Posologie et mode d'emploi Sorafenib TEVA 200 mg comprimé pelliculé
Le traitement par SORAFENIB TEVA doit être suivi par un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies anticancéreuses.
Posologie
La dose recommandée de SORAFENIB TEVA chez l'adulte est de 400 mg de sorafénib (deux comprimés de 200 mg) deux fois par jour (soit une dose totale journalière de 800 mg).
Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Adaptations posologiques
Une interruption temporaire ou une diminution de la posologie du sorafénib peut s'avérer nécessaire en cas de suspicion d'effets indésirables liés au médicament.
Si une diminution de la dose s'avère nécessaire au cours du traitement d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) ou d'un carcinome rénal (CR) avancé, la posologie de SORAFENIB TEVA sera ramenée à deux comprimés de 200 mg de sorafénib une fois par jour .
Si une diminution supplémentaire de la dose est nécessaire, la posologie de SORAFENIB TEVA peut être ramenée à 400 mg de sorafénib par jour en deux prises distinctes (deux comprimés de 200 mg à douze heures d'intervalle), et si nécessaire, elle peut être encore réduite à un comprimé de 200 mg une fois par jour. Une fois qu'une amélioration des effets indésirables non hématologiques a été obtenue, la dose de SORAFENIB TEVA peut être réaugmentée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du sorafénib chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés (patients de plus de 65 ans).
Insuffisants rénaux
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients nécessitant une dialyse .
Une surveillance de l'équilibre hydro-électrolytique est recommandée chez les patients présentant un risque de dysfonction rénale.
Insuffisants hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) .
Mode d'administration
Voie orale.
Il est recommandé d'administrer le sorafénib en dehors des repas ou avec un repas pauvre ou modérément riche en graisses. Si le patient a l'intention de prendre un repas riche en graisses, les comprimés de sorafénib doivent être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après le repas. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Sorafenib comprimé pelliculé est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) PVDC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène PVC-Aluminium de 112
SORAFENIB TEVA est indiqué dans le traitement du carcinome hépatocellulaire .
Carcinome rénal
SORAFENIB TEVA est indiqué dans le traitement du carcinome rénal avancé après échec d'un traitement préalable à base d'interféron alfa ou d'interleukine 2 ou chez des patients pour lesquels ces traitements sont considérés comme inadaptés.
Pharmacodynamique
Le sorafénib est un inhibiteur multikinase qui diminue la prolifération des cellules tumorales in vitro. Le sorafénib inhibe la croissance tumorale d'un large spectre de xénogreffes tumorales humaines chez la souris athymique, accompagnée d'une diminution de l'angiogenèse tumorale. Le sorafénib inhibe l'activité des cibles présentes dans les cellules tumorales (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, et FLT-3) et la vascularisation tumorale (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-ß). Les RAF kinases sont des sérine/thréonine kinases, alors que les c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-ß sont des récepteurs tyrosine kinase.
Pharmacocinétique
Absorption et distribution
La biodisponibilité relative moyenne des comprimés de sorafénib est de 3849 % par rapport à une solution buvable. La biodisponibilité absolue n'est pas connue. Après administration orale, le pic de concentration plasmatique du sorafénib est atteint en environ 3 heures. Après un repas riche en graisses, l'absorption du sorafénib est réduite de 30 % par rapport à une administration à jeun.
Au-delà de 400 mg administrés deux fois par jour, les Cmax et ASC moyennes du sorafénib n'augmentaient pas proportionnellement à la dose. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines du sorafénib est de 99,5 %.
Une administration répétée de sorafénib pendant 7 jours a entraîné une accumulation 2,5 à 7 fois plus importante que celle observée lors d'une administration unique. Les concentrations plasmatiques du sorafénib à l'état d'équilibre sont atteintes en 7 jours, avec un rapport des concentrations moyennes maximales (pic) et minimales (vallée) inférieur à 2.
