Pharmacocinétique - voie inhalée
Le bromure de tiotropium est un ammonium quaternaire non chiral, peu soluble dans l'eau. Il est administré par voie inhalée sous forme de poudre sèche. Après inhalation, la majorité de la dose délivrée se dépose au niveau du tractus digestif et, dans une plus faible proportion, au niveau du poumon. De nombreux résultats pharmacocinétiques décrits dans les paragraphes suivants ont été obtenus avec des doses plus élevées que celles recommandées en clinique.
Absorption
Après inhalation de poudre sèche chez de jeunes volontaires sains, la biodisponibilité absolue est de 19,5 %, ce qui suggère que la fraction atteignant le poumon présente une biodisponibilité élevée. La biodisponibilité absolue des solutions orales de tiotropium est de 2 à 3 %. Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 5-7 minutes après l'inhalation.
À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium chez les patients présentant une BPCO ont été de 12,9 pg/ml et ont diminué rapidement selon un modèle à compartiments multiples. Les concentrations plasmatiques minimales à l'état d'équilibre ont été de 1,71 pg/ml. L'exposition systémique au tiotropium après inhalation par le bromure de tiotropium, poudre pour inhalation a été similaire à celle observée après inhalation de bromure de tiotropium, inhalateur « soft mist ».
Distribution
La liaison du tiotropium aux protéines plasmatiques est de 72 % et son volume de distribution est de 32 l/kg. Les concentrations pulmonaires locales n'ont pas été mesurées, mais compte tenu du mode d'administration, des concentrations beaucoup plus élevées sont attendues. Les études conduites chez le rat n'ont pas révélé de passage significative du bromure de tiotropium à travers la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Le métabolisme du bromure de tiotropium est faible. Chez des volontaires sains jeunes, l'excrétion urinaire de la substance non métabolisée a atteint 74 % de la dose après une administration intraveineuse. L'ester du bromure de tiotropium est clivé, de façon non enzymatique, en un dérivé alcool (N-méthylscopine) et un dérivé acide (acide dithiénylglycolique), inactifs sur les récepteurs muscariniques. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes d'origine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20 % de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par une réaction d'oxydation par le cytochrome P450 (CYP) puis par conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à une série de métabolites de phase II.
Les études in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques révèlent que la voie enzymatique peut être inhibée par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les iso-enzymes CYP 2D6 et 3A4 sont donc impliquées pour une part dans le métabolisme. Même à des concentrations supra-thérapeutiques, le bromure de tiotropium n'inhibe pas les iso-enzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A dans les microsomes hépatiques d'origine humaine.
Élimination
La demi-vie du tiotropium est comprise entre 27 et 45 heures chez les patients atteints de BPCO. La clairance totale a été de 880 ml/min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropium administré par voie intraveineuse est essentiellement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée (74 %). A l'état d'équilibre, après inhalation de la poudre par des patients atteints de BPCO, 7 % (1,3 mcg) est excrété sous forme inchangée par voie urinaire dans les 24 heures, le reste correspondant principalement à du produit non absorbé au niveau digestif et éliminé par voie fécale. La clairance rénale du tiotropium est supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique une sécrétion urinaire. Après inhalation chronique une fois par jour chez des patients présentant une BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint au 7ème jour, sans accumulation par la suite.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du tiotropium est linéaire dans l'intervalle de doses thérapeutiques quelque soit la formulation.
Populations de patients particulières :
Sujets âgés : à l'instar des médicaments excrétés majoritairement par voie rénale, la clairance rénale de tiotropium diminue avec l'âge (365 ml/min chez des sujets de moins de 65 ans présentant une BPCO contre 271 ml/min chez des patients âgés de 65 ans ou plus présentant une BPCO). Cela n'a pas entraîné une augmentation des valeurs de l'ASC0-6h ou de la Cmax,SS.
Insuffisance rénale : après inhalation de la dose quotidienne de tiotropium chez des patients présentant une BPCO et une insuffisance rénale légère (CLCR 50-80 ml/min) les valeurs d'ASC0-6h,SS retrouvées à l'état d'équilibre étaient légèrement supérieures (de 1,8 à 30%) et les valeurs de Cmax,SS étaient similaires comparativement aux valeurs observées chez des patients ayant une fonction rénale normale (CLCR > 80 ml/min). Chez les patients présentant une BPCO et une insuffisance rénale modérée à sévère (CLCR < 50 ml/min), l'exposition totale après administration intraveineuse de tiotropium était doublée (augmentation de 82 % de l'ASC0-4h et de 52 % de la Cmax) comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale. Ces résultats ont été confirmés par la mesure des concentrations plasmatiques après inhalation sous forme de poudre.
