Serdolect - Résumé des caractéristiques du médicament

Le sertindole est éliminé après métabolisation hépatique. La demi-vie moyenne terminale d'élimination est d'environ 3 jours. En administration réitérée, la clairance du sertindole diminue pour atteindre en moyenne 14 l/h (la clairance apparente des femmes est 20 % environ inférieure à celle des hommes, bien que les clairances corrigées en fonction de la masse maigre soient comparables). Par conséquent, lors d'administrations répétées, l'accumulation est supérieure à celle prédite à partir d'une dose unique, en raison d'une biodisponibilité systémique accrue. Cependant, à l'état d'équilibre, la clairance ne dépend pas de la dose et les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. La variabilité interindividuelle modérée de la pharmacocinétique du sertindole est liée au polymorphisme du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Chez les patients présentant un déficit de cette enzyme hépatique, les clairances du sertindole sont la moitié ou le tiers de celles observées chez les métaboliseurs rapides. Pour cette raison, les taux plasmatiques chez les métaboliseurs lents (jusqu'à 10 % de la population) seront 2 à 3 fois supérieurs aux valeurs habituelles. Pour un patient donné, la concentration plasmatique du sertindole n'est pas prédictive de son efficacité. L'ajustement posologique sera individuel et basé sur l'efficacité et la tolérance clinique.

Le sertindole est bien absorbé, avec un T_max d'environ 10 heures après administration orale. Les différents dosages sont bioéquivalents. Les aliments et les antiacides contenant des sels d'aluminium et de magnésium ne modifient pas de manière cliniquement significative les paramètres d'absorption du sertindole (vitesse, quantité).

Le volume apparent de distribution (V_β/F) du sertindole après administration répétée est d'environ 20 l/kg. Environ 99,5 % du sertindole est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine et à la α₁-glycoprotéine acide. Chez les patients traités aux doses recommandées, 90 % des concentrations mesurées sont inférieures à 140 ng/ml (~ 320 nmol/l). Le sertindole pénètre dans les globules rouges avec un rapport sang/plasma de 1,0. Le sertindole traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma humain: le déhydrosertindole (par oxydation de l'anneau imidazolidinone) et le norsertindole (par N-désalkylation). A l'état d'équilibre, les concentrations de déhydrosertindole et de norsertindole sont d'environ, respectivement, 80 % et 40 % de celles de la molécule mère. L'activité du sertindole est principalement due à la molécule mère et les métabolites ne semblent pas avoir d'effets pharmacologiques significatifs chez l'homme.

Le sertindole et ses métabolites sont éliminés très lentement. 50 à 60 % de la quantité totale radiomarquée administrée par voie orale est retrouvée après 14 jours. Environ 4% de la dose sont éliminés par les urines sous forme inchangée (<1 %) et sous forme de métabolites. L'excrétion fécale est la principale voie d'élimination du produit et de ses métabolites.

Les effets indésirables du sertindole observés au cours des études cliniques d’incidence supérieure à 1% et significativement différente du placebo sont présentés par ordre décroissant de fréquence: rhinite/congestion nasale, troubles de l’éjaculation (diminution du volume de l’éjaculat), vertiges, bouche sèche, hypotension orthostatique, prise de poids, œdèmes périphériques, dyspnée, paresthésies et prolongation de l’intervalle QT (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi).

Le nombre de patients ayant présenté des symptômes extrapyramidaux sous traitement par sertindole est comparable à celui observé sous placebo. De plus, dans les études cliniques contre placebo, le pourcentage de patients recevant du sertindole et nécessitant un traitement correcteur des symptômes extrapyramidaux ne s’est pas distingué de celui des patients recevant un placebo.

Certains effets indésirables apparaissent en début de traitement et disparaissent ensuite malgré la poursuite du traitement comme par exemple l’hypotension orthostatique.

très fréquents (>10%)

fréquents (1 - 10%)

peu fréquents (0,1 – 1%)

rares (0,01 – 0,1%)

très rares (< 0,01%)

Peu fréquents Hyperglycémie

Fréquents Vertiges, paresthésies

Peu fréquents Syncope, convulsions, troubles moteurs (en particulier dyskinésie tardive, cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi)

Fréquents Œdèmes périphériques, hypotension orthostatique (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi)

Peu fréquents Torsades de pointes (cf. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi)

Très fréquents Rhinite/congestion nasale

Fréquents Dyspnée

Fréquents Bouche sèche

Fréquents Troubles de l’éjaculation (diminution du volume de l’éjaculat)

Fréquents Prise de poids, allongement du QT, hématurie, leucocyturie.