Les concentrations du sorafénib à l'état d'équilibre après administration de 400 mg deux fois par jour ont été évaluées chez des patients atteints de CTD, CR et CHC. La concentration moyenne la plus élevée a été observée chez les patients atteints de CTD (environ deux fois celle observée chez les patients atteints de CR et de CHC), mais la variabilité a toutefois été importante avec tous les types de tumeurs. La cause de cette concentration plus importante chez les patients atteints de CTD n'est pas connue.
Biotransformation et élimination
La demi-vie d'élimination du sorafénib est d'environ 25 à 48 heures. Le sorafénib est principalement métabolisé dans le foie par un métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4, ainsi qu'une glucuroconjugaison assurée par l'UGT1A9. Les formes conjuguées du sorafénib peuvent être scindées au niveau du tractus gastro-intestinal par des bactéries à activité glucuronidase permettant la réabsorption des formes non conjuguées de la substance active. L'administration concomitante de néomycine a montré une interférence avec ce mécanisme, diminuant ainsi la biodisponibilité moyenne du sorafénib de 54 %.
Le sorafénib représente environ 7085 % des analytes circulant dans le plasma à l'état d'équilibre. Huit métabolites du sorafénib ont été identifiés, dont cinq ont été détectés dans le plasma. Le principal métabolite circulant du sorafénib dans le plasma, le pyridine N-oxyde, montre une activité in vitro comparable à celle du sorafénib et constitue environ 916 % des analytes circulants à l'état d'équilibre.
Après administration orale d'une dose de 100 mg de sorafénib en solution, 96 % de la dose a été éliminée en 14 jours ; 77 % de la dose étant excrétée dans les fèces et 19 % dans l'urine sous forme de métabolites glucuroconjugués. Le sorafénib sous forme inchangée, représentant 51 % de la dose, a été retrouvé dans les fèces mais pas dans l'urine, indiquant que l'excrétion biliaire du principe actif sous forme inchangée contribuerait à l'élimination du sorafénib.
Pharmacocinétique chez des populations particulières
Les analyses des données démographiques ne suggèrent pas de relation entre les propriétés pharmacocinétiques et l'âge (jusqu'à 65 ans), le sexe, ou le poids corporel.
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été conduite pour déterminer la pharmacocinétique du sorafénib chez les patients pédiatriques.
Origine ethnique
Il n'y a pas de différences cliniquement pertinentes en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques chez les patients Caucasiens et Asiatiques.
Insuffisants rénaux
Dans quatre essais cliniques de phase I, l'exposition au sorafénib, à l'état d'équilibre, était comparable chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée et chez ceux ayant une fonction rénale normale. Dans une étude de pharmacologie clinique (dose unique de 400 mg de sorafénib), aucune relation n'a été observée entre l'exposition au sorafénib et la fonction rénale chez les sujets avec une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients nécessitant une dialyse.
Insuffisants hépatiques
Chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) et présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B), les expositions étaient comparables et se trouvaient dans la fourchette observée chez des patients sans insuffisance hépatique. Chez des patients non-CHC Child-Pugh A et B, la pharmacocinétique du sorafénib était similaire à celle des volontaires sains. Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Le sorafénib étant principalement éliminé par le foie, l'exposition pourrait augmenter dans cette population de patients.
Effets indésirables
Les effets indésirables graves les plus importants étaient infarctus du myocarde/ischémie myocardique, perforation gastro-intestinale, hépatite médicamenteuse, hémorragie et hypertension artérielle/crise hypertensive.