Insuffisance hépatique : l'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'influence notable sur la pharmacocinétique de tiotropium, dans la mesure où il est essentiellement éliminé par voie rénale (74 % chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters en produits pharmacologiquement inactifs.
Patients japonais présentant une BPCO : une comparaison entre différentes études a révélé des concentrations plasmatiques maximales moyennes de tiotropium 10 minutes après l'administration à l'état d'équilibre 20 % à 70 % supérieures chez les patients japonais présentant une BPCO comparativement aux patients caucasiens après inhalation de tiotropium, mais aucun signal d'une mortalité supérieure ou d'un risque cardiaque augmenté n'a été détecté chez les patients japonais. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les populations d'origines ethniques différentes sont insuffisantes.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Il n'existe aucune relation directe entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie.
Résumé du profil de sécurité
Un grand nombre des effets indésirables rapportés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques du tiotropium.
Tableau résumé des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous sont basées sur les taux d'incidence brutes des effets indésirables observés chez les patients traités par tiotropium (9 647 patients) (c'est-à-dire les événements imputables au tiotropium), à partir du regroupement de 28 études cliniques contrôlées contre placebo dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 semaines et 4 ans.
La fréquence est définie selon la classification conventionnelle :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; non déterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données cliniques disponibles).
| Classe organe / Terme MedDRA | Fréquence |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition Déshydratation | Non déterminée |
| Troubles du système nerveux Etourdissements Céphalées Dysgueusie Insomnie | Peu fréquents Peu fréquentes Peu fréquentes Rare |
| Troubles oculaires Vision trouble Glaucome Augmentation de la pression intraoculaire | Peu fréquente Rare Rare |
| Troubles cardiaques Fibrillation auriculaire Tachycardie supraventriculaire Tachycardie Palpitations | Peu fréquente Rare Rare Rare |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Pharyngite Dysphonie Toux Bronchospasme Epistaxis Laryngite Sinusite | Peu fréquente Peu fréquente Peu fréquente Rare Rare Rare Rare |
| Troubles gastro-intestinaux Sécheresse buccale Reflux gastro-oesophagien Constipation Candidose oropharyngée Occlusion intestinale, y compris iléus paralytique Gingivite Glossite Dysphagie Stomatite Nausée Caries dentaires | Fréquente Peu fréquent Peu fréquente Peu fréquente Rare Rare Rare Rare Rare Rare Non déterminées |
| Troubles de la peau et du tissu sous-cutané, troubles du système immunitaire | |
| Eruption cutanée Urticaire Prurit Hypersensibilité (y compris réactions d'hypersensibilité immédiate) dème de Quincke Réaction anaphylactique Infection cutanée, ulcération cutanée Peau sèche | Peu fréquente Rare Rare Rare Rare Non déterminée Non déterminées Non déterminée |
| Troubles musculosquelettiques et systémiques Gonflement articulaire | Non déterminé |
| Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Rétention d'urine Infection urinaire | Peu fréquente Peu fréquente Rare |
Description de certains effets indésirables :
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des effets indésirables de type anticholinergique tels que la sécheresse buccale survenue chez environ 4% des patients.
Dans 28 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l'origine de 18 arrêts de traitement parmi les 9647 patients traités par le tiotropium (soit 0,2 % des patients traités).
Les effets indésirables graves attribués aux effets anticholinergiques incluent : glaucome, constipation et occlusion intestinale incluant iléus paralytique, ainsi que rétention urinaire.
Autres populations particulières :
L'incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.
Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu de longue durée d'action en une prise par jour. Il ne doit pas être utilisé comme un médicament de première intention pour soulager les symptômes survenant au cours des épisodes aigus de bronchospasme.
Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître après l'administration de bromure de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation.
En raison de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie .
D'une façon générale, l'administration de médicaments par voie inhalée peut déclencher un bronchospasme paradoxal.
Le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des six derniers mois, ou une arythmie cardiaque instable ou engageant le pronostic vital ou une arythmie cardiaque nécessitant une intervention ou un changement de thérapie au cours de l'année précédente ; ou chez les patients ayant été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque (NYHA classe III ou IV) au cours de l'année précédente. Ces patients ont été exclus des essais cliniques et ces maladies peuvent être affectées par le mécanisme d'action des anticholinergiques.
Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent en cas d'altération de la fonction rénale ; par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine £ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère .
Il conviendra d'avertir les patients du risque de déclenchement ou d'aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, de vision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un dème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire de la poudre. Si un ou plusieurs de ces symptômes oculaires apparaîssent, les patients doivent interrompre immédiatement l'utilisation du bromure de tiotropium et consulter immédiatement un médecin.
La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.
La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser 1 prise par jour .
SRIVASSO gélule contient 5,5 mcg de lactose monohydraté. Cette faible quantité ne cause normalement aucun problème chez les patients intolérants au lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
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