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Stapressial - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Stapressial appartient au groupe appelés Antihypertenseurs. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - C10BX11.

Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE) - Stapressial 10 mg/5 mg/5 mg- comprimé pelliculé - 10 mg+5 mg+3,40 mg - - 2016-01-18

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE) - Stapressial 20 mg/10 mg/10 mg- comprimé pelliculé - 20 mg+10 mg+6,79 mg - - 2016-01-18

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE) - Stapressial 20 mg/10 mg/5 mg- comprimé pelliculé - 20 mg+5 mg+6,79 mg - - 2016-01-18

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé - 10 mg+5 mg+3,40 mg
  • comprimé pelliculé - 20 mg+10 mg+6,79 mg
  • comprimé pelliculé - 20 mg+5 mg+3,40 mg
  • comprimé pelliculé - 20 mg+5 mg+6,79 mg
  • comprimé pelliculé - 40 mg+10 mg+6,79 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Stapressial enregistré en France

Stapressial 10 mg/5 mg/5 mg comprimé pelliculé

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 10 mg+5 mg+3,40 mg

Composition et Présentations

ATORVASTATINE10 mg
sous forme de :ATORVASTATINE CALCIQUE TRIHYDRATÉE10,82 mg
AMLODIPINE5 mg
sous forme de :BÉSILATE D'AMLODIPINE6,94 mg
PÉRINDOPRIL3,40 mg
sous forme de :PÉRINDOPRIL ARGININE5 mg

Posologie et mode d'emploi Stapressial 10 mg/5 mg/5 mg comprimé pelliculé

Posologie
La posologie habituelle est d'un comprimé par jour.
L'association fixe n'est pas recommandée en traitement initial.
Si un changement de posologie est nécessaire, l'adaptation devra être réalisée avec les composants pris séparément.
STAPRESSIAL peut être administré chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥ 60mL/min et n'est pas recommandé chez les patients avec une clairance de la créatinine < 60mL/min. Chez ces patients, il est recommandé d'adapter la posologie avec les composants pris séparément.
Les patients âgés peuvent être traités par STAPRESSIAL suivant l'état de leur fonction rénale.
STAPRESSIAL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Comment utiliser Stapressial Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Stapressial 20 mg/10 mg/10 mg comprimé pelliculé

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 20 mg+10 mg+6,79 mg

Stapressial 20 mg/10 mg/5 mg comprimé pelliculé

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 20 mg+5 mg+6,79 mg

Stapressial 20 mg/5 mg/5 mg comprimé pelliculé

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 20 mg+5 mg+3,40 mg

Stapressial 40 mg/10 mg/10 mg comprimé pelliculé

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 40 mg+10 mg+6,79 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Stapressial

Indications

STAPRESSIAL est indiqué, dans le traitement de l'hypertension artérielle et/ou de la maladie coronaire stable, chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie primaire ou une hyperlipidémie mixte et déjà contrôlée par l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine pris simultanément aux mêmes posologies.

Pharmacodynamique

Lié à l'atorvastatine
L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant I'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.
L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.
Lié au périndopril
Hypertension
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée, sévère : on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
Insuffisance cardiaque
Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge et la post-charge.
Lié à l'amlodipine
Le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine soulage l'angor n'a pas été entièrement déterminé, mais l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux actions suivantes:
1) L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquent réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène.
2) Le mécanisme d'action de l'amlodipine comporte aussi probablement la dilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dans les régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivrance d'oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artères coronaires (angor de Prinzmetal).