Les effets indésirables les plus fréquents étaient diarrhée, fatigue, alopécie, infection, syndrome main-pied (correspondant au syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire selon la terminologie MedDRA) et rash.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ou lors de l'utilisation depuis la commercialisation sont décrits dans le tableau 1 ci-dessous par classes de systèmes d'organes (dictionnaire MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Ensemble des effets indésirables rapportés chez des patients au cours des études cliniques ou lors de l'utilisation depuis la commercialisation
Classe de systèmes d'organes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence indéterminée
Infections et Infestations
infection
folliculite
Affections hématologiques et du système lymphatique
lymphopénie
leucopénie
neutropénie
anémie
thrombopénie
Affections du système immunitaire
réactions d'hypersensibilité (y compris réactions cutanées et urticaire)
choc anaphylactique
dème de Quincke
Affections endocriniennes
hypothyroïdie
hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
anorexie
hypophosphatémie
hypocalcémie
hypokaliémie
hyponatrémie
hypoglycémie
déshydratation
Affections psychiatriques
dépression
Affections du système nerveux
neuropathie sensitive périphérique
dysgueusie
leucoencéphalopathie postérieure réversible*
Encépha-lopathie°
Affections de l'oreille et du labyrinthe
acouphènes
Affections cardiaques
insuffisance cardiaque congestive*
ischémie myocardique et infarctus du myocarde*
allongement du QT
Affections vasculaires
hémorragie (y compris gastro-intestinale*, des voies respiratoires* et hémorragie cérébrale*)
hypertension artérielle
bouffées vasomotrices
crise hypertensive*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
stomatite (y compris sécheresse buccale et glossodynie)
dyspepsie
dysphagie
reflux gastro-sophagien
pancréatite
gastrite
perforations gastro-intestinales*
Affections hépatobiliaires
augmentation de la bilirubine et ictère
cholécystite
cholangite
hépatite médicamenteuse*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
sécheresse cutanée
rash
alopécie
syndrome main-pied**
érythème
prurit
kérato-acanthome/ carcinome épidermoïde cutané
dermatite exfoliative
acné
desquamation cutanée
hyperkératose
eczéma
érythème polymorphe
réactivation de la dermite radio-induite
syndrome de Stevens-Johnson
vascularite leucocytoclasique
syndrome de Lyell*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
arthralgie
myalgie
spasmes musculaires
rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
insuffisance rénale
protéinurie
syndrome néphrotique
Affections des organes de reproduction et du sein
dysfonction érectile
gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fatigue
douleur (y compris buccale, abdominale, osseuse, d'origine tumorale et céphalée)
fièvre
asthénie
syndrome pseudo-grippal
inflammation des muqueuses
Investigations
perte de poids
élévation de l'amylasémie
élévation de la lipasémie
élévation transitoire des transaminases
élévation transitoire des phosphatases alcalines
INR anormal
taux de prothrombine anormal
* Effets indésirables fatals ou pouvant menacer le pronostic vital. Ces effets sont « peu fréquents » ou ont une fréquence moindre que « peu fréquents ».
** Le syndrome main-pied correspond au syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire dans MedDRA.
° Cas ayant été rapportés après la commercialisation.
Informations supplémentaires sur certains effets indésirables
Insuffisance cardiaque congestive
Au cours des essais cliniques menés par le laboratoire, l'insuffisance cardiaque congestive a été rapportée comme un effet indésirable chez 1,9 % des patients traités par le sorafénib (N = 2 276). Lors de l'étude 11213 (CR), des effets indésirables compatibles avec une insuffisance cardiaque congestive ont été observés chez 1,7 % des patients traités par sorafénib et chez 0,7 % des patients du bras placebo. Dans l'étude 100554 (CHC), 0,99 % des patients traités par sorafénib et 1,1 % des patients du bras placebo ont présenté ces effets indésirables.
Informations supplémentaires concernant les populations particulières
Au cours des essais cliniques, certains effets indésirables médicamenteux, comme le syndrome main-pied, la diarrhée, l'alopécie, la perte de poids, l'hypertension artérielle, l'hypocalcémie et le kérato-acanthome/carcinome épidermoïde cutané, se sont produits de façon nettement plus fréquente chez les patients atteints de carcinome thyroïdien différencié que chez les patients atteints de carcinome rénal ou hépatocellulaire.
