Absorption
Après une injection unique par voie intramusculaire de SALVACYL, le tmax était de 2 (2-6) heures et le Cmax (0-85 jours) de 37,1 (22,4-57,4) ng/ml. La triptoréline ne s'est pas accumulée après 9 mois de traitement.
Distribution
Les résultats d'études pharmacocinétiques conduites chez l'homme sain indiquent qu'après une administration par voie intraveineuse en bolus, la triptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à trois compartiments et les demi-vies correspondantes sont d'environ 6 minutes, 45 minutes et 3 heures.
Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la triptoréline après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline est approximativement de 30 l chez les volontaires sains masculins.
Biotransformation
Le métabolisme de la triptoréline n'a pas été déterminé chez l'homme.
Elimination
La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez le volontaire sain, 42% de la dose était éliminée dans les urines sous forme de triptoréline inchangée. Chez ces volontaires sains, la demi-vie terminale de la triptoréline est de 2,8 heures et la clairance totale de 212 ml/min.
Populations particulières
La clairance à la triptoréline diminue chez l'insuffisant rénal ou hépatique. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée (Clcreat 40 ml/min), la triptoréline avait une clairance de 120 ml/min ; 88.6 ml/min chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (Clcreat 8,9 ml/min) et 57.8 ml/min chez les patients avec une insuffisance hépatique faible à modérée (Clcreat 89,9 ml/min).
Au vu de l'importante marge thérapeutique de SALVACYL aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.
Les effets de l'âge et de l'ethnie sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'ont pas été étudiés.
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique de la triptoréline n'est pas simple à déterminer car elle est non linéaire et dépendante de la durée d'administration. Toutefois, après administration aigüe chez des sujets non traités, la triptoréline induit une augmentation dose dépendante de la réponse en termes de LH et de FSH. Lors de l'administration d'une formulation à libération prolongée, la triptoréline stimule la sécrétion de LH et FSH durant les premiers jours et par conséquent la sécrétion de testostérone. Les différentes études de bioéquivalence montrent que l'augmentation maximale de la testostérone est atteinte après environ 4 jours avec un Cmax équivalent, qui est indépendant de la vitesse de libération de la triptoréline. La réponse initiale n'est pas maintenue malgré l'exposition continue à la triptoréline et est suivie par une diminution progressive des taux de testostérone. Dans ce cas également, le degré d'exposition à la triptoréline peut varier largement sans affecter l'effet global sur les taux de testostérone sériques.
Comme il a été observé avec d'autres agonistes de la LH-RH ou après castration chirurgicale, les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de traitement avec la triptoréline étaient dus à ses effets pharmacologiques attendus. Ces effets incluaient des bouffées de chaleur, une dysfonction érectile (observée chez plus de 10% des patients). A l'exception de réactions d'hypersensibilité (rare) et de douleur au site d'injection (<5%), tous les effets indésirables sont connus pour être liés aux changements de la testostéronémie. L'utilisation au long terme des analogues de synthèse de la LH-RH peut être associée à une augmentation de la perte osseuse et conduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture osseuse.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considérés comme étant au moins possiblement reliés au traitement lors des études cliniques réalisées chez des hommes atteints de cancer avancé de la prostate ou chez des hommes volontaires sains. La plupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castration biochimique ou chirurgicale. La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes des systèmes d'organe | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Après commercialisation Fréquence indéterminée |
Infections et infestations | | | | Rhinopharyngite | |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | | Thrombocytose | | |
Affections du système immunitaire | | Hypersensibilité | | Réaction anaphylactique | Choc anaphylactique |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | | Anorexie Diabète Goutte Hyperlipidémie Augmentation de l'appétit | | |
Affections psychiatriques | Diminution de la libido | Perte de la libido Dépression * Changements d'humeur * | Insomnie Irritabilité | Etat confusionnel Baisse de l'activité Humeur euphorique | Anxiété |
Système nerveux | Paresthésie des membres inférieurs | Sensation vertigineuse Céphalées | Paresthésies | Troubles mnésiques | |
Affections oculaires | | | Défauts visuels | Sensation anormale de l'oeil Perturbation visuelle | |
Affections de l'oreille et du labyrinthe | | | Acouphènes Vertige | | |
Affections cardiaques | | | Palpitations | | Allongement de l'intervalle QT* |
Affections vasculaires | Bouffées de chaleur | Hypertension | | Hypotension | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | Dyspnée Epistaxis | Orthopnée | |
Affections gastro-intestinales | | Bouche sèche Nausées | Douleur abdominale | Distension abdominale | |
| | | Constipation | | |
| | | Diarrhée | Dysgueusie | |
| | | Vomissement | Flatulence | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Hyperhidrose | | Acné Alopécie Erythème Prurit Rash Urticaire | Eruption bullaire Purpura | Oedème angioneurotique |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Douleur dorsale | Douleur musculo-squelettique Extrémités douloureuses | Arthralgie Douleur osseuse Crampes musculaires Faiblesse musculaire Myalgie | Raideur articulaire Gonflement articulaire Raideur musculo-squelettique Ostéoarthrite | |
Affections du rein et des voies urinaires | | | Nycturie Rétention urinaire | | Incontinence urinaire |
Affections des organes de reproduction et du sein | Dysérection (incluant anéjaculation, trouble de l'éjaculation) | Douleur pelvienne | Gynécomastie Atrophie testiculaire Douleur testiculaire Douleur mammaire | | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Asthénie | | dèmes périphériques Douleur | Douleur thoracique | Malaise |
| | | Frissons | Dystasie | |
| | Réaction au site d'injection (incluant érythème, inflammation et douleur) | Somnolence | Syndrome pseudo-grippal | |
| | Oedème | Léthargie | Fièvre | |
Investigations | | Poids augmenté | Alanine aminotransférase augmentée Aspartate aminotransférase augmentée Créatininémie augmentée Urémie augmentée Pression artérielle augmentée Gamma-glutamyltransférase augmentée Poids abaissé | Phosphatase alcaline augmentée | |
* La fréquence de ces effets de classe est basée sur la fréquence commune aux agonistes de la GnRH.