Pharmacocinétique

Dans une étude d'interaction médicamenteuse chez les sujets sains, l'administration concomitante d'atorvastatine 40 mg, de périndopril arginine 10 mg, et d'amlodipine 10 mg a entrainé une augmentation non cliniquement significative de 23% de l'aire sous la courbe de l'atorvastatine. La concentration maximale de périndopril a été augmentée d'environ 19%, sans incidence sur les proprietés pharmacocinétiques du métabolite actif c'est à dire du périndoprilat. La vitesse et le degré d'absorption de l'amlodipine co-administré avec l'atorvastatine et le périndopril ne sont pas significativement différents de ceux de l'amlodipine administrée seule.
Liées à l'atorvastatine
Absorption
Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1à 2 heures.
L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.
Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à
99% en comparaison à une solution orale.
La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12%; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de I'HMG-CoA réductase étant d'environ 30%.
La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.
Distribution
Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.
Biotransformation
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L'inhibition in vitro de I'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice de I'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.
Élimination
L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra­ hépatique. Cependant, l'atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de I'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.
Populations particulières
Sujets âgés :
Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus jeunes.
Sexe :
Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmaxenviron 20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse), Ces différences n'ont pas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n'étant observée entre les hommes et les femmes.
Insuffisants rénaux :
L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.
Insuffisants hépatiques :
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmaxet environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à l'alcool (classe B de Child-Pugh).
Polymorphisme SLC01B1 :
Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLC01B c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.
Périndopril
Absorption
Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
Biotransformation
Périndopril est une prodrogue. 27 % de la dose administrée de périndopril est retrouvé dans le compartiment sanguin sous forme de périndoprilate métabolite actif. En plus du périndoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Linéarité/non-linéarité
Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, et est concentration-dépendante.
Élimination
Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
Populations particulières
Sujets âgés:
L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.
Insuffisants rénaux :
Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Patients cirrhotiques :
Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié.
Amplodipine
Absorption
Après une administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine a été bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures après dose. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliments.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont montré qu'environ 97,5 % de l'amlodipine circulante étaient liés aux protéines plasmatiques.
Biotransformation/élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est d'environ 35 à 50 heures, et compatible avec une administration en une prise unique journalière. L'amlodipine est intensément métabolisée par le foie en métabolites inactifs, 10% de la molécule mère et 60% de métabolites étant excrétés dans l'urine.
Populations particulières
Insuffisants hépatiques :
Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée résultant d'une demi-vie plus longue et d'une augmentation de I'ASC d'environ 40-60%.