Anomalies biologiques chez les patients atteints de CHC (étude 3) et de CR (étude 1)
Des élévations de la lipasémie et de l'amylasémie ont été très fréquemment rapportées. Des élévations de la lipasémie de grade 3 ou 4 selon le CTCAE (critères communs de toxicité) sont survenues chez 11 % et 9 % des patients dans le groupe traité par sorafénib respectivement dans l'étude 1 (CR) et l'étude 3 (CHC), contre 7 % et 9 % chez les patients du groupe placebo. Des élévations de l'amylasémie de CTCAE grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 % et 2 % des patients du groupe sorafénib, respectivement, dans l'étude 1 et l'étude 3, contre 3 % chez les patients de chaque groupe placebo. Des cas de pancréatite clinique ont été rapportés chez 2 des 451 patients traités par sorafénib (CTCAE grade 4) dans l'étude 1, chez 1 des 297 patients traités par sorafénib dans l'étude 3 (CTCAE grade 2), et chez 1 des 451 patients du groupe placebo (CTCAE grade 2) dans l'étude 1.
Une hypophosphatémie a été très fréquemment observée chez 45 % et 35 % des patients traités par sorafénib contre 12 % et 11 % des patients sous placebo respectivement dans l'étude 1 et 3. Une hypophosphatémie de CTCAE grade 3 (1 à 2 mg/dL) est survenue dans l'étude 1 chez 13 % des patients traités par sorafénib et chez 3 % des patients du groupe placebo, dans l'étude 3 chez 11 % des patients traités par sorafénib et chez 2 % des patients du groupe placebo. Aucun cas d'hypophosphatémie de CTCAE grade 4 (< 1 mg/dL) n'a été rapporté ni dans le groupe traité par sorafénib ni dans le groupe placebo dans l'étude 1, et 1 cas a été rapporté dans le groupe placebo dans l'étude 3. L'étiologie de l'hypophosphatémie associée au sorafénib est inconnue.
Les anomalies biologiques de CTCAE grade 3 ou 4 survenues chez ≥ 5 % des patients traités par sorafénib incluaient des lymphopénies et des neutropénies.
Une hypocalcémie a été rapportée chez 12 % et 26,5 % des patients traités par sorafénib contre 7,5 % et 14,8 % des patients sous placebo dans l'étude 1 et l'étude 3, respectivement. La plupart des cas d'hypocalcémie rapportés ont été de faible grade (CTCAE grade 1 et 2). Une hypocalcémie de CTCAE grade 3 (6,0 à 7,0 mg/dL) s'est produite chez 1,1 % et 1,8 % des patients traités par sorafénib et chez 0,2 % et 1,1 % des patients sous placebo, et une hypocalcémie de CTCAE grade 4 (< 6,0 mg/dL) s'est produite chez 1,1 % et 0,4 % des patients traités par sorafénib et chez 0,5 % et 0 % des patients sous placebo dans l'étude 1 et l'étude 3, respectivement. L'étiologie de l'hypocalcémie associée au sorafénib est inconnue.
Dans les études 1 et 3, une diminution du taux de potassium a été observée chez 5,4 % et 9,5 % des patients traités par sorafénib, contre 0,7 % et 5,9 % des patients sous placebo, respectivement. La plupart des cas d'hypokaliémie signalés étaient de faible grade (CTCAE grade 1). Dans ces études, une hypokaliémie de CTCAE grade 3 s'est produite chez 1,1 % et 0,4 % des patients traités par sorafénib et chez 0,2 % et 0,7 % des patients sous placebo. Aucun cas d'hypokaliémie de CTCAE grade 4 n'a été rapporté.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du sorafénib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations . Chez le rat, il a été montré que le sorafénib et ses métabolites traversaient la barrière placentaire et des effets nocifs peuvent être attendus sur le ftus. Le sorafénib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, et seulement après avoir attentivement évalué les besoins de la mère et les risques encourus par le ftus.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant le passage du sorafénib dans le lait maternel humain. Chez l'animal, le sorafénib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Le sorafénib étant susceptible d'avoir des effets nocifs sur la croissance et le développement de l'enfant , les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par sorafénib.
