonction de la voie d'administration
Biodisponibilité
Une étude de biodisponibilité comparant le sachet à 50 mg et le comprimé à 50 mg pour suspension buvable a montré que les 2 formes sont bioéquivalentes en termes de quantité de produit absorbé.
Absorption
L'absorption est rapide. La roxithromycine se révèle stable en milieu acide et l'antibiotique est retrouvé dans le sérum dès la 15ème minute. Le pic sérique se situe à 2,2 heures après la prise de 150 mg à jeun chez l'adulte, à 1,6 heure après la prise de 2,5 mg/kg à jeun chez l'enfant. Il a été montré que la prise d'un comprimé 1,4 heure avant le repas n'entraîne pas de modifications de la pharmacocinétique chez le sujet sain.
Distribution
Lors d'une administration réitérée de 2,5 mg/kg toutes les 12 heures chez l'enfant, les concentrations plasmatiques résiduelles sont identiques pendant toute la durée du traitement.
Les concentrations à l'état d'équilibre sont les suivantes :
Concentration maximale : 9 µg/ml.
Concentration minimale : 3,1 µg/ml.
Elle ne diffère pas de celle retrouvée 12 heures après prise unique de 2,5 mg/kg (3,6 µg/ml).
Demi-vie d'élimination moyenne : 20 heures (plus longue que chez l'adulte : 10,5 heures).
En raison de l'absence d'accumulation du produit, la dose journalière peut être donnée en 2 prises, à 12 heures d'intervalle, ce qui assure une concentration plasmatique de l'antibiotique efficace sur les germes sensibles pendant 24 heures.
Liaison aux protéines
Le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques de la roxithromycine est de 96 %. La roxithromycine se fixe essentiellement sur l'alpha 1 glycoprotéine acide. Cette liaison est saturable et diminue pour une concentration de roxithromycine supérieure à 4 mg/l.
Diffusion tissulaire
La diffusion est bonne, notamment dans le tissu pulmonaire, les amygdales, les végétations, les sécrétions de l'oreille moyenne, 6 heures et 12 heures après prises répétées de roxithromycine.
Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).
Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.
Ces propriétés expliquent l'activité de la roxithromycine sur les bactéries intracellulaires.
Biotransformation
La roxithromycine est relativement peu biotransformée (par le CYP3A), plus de la moitié du produit étant excrétée inchangée.
Trois structures ont été identifiées dans l'urine et les matières fécales : la des-cladinose roxithromycine, dérivé le plus abondant, et les N-mono et N-didéméthyl roxithromycine, métabolites mineurs.
Les proportions de roxithromycine et de ses trois dérivés sont voisines dans l'urine et les matières fécales.
Sur la base d'études in vitro, la roxithromycine a démontré une inhibition faible du CYP3A, mais n'a pas inhibé les CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.
Elimination
L'élimination est essentiellement fécale :
Après administration orale de roxithromycine-14C, la radioactivité urinaire ne représente en 72 heures que 12 % de l'ensemble excrété dans l'urine et les matières fécales.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
+ Colchicine
Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquences potentiellement fatales.
+ Cisapride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Ergotamine, dihydroergotamine
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique de l'ergotamine et inhibition de l'élimination hépatique de la dihydroergotamine).
Associations déconseillées
+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)
Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
(amiodarone, amisulpride, arsenieux, bepridil, chlorpromazine, citalopram, cyamemazine, diphemanil, disopyramide, dofetilide, dolasetron, domperidone, dronedarone, droperidol, erythromycine, escitalopram, flupentixol, fluphenazine, halofantrine, haloperidol, hydroquinidine, ibutilide, levofloxacine, levomepromazine, lumefantrine, mequitazine, methadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, prucalopride, quinidine, sertindole, sotalol, spiramycine, sulpiride, sultopride, tiapride, toremifene, vandétanib, vincamine, zuclopenthixol).
Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (notamment induite par des médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (notamment induite par des médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis. Les médicaments à l'origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe la et Ill, et certains neuroleptiques. D'autres molécules n'appartenant pas à ces classes sont également en cause.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Bradycardisant
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Antivitaminique K (acenocoumarol, fluindione, phenindione, warfarine)
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de I'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.
Problèmes particuliers du déséquilibre de I'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de I'INR.
Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
+ Atorvastatine, simvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse.
Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiants.
+ Ciclosporine
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt du macrolide.
+ Digoxine et autres digitaliques
Augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption.
Surveillance clinique (symptomatologie et contrôle ECG) et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par l'azithromycine et après son arrêt.
Cette surveillance clinique est obligatoire s'il survient les symptômes suggérant un surdosage de digitalique.
La toxicité cardiaque du digitalique peut se manifester par les symptômes suivants : nausée, vomissement, diarrhée, céphalée ou vertige, troubles du rythme ou de la conduction cardiaque.
Associations à prendre en compte
+ Midazolam
Majoration légère de la sédation.
+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l'enfant. Toutefois, ceci ne requiert généralement pas de modification de la posologie usuelle.
+La roxithromycine est un inhibiteur faible du CYP3A4. Elle peut diminuer jusqu'à 2 fois, l'élimination des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A. La prudence est de rigueur lorsque la roxithromycine est co-prescrite avec un médicament métabolisé par le CYP3A (tel que rifabutine et bromocriptine).
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