Sujets âgés :
Le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de l'amlodipine est similaire chez les sujets âgés et plus jeunes. La clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer avec pour conséquence une augmentation de I'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients âgés. L'augmentation de I'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentes dans la tranche d'âge des patients étudiés.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine pris séparément sont les suivants : nasopharyngite, hypersensibilité, hyperglycémies, céphalées, douleur pharyngolaryngée, épistaxis, constipation, flatulence, dispepsie, nausée, diarrhée, perturbation du transit abdominal, myalgie, arthralgie, douleurs des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, gonflement des chevilles, douleur dorsale, anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase, somnolences, sensations vertigineuses, palpitations, flush, dyspnée, douleurs abdominales, œdèmes, fatigue, paresthésie, trouble visuel, diplopie, acouphènes, vertiges, hypotension, toux, dyspnée, vomissement, dysgueusie, rash, prurit, asthénie.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des traitements par l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine pris séparément, et sont classés suivant la classification MedDRA et selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à ≤ 1/1 000) ; très rare (≤1/10 000), indéterminée (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
Classification MedDRA
Système Organe Classe
Effets indésirables
Fréquence
Atorvastatine
Périndopril
Amlodipine
Infections et infestation
Nasopharyngite
Fréquent
-
-
Rhinite
-
Très rare
Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombocytopenie
Rare
Très rare
Très rare
Leucopénie/neutropénie
-
Très rare
Très rare
Eosinophilie
-
Peu fréquent*
-
Agranulocytose ou pancytopénie
-
Très rare
-
Anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit congénital en G6P-DH
-
Très rare
-
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Fréquent
-
Très rare
Anaphylaxie
Très rare
-
-
Affections du métabolisme et de la nutrition
Hyperglycémie
Fréquent
-
Très rare
Hypoglycémie
Peu fréquent
Peu fréquent*
-
Hyponatrémie
-
Peu fréquent*
-
-
Peu fréquent*
-
Anorexie
Peu fréquent
-
-
Affections psychiatriques
Insomnie
Peu fréquent
-
Peu fréquent
Trouble de l'humeur (y compris anxiété)
-
Peu fréquent
Peu fréquent
Trouble du sommeil
Peu fréquent
-
Dépression
-
-
Peu fréquent
Cauchemars
Peu fréquent
-
-
Etat confusionnel
-
Très rare
Rare
Affections du système nerveux
Somnolence
-
Peu fréquent*
Fréquent
Etourdissements
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Céphalées
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Tremblements
-
-
Peu fréquent
Dysgueusie
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Syncope
-
Peu fréquent*
Peu fréquent
Hypoesthésie
Peu fréquent
-
Peu fréquent
Paresthésie
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Hypertonie
-
-
Très rare
Neuropathie périphérique
Rare
-
Très rare
Amnésie
Peu fréquent
-
-
-
Très rare
-
Trouble extrapyramidaux (syndromes extrapyramidaux)
-
-
Indéterminée
Affections oculaires
Trouble visuel
Rare
Fréquent
Fréquent
Diplopie
-
-
Fréquent
Vision trouble
Peu fréquent
-
-
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Acouphènes
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Vertiges
-
Fréquent
-
Perte d'audition
Très Rare
-
-
Affections cardiaques
-
Très rare
Très rare
-
Très rare
-
Arythmie (incluant bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)
-
Très rare
Peu fréquent
Tachycardie
-
Peu fréquent*
-
Palpitations
-
Peu fréquent*
Fréquent
Affections vasculaires
Hypotension (et effets liés à une hypotension)
-
Fréquent
Peu fréquent
Vascularite
-
Peu fréquent*
Très rare
Bouffée congestive
-
-
Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Douleur pharyngolaryngée
Fréquent
-
-
Epistaxis
Fréquent
-
-