Le traitement par SALVACYL doit faire l'objet d'une évaluation individuelle et doit être initié uniquement si les bénéfices du traitement l'emportent sur les risques associés, après une évaluation très prudente.
Au début du traitement, la triptoréline peut entraîner une augmentation transitoire du taux de testostérone sérique. Ainsi, lors de la phase initiale du traitement, le patient sera suivi attentivement par le médecin traitant et l'administration additionnelle d'un anti-androgène adapté sera envisagée si nécessaire, ceci afin de neutraliser l'augmentation initiale du taux sérique de testostérone et ainsi la possible augmentation des pulsions sexuelles.
A l'arrêt du traitement, il existe un risque d'augmentation de la sensibilité à la testostérone, ce qui peut conduire à une forte augmentation des pulsions sexuelles. Dès lors, l'administration additionnelle d'un anti-androgène adapté avant l'arrêt de SALVACYL doit être envisagée.
Une fois le taux de castration de la testostérone atteint à la fin du premier mois, ce taux est maintenu aussi longtemps que les patients reçoivent leur injection toutes les douze semaines.
L'évaluation de l'efficacité du traitement est essentiellement clinique. Une évaluation clinique de l'efficacité sera faite régulièrement, par exemple avant chaque injection trimestrielle. En cas de doute sur l'efficacité du traitement, cette dernière pouvant être liée à l'observance du traitement ou à un problème technique lors de l'injection, les taux sériques de testostérone peuvent être mesurés.
La prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants, en raison du risque potentiel d'hématome au site d'injection.
L'administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système hypophyso-gonadique. Un retour à la normale est généralement obtenu après l'interruption du traitement. Des tests diagnostiques de la fonction hypophyso-gonadique effectués pendant le traitement et après l'interruption de la thérapie avec un agoniste de la LH-RH peuvent donc être erronés.
L'inhibition prolongée de la sécrétion androgénique qu'elle soit induite par orchidectomie bilatérale ou par administration d'analogue de la GnRH est associée à un risque élevé de perte osseuse et peut conduire à une ostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse.
Des données préliminaires suggèrent que l'utilisation d'un bisphosphonate en association avec un analogue de la GnRH pourrait réduire le risque de déminéralisation osseuse. Des précautions particulières sont nécessaires pour la prise en charge des patients présentant des facteurs de risque d'ostéoporose (alcoolisme chronique, tabagisme, traitement au long cours par des médicaments responsables d'une diminution de la densité minérale osseuse, tels que anticonvulsivants ou corticoïdes, antécédent familial d'ostéoporose, malnutrition).
La densité minérale osseuse peut être mesurée avant le début du traitement et suivie régulièrement pendant le traitement.
Afin de prévenir la perte osseuse liée au traitement, un changement du mode de vie, comprenant l'arrêt du tabac, une consommation modérée d'alcool et des exercices physiques réguliers entraînant une charge sur le squelette, est recommandé. Un régime alimentaire adéquat en calcium et en vitamine D est également recommandé.
Dans de rares cas, le traitement par des analogues de la LH-RH peut révéler la présence jusque-là inconnue d'un adénome hypophysaire gonadotrope. Les patients concernés peuvent présenter une apoplexie pituitaire qui se caractérise par des céphalées d'apparition brutale, des vomissements, une altération de la vision et une ophtalmoplégie.
Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patients traités par des analogues de la LH-RH. Cette lymphocytose secondaire est apparemment liée à la castration induite par la LH-RH et semble indiquer que les hormones gonadiques sont impliquées dans l'involution thymique.
Il y a un risque accru de survenue d'une dépression (potentiellement sévère) chez les patients traités par les agonistes de la GnRH, comme la triptoréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de manière appropriée si des symptômes apparaissent.
Les patients présentant une dépression connue doivent être surveillés de près pendant le traitement.
Le traitement par suppression androgénique peut provoquer un allongement de l'intervalle QT.
Chez les patients avec des antécédents ou présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT et chez les patients traités par un médicament susceptible de prolonger l'intervalle QT , le rapport bénéfice /risque incluant le risque de torsades de pointe devra être évalué par le médecin avant l'initiation d'un traitement par SALVACYL.
De plus, des données épidémiologiques ont mis en évidence que les patients pouvaient présenter des changements métaboliques (ex : intolérance au glucose), ou un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique. Cependant, les données prospectives ne confirment pas le lien entre le traitement par analogue de la GnRH et l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patients présentant un risque élevé de maladies métaboliques ou cardiovasculaires doivent faire l'objet d'une évaluation attentive avant d'instaurer le traitement et doivent faire l'objet d'un suivi adapté pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique.
SALVACYL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
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