De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des médicaments ou produits à base de plantes qui inhibent certains enzymes (par ex., le CYP3A4) et/ou transporteurs (par ex., l'OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et entraîner un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse.
Consulter les informations de prescription de tous les autres médicaments co-administrés pour obtenir plus d'informations sur leurs interactions potentielles avec l'atorvastatine et/ou les modifications potentielles enzymatiques ou des transporteurs ainsi que sur les ajustements possibles de la posologie et du schéma thérapeutique.
Interactions pharmacodynamiques
L'atorvastatine, un composant de SERSEMIC, est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des protéines de transport, par exemple le transporteur d'influx hépatique OATP1B1. L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 ou des protéines de transport peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et un risque accru de myopathie. Le risque peut également être augmenté en cas d'association de SERSEMIC avec des médicaments pouvant induire une myopathie tels que les fibrates et l'ézétimibe .
Interactions pharmacocinétiques
SERSEMIC
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine.
Effets d'autres médicaments sur SERSEMIC
Ezétimibe
Antiacides : l'administration simultanée d'antiacides diminue le taux d'absorption d'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité d'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Cholestyramine : l'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55 % l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d'ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérol observée liée à l'association SERSEMIC et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction .
Ciclosporine : une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose stable de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a montré une augmentation de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autre étude (n = 17) recevant de l'ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant de l'ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC de la ciclosporine (avec une variation allant d'une diminution de 10 % à une augmentation de 51 %) comparée à l'administration d'une dose unique de ciclosporine seule. Aucune étude contrôlée de l'effet de l'association ézétimibe/ciclosporine n'a été effectuée chez les patients transplantés rénaux.
La prudence s'impose en cas d'instauration de SERSEMIC pendant un traitement par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant SERSEMIC en association avec la ciclosporine .
Fibrates : l'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente les concentrations totales d'ézétimibe, respectivement d'environ 1,5 et 1,7 fois ; bien que ces augmentations ne soient pas considérées comme cliniquement significatives, l'association de SERSEMIC avec les fibrates est déconseillée .
Atorvastatine
Inhibiteurs du CYP3A4 : les inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînent une augmentation importante des concentrations d'atorvastatine (voir le tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et inhibiteurs de la protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée si possible. Si l'association de ces médicaments avec SERSEMIC est indispensable, une dose initiale et une dose maximale plus faibles de SERSEMIC doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir tableau 1).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir tableau 1). Un risque accru de myopathie a été observé en cas d'association d'érythromycine avec des statines. Il n'a pas été réalisé d'études d'interactions évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine. L'amiodarone et le vérapamil sont des inhibiteurs connus du CYP3A4 et l'association avec SERSEMIC peut augmenter l'exposition à l'atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faible de SERSEMIC doit être envisagée et une surveillance clinique du patient est recommandée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l'instauration ou une adaptation posologique de l'inhibiteur.
Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) : l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprevir) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et un risque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de l'atorvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite. L'administration concomitante d'élbasvir et de grazoprevir avec l'atorvastatine augmente les concentrations plasmatiques d'atorvastatine de 1,9 fois (voir Tableau 1) ; par conséquent, la dose de SERSEMIC ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir .
Inducteurs du cytochrome P450 3A4 : l'administration concomitante d'atorvastatine avec des inducteurs du cytochrome P450 3A4 (par exemple éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des diminutions variables des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. Du fait du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteur d'influx hépatique OATP1B1), l'administration simultanée de SERSEMIC et de la rifampicine est conseillée, car l'administration d'atorvastatine décalée dans le temps avec celle de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine n'est toutefois pas connu et si l'association ne peut être évitée, l'efficacité du traitement doit être étroitement surveillée.
Inhibiteurs des protéines de transport : les inhibiteurs de protéines de transport (par exemple ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs d'influx hépatiques sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine n'est pas connu. Si l'association ne peut être évitée, une réduction de la dose de SERSEMIC et une surveillance clinique de l'efficacité sont recommandées (voir tableau 1).
Gemfibrozil/fibrates : le traitement par des fibrates seuls peut occasionnellement provoquer des événements indésirables musculaires, incluant une rhabdomyolyse. Le risque de ces événements peut être majoré en cas d'association de fibrates et d'atorvastatine.
Ezétimibe : l'utilisation d'ézétimibe en monothérapie est associée à des effets secondaires musculaires incluant des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces effets secondaires peut donc être accru en cas d'association d'ézétimibe et d'atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée.
Colestipol : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de son métabolite actif sont diminuées (d'environ 25 %) en cas d'administration concomitante de colestipol et d'atorvastatine. Cependant les effets hypolipidémiants sont plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol sont administrés en association que lorsque chaque médicament est administré seul.
Acide fusidique : le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse peut être augmenté par la co-administration d'acide fusidique systémique et de statine. Ce mécanisme d'interaction (qu'il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients prenant cette association.