Les études cliniques ont montré que le sertindole provoque un allongement de l’intervalle QT plus important que certains autres antipsychotiques. L’allongement moyen du QT est plus important aux posologies recommandées les plus élevées (20 et 24 mg/jour). Pour certains médicaments, l’allongement du QT est associé à leur capacité à provoquer des arythmies à type de torsades de pointes (TdP) (tachycardies ventriculaires polymorphes potentiellement fatales) et des morts subites. Cependant, les données cliniques et non-cliniques n’ont pas pu démontrer si l’activité arythmogène du sertindole était supérieure à celle des autres antipsychotiques. En conséquence, le sertindole doit être uniquement utilisé chez les patients ayant présenté une intolérance à au moins un autre médicament antipsychotique.

Le risque d’allongement du QT est augmenté chez les patients traités par un médicament connu pour allonger l’intervalle QTc ou par un médicament qui inhibe le métabolisme du sertindole (cf. 4.3 Contre-indications).

La kaliémie et la magnésémie doivent être mesurées chez les patients à risque de troubles électrolytiques significatifs et ce, avant de débuter le traitement par sertindole. Avant d’initier un traitement par sertindole, l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées. Un dosage du potassium sérique est recommandé en cas de vomissements, de diarrhée, de traitement avec un diurétique non-épargneur de potassium ou d’autres perturbations électrolytiques.

Compte-tenu de la majoration des risques cardio-vasculaires chez le sujet âgé, le sertindole doit être utilisé avec précaution chez ces patients (cf. 4.2 Posologie et mode d’administration).

Du fait des propriétés α₁ bloquantes du sertindole, des symptômes d’hypotension orthostatique peuvent survenir durant la période d’instauration du traitement.

Les antipsychotiques peuvent inhiber les effets des agonistes dopaminergiques. Le sertindole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie de Parkinson.

Certains Inhibiteurs Spécifiques de la Recapture de la Sérotonine (ISRSs), comme la fluoxétine et la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6), peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du sertindole d’un facteur 2 à 3. Le sertindole ne doit donc être utilisé en association avec ces médicaments qu’avec une extrême précaution, et seulement si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. Des doses d’entretien plus faibles de sertindole peuvent s’avérer nécessaires, et une surveillance par ECG doit être instaurée avant et après tout ajustement posologique de ces médicaments (cf. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

Le sertindole doit être utilisé avec précaution chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6 (cf. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent bénéficier d’un suivi rapproché. L’instauration du traitement sera plus lente et une dose d’entretien plus faible est recommandée.

Les dyskinésies tardives seraient expliquées par une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques présents au niveau des noyaux gris centraux, secondaire à leur blocage chronique par les antipsychotiques. Au cours des études cliniques avec le sertindole, l’incidence des symptômes extrapyramidaux observée a été faible, comparable au placebo. Cependant, des traitements à long terme avec des antipsychotiques, et ce, particulièrement à dose élevée, peuvent être à l’origine de dyskinésies tardives. En cas d’apparition de ces symptômes, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doivent être envisagés.

Le sertindole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de convulsions.

Un ensemble de symptômes potentiellement fatal parfois désigné sous le nom de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été décrit en association avec les antipsychotiques. Le traitement du SMN implique un arrêt immédiat des médicaments antipsychotiques.

Des symptômes de sevrage aigus, incluant nausées, vomissements, sudation et insomnie ont été décrits après l’arrêt brutal des antipsychotiques. Une réapparition des symptômes psychotiques peut également se produire, et l’apparition de mouvements anormaux (tels qu’akathisie, dystonie et dyskinésie) a été rapportée. En conséquence, un arrêt progressif est recommandé.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.