Fertilité
Les résultats issus des études réalisées chez l'animal indiquent en outre que le sorafénib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles .
Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique à un surdosage par sorafénib. La dose la plus élevée de sorafénib ayant été étudiée en clinique est de 800 mg deux fois par jour. Les effets indésirables observés à cette dose ont été principalement des diarrhées et des réactions dermatologiques. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par sorafénib doit être suspendu et il convient d'instaurer un traitement symptomatique si nécessaire.
Interactions avec d'autres médicaments
Inducteurs enzymatiques
L'administration de rifampicine pendant 5 jours précédant l'administration d'une dose unique de sorafénib a induit une réduction moyenne de 37 % de l'ASC du sorafénib. D'autres inducteurs du CYP3A4 et/ou de la glucuroconjugaison (par exemple, l'hypericum perforatum, également connu sous le nom de millepertuis, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la dexaméthasone) peuvent également augmenter le métabolisme du sorafénib et ainsi diminuer ses concentrations.
Inhibiteurs du CYP3A4
Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré une fois par jour pendant 7 jours chez des volontaires sains de sexe masculin, n'a pas modifié l'ASC moyenne obtenue après une dose unique de 50 mg de sorafénib. Ces données suggèrent que les interactions pharmacocinétiques cliniques entre le sorafénib et les inhibiteurs du CYP3A4 sont improbables.
Substrats des CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9
Le sorafénib inhibe in vitro les CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9 de façon équivalente. Toutefois, des études cliniques de pharmacocinétique ont montré que l'administration concomitante de sorafénib 400 mg deux fois par jour et de cyclophosphamide (un substrat du CYP2B6), ou de paclitaxel (un substrat du CYP2C8), n'a pas conduit à une inhibition cliniquement significative. Ces données suggèrent que le sorafénib administré à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour pourrait ne pas être un inhibiteur in vivo du CYP2B6 ou du CYP2C8.
En outre, un traitement concomitant par le sorafénib et la warfarine, un substrat du CYP2C9, n'a pas entraîné de modification des valeurs moyennes de l'INR et du taux de prothrombine par rapport au traitement placebo. Ainsi, on peut donc considérer que le risque d'inhibition du CYP2C9 par le sorafénib est faible. Cependant, il convient de surveiller régulièrement l'INR des patients traités par la warfarine ou la phenprocoumone .
Substrats des CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19
L'administration concomitante de sorafénib et de midazolam, dextrométhorphane ou oméprazole, qui sont respectivement des substrats des cytochromes CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19, n'a pas modifié l'exposition à ces produits. Ceci indique que le sorafénib n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de ces isoenzymes du cytochrome P450. Ainsi, les interactions pharmacocinétiques cliniques du sorafénib avec les substrats de ces enzymes sont-elles improbables.
Substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9
Le sorafénib inhibe in vitro la glucuroconjugaison catalysée par les isoenzymes UGT1A1 et UGT1A9.
Etudes in vitro de l'induction enzymatique du CYP
Les activités du CYP1A2 et du CYP3A4 n'ont pas été modifiées après traitement de cultures d'hépatocytes humains par le sorafénib, indiquant qu'il est improbable que le sorafénib soit un inducteur enzymatique du CYP1A2 et du CYP3A4.
Substrats de la P-gp
Le sorafénib inhibe in vitro la protéine de transport p-glycoprotéine (P-gp). Une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp tels que la digoxine ne peut être exclue lors d'un traitement concomitant avec le sorafénib.