Colchicine : bien qu'il n'ait pas été réalisé d'études d'interactions entre l'atorvastatine et la colchicine, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et de colchicine et la prudence s'impose en cas de prescription d'atorvastatine avec la colchicine.
Bocéprévir : l'exposition à l'atorvastatine est augmentée en cas d'administration avec le bocéprévir. Si l'association avec SERSEMIC est nécessaire, il est recommandé d'instaurer le traitement par SERSEMIC à la dose la plus faible possible et d'augmenter ensuite la posologie sous surveillance étroite jusqu'à l'obtention de l'effet clinique souhaité, sans dépasser une dose quotidienne de 10/20 mg. Chez les patients recevant déjà SERSEMIC, la dose quotidienne de SERSEMIC ne doit pas dépasser 10/20 mg lors d'un traitement concomitant par le bocéprévir.
Effets de SERSEMIC sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Ezétimibe
Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, et 3A4 ou la N-acétyltransférase.
Anticoagulants: dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant de l'ézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. Si SERSEMIC est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou à la fluindione, l'INR doit être surveillé de façon appropriée .
Atorvastatine
Digoxine : après administration concomitante de doses répétées de digoxine et d'atorvastatine 10 mg, les concentrations à l'état d'équilibre de la digoxine sont légèrement augmentées. Une surveillance appropriée s'impose chez les patients traités par la digoxine.
Contraceptifs oraux : l'administration concomitante d'atorvastatine avec un contraceptif oral a augmenté les concentrations plasmatiques de noréthistérone et d'éthinylestradiol.
Warfarine : dans une étude clinique menée chez des patients recevant un traitement au long cours par la warfarine, l'administration concomitante d'atorvastatine 80 mg par jour avec la warfarine a entraîné un faible diminution d'environ 1,7 seconde du temps de Quick pendant les 4 premiers jours de traitement ; la valeur s'est normalisée dans les 15 jours suivant le début du traitement par l'atorvastatine. Bien que seulement de très rares cas d'interactions cliniquement significatives avec les anticoagulants aient été rapportés, le temps de Quick doit être déterminé avant l'instauration du traitement par SERSEMIC chez les patients recevant des anticoagulants coumariniques, et assez fréquemment en début de traitement pour vérifier l'absence de modification significative de sa valeur. Une fois la stabilité du temps de Quick documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles recommandés habituellement pour les patients sous anticoagulants coumariniques. La même procédure doit être appliquée en cas de modification de la dose de SERSEMIC ou d'arrêt du traitement. Le traitement par l'atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de Quick chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.
Tableau 1
Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine
Médicament co-administré et schéma posologique | Atorvastatine | SERSEMIC |
Dose (mg) | Modification de l'ASC& | Recommandation clinique# |
Tipranavir 500 mg 2 fois par jour ritonavir 200 mg 2 fois par jour, 8 jours (jours 14 à 21) | 40 mg le jour 1, 10 mg le jour 20 | ↑ x 9,4 | Si l'association avec SERSEMIC est nécessaire, ne pas dépasser 10/10 mg de SERSEMIC par jour. Une surveillance clinique de ces patients est recommandée. |
Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable | 10 mg 1 fois par jour pendant 28 jours | ↑ x 8,7 |
Lopinavir 400 mg 2 fois par jour/ritonavir 100 mg 2 fois par jour, 14 jours | 20 mg 1 fois par jour pendant 4 jours | ↑ x 5,9 | Si l'association avec SERSEMIC est nécessaire, des doses d'entretien plus faibles de SERSEMIC sont recommandées. Aux doses de SERSEMIC supérieures à 10/20 mg, une surveillance clinique est recommandée chez ces patients. |
Clarithromycine 500 mg 2 fois par jour, 9 jours | 80 mg 1 fois par jour pendant 8 jours | ↑ x 4,4 |
Saquinavir 400 mg 2 fois par jour/ritonavir 300 mg 2 fois par jour des jours 5 à 7, dose augmentée à 400 mg 2 fois par jour le jour 8), jours 5 à 18, 30 min après l'administration d'atorvastatine | 40 mg 1 fois par jour pendant 4 jours | ↑ x 3,9 | Si l'association avec SERSEMIC est nécessaire, des doses d'entretien plus faibles de SERSEMIC sont recommandées. Aux doses de SERSEMIC supérieures à 10/40 mg, une surveillance clinique est recommandée chez ces patients. |
Darunavir 300 mg 2 fois par jour/ ritonavir 100 mg 2 fois par jour, 9 jours | 10 mg 1 fois par jour pendant 4 jours | ↑ x 3,3 |
Itraconazole 200 mg 1 fois par jour, 4 jours | 40 mg DU | ↑ x 3,3 |