Association avec d'autres agents anti-cancéreux
Dans des études cliniques, le sorafénib a été administré avec différents agents anti-cancéreux à leurs posologies habituelles, notamment gemcitabine, cisplatine, oxaliplatine, paclitaxel, carboplatine, capécitabine, doxorubicine, irinotécan, docétaxel et cyclophosphamide. Le sorafénib n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine, du cisplatine, du carboplatine, de l'oxaliplatine ou du cyclophosphamide.
Paclitaxel/Carboplatine
L'administration de paclitaxel (225 mg/m2) et de carboplatine (ASC = 6) avec le sorafénib (≤ 400 mg deux fois par jour), avec un arrêt du sorafénib de trois jours autour de l'administration (deux jours avant et le jour de l'administration du paclitaxel/carboplatine) n'a pas eu d'effet significatif sur les résultats pharmacocinétiques du paclitaxel.
L'administration concomitante de paclitaxel (225 mg/m2, une fois toutes les 3 semaines) et de carboplatine (ASC = 6) avec le sorafénib (400 mg, deux fois par jour, sans arrêt du sorafénib) a conduit à une augmentation de l'exposition respectivement de 47 % au sorafénib, de 29 % au paclitaxel et de 50 % au 6-OH paclitaxel. Les résultats pharmacocinétiques du carboplatine n'ont pas été affectés.
Ces données indiquent qu'un ajustement de la dose n'est pas nécessaire lors de l'administration concomitante de paclitaxel et de carboplatine avec le sorafénib lorsque celui-ci est arrêté pendant trois jours (deux jours avant et le jour de l'administration du paclitaxel/carboplatine). La signification clinique de l'augmentation des expositions au sorafénib et au paclitaxel lors de l'administration concomitante de sorafénib sans un arrêt du sorafénib n'est pas connue.
Capécitabine
L'administration concomitante de capécitabine (750-1 050 mg/m2, deux fois par jour, du 1er au 14e jour d'un cycle de 21 jours) avec le sorafénib (200 ou 400 mg deux fois par jour, administration continue sans interruption) n'a pas entrainé de changement significatif de l'exposition au sorafénib mais une augmentation de l'exposition de 15-50 % à la capécitabine et de 0-52 % au 5-FU. La signification clinique de ces augmentations faibles à modestes de l'exposition à la capécitabine et au 5-FU lors de l'administration concomitante avec le sorafénib n'est pas connue.
Doxorubicine/Irinotécan
L'administration concomitante de sorafénib a entraîné une augmentation de 21 % de l'ASC de la doxorubicine. Lors d'une administration simultanée avec l'irinotécan, dont le métabolite actif, le SN-38, est ensuite métabolisé par la voie de l'enzyme UGT1A1, il a été observé une augmentation de 67 à 120 % de l'ASC du SN-38 et une augmentation de 26 à 42 % de l'ASC de l'irinotécan. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue .
Docétaxel
Le docétaxel (75 ou 100 mg/m2 administré une fois tous les 21 jours) administré en association avec le sorafénib (200 mg ou 400 mg 2 fois par jour administré du 2e au 19e jour d'un cycle de 21 jours avec un arrêt de trois jours autour de l'administration du docétaxel) a induit une augmentation de 36 à 80 % de l'ASC et de 16 à 32 % de la Cmax du docétaxel. La prudence est recommandée lors de l'administration de sorafénib avec le docétaxel .
Association avec d'autres agents
Néomycine
L'administration concomitante de néomycine, un agent antimicrobien non systémique utilisé pour éradiquer la flore gastro-intestinale, interfère avec le cycle entéro-hépatique du sorafénib conduisant à une diminution de l'exposition au sorafénib. Chez des volontaires sains traités avec la néomycine pendant 5 jours, l'exposition moyenne au sorafénib a été diminuée de 54 %. Les effets d'autres antibiotiques n'ont pas été étudiés mais dépendront probablement de leur capacité à interférer avec les microorganismes à activité glucuronidase.
Sorafenib comprimé.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
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