Fosamprénavir 700 mg 2 fois par jour/ritonavir 100 mg 2 fois par jour, 14 jours | 10 mg 1 fois par jour pendant 4 jours | ↑ x 2,5 |
Fosamprénavir 1 400 mg 2 fois par jour, 14 jours | 10 mg 1 fois par jour pendant 4 jours | ↑ x 2,3 |
Nelfinavir 1 250 mg 2 fois par jour, 14 jours | 10 mg 1 fois par jour pendant 28 jours | ↑ x 1,7^ | Pas de recommandation particulière. |
Jus de pamplemousse, 240 mL 1 fois par jour* | 40 mg DU | ↑ 37 % | La consommation de quantités importantes de jus de pamplemousse est déconseillée pendant le traitement par SERSEMIC. |
Diltiazem 240 mg 1 fois par jour, 28 jours | 40 mg DU | ↑ 51 % | Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée après l'instauration ou une adaptation posologique du diltiazem. |
Erythromycine 500 mg 4 fois par jour, 7 jours | 10 mg DU | ↑ 33 %^ | Une dose maximale plus faible et une surveillance clinique de ces patients sont recommandées. |
Amlodipine 10 mg, dose unique | 80 mg DU | ↑ 18 % | Pas de recommandation particulière. |
Cimétidine 300 mg 4 fois par jour, 2 semaines | 10 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines | ↓ inférieure à 1 %^ | Pas de recommandation particulière. |
Suspension antiacide d'hydroxydes de magnésium et d'aluminium, 30 mL 4 fois par jour, 2 semaines | 10 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines | ↓ 35 %^ | Pas de recommandation particulière. |
Efavirenz 600 mg 1 fois par jour, 14 jours | 10 mg pendant 3 jours | ↓ 41 % | Pas de recommandation particulière. |
Rifampicine 600 mg 1 fois par jour, 7 jours (administrations simultanées) | 40 mg DU | ↑ 30 % | Si l'association ne peut être évitée, l'administration simultanée de SERSEMIC et de rifampicine est recommandée, avec une surveillance clinique. |
Rifampicine 600 mg 1 fois par jour, 5 jours (administrations séparées) | 40 mg DU | ↓ 80 % |
Gemfibrozil 600 mg 2 fois par jour, 7 jours | 40 mg DU | ↑ 35 % | Association déconseillée. |
Fénofibrate 160 mg 1 fois par jour, 7 jours | 40 mg DU | ↑ 3 % | Association déconseillée. |
Bocéprévir 800 mg 3 fois par jour, 7 jours | 40 mg DU | ↑ x 2,3 | Une dose initiale plus faible et une surveillance clinique des patients sont recommandées. La dose quotidienne de SERSEMIC ne doit pas dépasser 10/20 mg pendant un traitement concomitant par le bocéprévir. |
Elbasvir 50 mg + Grazoprevir 200 mg 1 fois par jour, 13 jours | 20 mg DU | ↑ x 1,9 | La dose quotidienne de SERSEMIC ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg lors d'un traitement concomitant avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir. |
& Les données présentées sous forme « x » représentent un simple rapport entre l'administration concomitante des deux médicaments et l'atorvastatine seule (par ex, x 1 = pas de modification). Les données présentées sous forme de % de variation représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par ex, 0 % = pas de modification). * Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cette isoenzyme. La consommation d'un verre de 240 mL de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de l'ASC du métabolite actif orthohydroxylé. Des quantités importantes de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant 5 jours) ont augmenté l'ASC de l'atorvastatine de 2,5 fois et l'ASC des substances actives (atorvastatine et métabolites). ^ Activité totale en équivalent d'atorvastatine. Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ ». DU = dose unique. |
Tableau 2
Effet de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés
Atorvastatine | Médicament co-administré | SERSEMIC |
et schéma posologique | Médicament/dose (mg) | Modification de l'ASC& | Recommandation clinique |
80 mg 1 fois par jour pendant 10 jours | Digoxine 0,25 mg 1 fois par jour, 20 jours | ↑ 15 % | Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon appropriée. |
40 mg 1 fois par jour pendant 22 jours | Contraceptif oral 1 fois par jour, 2 mois - noréthistérone 1 mg - éthinylestradiol 35 μg | ↑ 28 % ↑ 19 % | Pas de recommandation particulière. |
80 mg 1 fois par jour pendant 15 jours | * Phénazone, 600 mg DU | ↑ 3 % | Pas de recommandation particulière. |
10 mg 1 fois par jour pendant 4 jours | Fosamprénavir 1 400 mg 2 fois par jour, 14 jours | ↓ 27 % | Pas de recommandation particulière. |
& Les données présentées sous forme de % de variation représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par ex, 0 % = pas de modification). * L'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone n'a eu que peu ou pas d'effet détectable sur la clairance de la phénazone. Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ ». DU = dose unique. |
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