Contre-indications

Affection hépatique évolutive ou élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale.
Hypotension sévère.
Choc (y compris choc cardiogénique).
Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exemple, cardiomyopathie hypertrophique obstructive et sténose aortique de degré élevé).
Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.
Antécédent d'angioedème (Œdème de Quincke) lié à la prise d'un IEC.
Angioedème héréditaire ou idiopathique ;
Utilisation concomitante de sacubitril/valsartan .
Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement .
Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, .

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants
Grossesse
Atorvastatine
La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées.
Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.
Pour ces raisons, l'atorvastatine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée.
Périndopril
L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse.
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Amlodipine
Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.
Allaitement
Atorvastatine
L'excrétion de l'atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel n'est pas établie. En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes traitées par l'atorvastatine ne doivent pas allaiter leur nourrisson.
Périndopril
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du périndopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
Amlodipine
L'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu.
Fertilité
Atorvastatine
Périndopril
Il n'y a pas d'effet sur les fonctions de reproduction ou sur la fertilité.
Amlodipine
Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlopidine sur la fécondité.

Surdosage

Aucune information n'est disponible en cas de surdosage de STAPRESSIAL chez l'homme.
Atorvastatine :
Symptômes et prise en charge
Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage à l'atorvastatine.
En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.
Périndopril :
Symptômes
Les symptômes associés au surdosage des IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des anomalies électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des vertiges, de l'anxiété, et de la toux.
Prise en charge
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine Il et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.
Amlodipine :
Chez l'homme, l'expérience d'un surdosage intentionnel est limitée.
Symptômes
Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée.
Prise en charge
Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage à l'amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une élévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.
Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à la condition qu'il n'existe aucune contre-indication à son emploi. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être bénéfique pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.
Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l'utilisation de charbon jusqu'à deux heures après l'administration d'amlodipine 10 mg a montré une réduction des taux d'absorption de l'amlodipine.
Dans la mesure où l'amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n'apportera probablement aucun bénéfice.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec STAPRESSIAL. Seules des études avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine pris séparément ont été réalisées. Les résultats de ces études sont présentés ci-dessous.
Médicaments entrainant une hyperkaliémie
Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme : l'aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA Il, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie.
Composant
Interaction connue avec le produit cité
Autres interactions médicamenteuses
Perindopril
Aliskiren
Le risque d'hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.
Traitements par circulation extra-corporelle
Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l'hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes de polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d'un risque de réactions anaphylactoïdes . Si ce type de traitement est nécessaire, l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une classe d'agent antihypertenseur différente doit être envisagée.
Sacubitril/valsartan
L'utilisation concomitante de périndopril avec du sacubitril/valsartan est contre-indiquée car l'inhibition concomitante de la néprilysine et de l'enzyme de conversion de l'angiotensine peut accroître le risque d'angioedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose de périndopril. Le traitement par périndopril ne doit être initié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan .
Composant
Interaction connue avec le produit cité
Autres interactions médicamenteuses
Atorvastatine
Inhibiteurs du CYP4503A4
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des transporteurs protéiques tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protéique peut augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et entrainer un risque majoré de myopathie.
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L'association d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de ces médicaments s'avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).
Périndopril
Aliskiren
L'association de STAPRESSIAL et de l'aliskiren n'est pas recommandée chez les patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.
Traitement associant un IEC avec un ARA II
Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints d'athérosclérose diagnostiquée, d'insuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC, tel que le perindopril dans STAPRESSIAL, et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d'un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle.
Estramustine
Risque d'augmentation des effets indésirables tel qu'un œdème angioneurotique (angioedème).
Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC.
Cotrimoxazole (triméthoprime/
sulfaméthoxazole)
Les patients traités de façon concomitante avec du cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent avoir un risque plus élevé d'hyperkaliémie .
Diurétiques épargneurs de potassium (ex :triamtérène, amiloride, eplerone, spironolactone), potassium (sels)
Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexte d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés).
Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie doit être effectué.
Amlodipine
Dantrolene (perfusion)
Chez l'animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène IV. Compte tenu du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme l'amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne.
Atorvastatine/ Amlodipine
Pamplemousse et jus de pamplemousse
L'association de l'atorvastatine avec des quantités importantes de jus de pamplemousse n'est pas recommandée (voir tableau 1).
L'administration de STAPRESSIAL, qui contient de l'amlopidine, avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n'est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseur.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Composant
Interaction connue avec le produit cité
Autres interactions médicamenteuses
Atorvastatine
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter lesconcentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l'administration concomitante d'érythromycine et de statines. Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée. L'amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l'activité du CYP3A4, leur association avec l'atorvastatine peut entrainer une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. C'est pourquoi, une dose initiale plus faible d'atorvastatine, composant du STAPRESSIAL, doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l'initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l'inhibiteur du CYP 3A4.
Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante d'atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l'éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine.
En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l'administration simultanée de STAPRESSIAL et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l'atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.
L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.
Digoxine
À l'état d'équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
Ezétimibe
L'ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et STAPRESSIAL. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.
Acide fusidique
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par la co-administration d'acide fusidique systémique et de statine. Le mécanisme de cette interaction (qu'elle soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.
Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par STAPRESSIAL doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique .
Gemfibrozil/dérivés de l'acide fibrique
Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'un dérivé de l'acide fibrique et d'atorvastatine.
Inhibiteurs des transporteurs
Les inhibiteurs des transporteurs (telle que la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir Tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l'efficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1).
Warfarine
Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.
Bien que seulement de très rares cas d'interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par STAPRESSIAL chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s'assurer qu'aucune modification significative du temps de prothrombine n'apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine contenue dans STAPRESSIAL est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.
Périndopril
Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)
Des études épidémiologiques ont suggéré que l'association d'IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l'association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Baclofène
Augmentation de l'effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la tension artérielle et adapter la posologie de l'antihypertenseur.
Anti-inflammatoires non- stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine ≥ 3 g/jour
Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acétylsalicyliquqe utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire.
La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré- existante de la fonction rénale. L'association de STAPRESSIAL avec les AINS doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.
Racécadotril
Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer des angioedèmes. Ce risque peut être accru lors de l'utilisation concomitante avec du racécadotril (médicament utilisé contre les diarrhées aiguë).
Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)
Amlodipine
Inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de protéases, antifongiques azolés, macrolides tels que l'érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d'amlodipine.
La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires. Le risque d'hypotension est augmenté chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine et de l'amlodipine. Une surveillance étroite des patients est recommandée lorsque l'amlodipine est associée à la clarythromycine.
Inducteurs du CYP3A4
Lors de la co-administration d'inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d'amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doit être envisagée pendant et après la prise concomitante d'un médicament, en particulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, millepertuis [hypericum perforatum]).
Associations à prendre en compte
Composant
Interaction connue avec le produit cité
Autres interactions médicamenteuses
Atorvastatine
Colchicine
Bien qu'aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et la colchicine n'ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l'association de l'atorvastatine et la colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'atorvastatine avec de la colchicine.
Colestipol
L'association de l'atorvastatine et de colestipol entraine une diminution d'environ 25% des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.
Contraceptifs oraux
L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol (voir tableau 2).
Périndopril
Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)
Augmentation du risque d'angioedème imputable à la diminution de l'activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités avec un IEC.
Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.
Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques
Or
Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.
Amlodipine
Digoxine, atorvastatine ou warfarine
Dans les études d'interactions cliniques, l'amlodipine n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, la digoxine ou de la warfarine.
Tacrolimus
Il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de tacrolimus en cas d'administration concomitante avec l'amlodipine. Afin d'éviter une toxicité du tacrolimus, l'administration d'amlodipine à un patient traité par tacrolimus impose la surveillance des concentrations plasmatiques de tacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus le cas échéant.
Ciclosporine
Aucune étude d'interaction n'a été menée avec la ciclosporine et l'amlodipine chez des volontaires sains ou d'autres populations, à l'exception des patients ayant bénéficié d'une transplantation rénale; il a alors été observé une augmentation variable de la concentration minimale de la ciclosporine (de 0% à 40% en moyenne). Le taux de ciclosporine doit être surveillé chez les sujets ayant bénéficié d'une transplantation rénale et traités par amlodipine et une réduction de la posologie de la ciclosporine doit être envisagée si besoin.
Inhibiteurs de mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin)
Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A. L'amlodipine étant un inhibiteur faible du CYP3A, elle peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR en cas d'utilisation concomitante.
Périndopril/
Amlodipine
Antihypertenseurs et vasodilatateurs
L'utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs de STAPRESSIAL. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle.
Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine
Médicament
administré en association et posologie
Atorvastatine
Dose (mg)
Modification de la SSC&
Recommandations cliniques#
Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21)
40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour
↑ 9,4 fois
Dans le cas où l'association d'atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour d'atorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé.
Télaprévir 750mg toutes les 8h, 10 jours
20 mg, DU
↑ 7,9 fois
Ciclosporine 5,2mg/kg/jour, dose stable
10 mg 1x/jour pendant 28 jours
↑ 8,7 fois
Lopinavir 400 mg 2x/jour/
Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours
20 mg 1x/jour pendant 4 jours
↑ 5,9 fois
Dans le cas où l'association avec l'atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d'entretien de l'atorvastatine est recommandée. A des doses d'atorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
Clarithromycine 500 mg
2x/jour, 9 jours
80 mg 1x/jour pendant 8 jours
↑ 4,4 fois
Saquinavir 400 mg2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2x/jour à partir des jours 5-7, augmenté à 400 mg 2x/jour le jour 8), jours 4-18, 30 min après la prise d'atorvastatine
40 mg 1x/jour pendant 4 jours
↑ 3,9 fois
Dans le cas où l'association avec l'atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d'entretien de l'atorvastatine est recommandée. A des doses d'atorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
Darunavir 300mg
2x/jour/
Ritonavir 100mg
2x/jour, 9 jours
10 mg 1x/jour pendant 4 jours
↑ 3,3 fois
Itraconazole 200 mg
1x/jour, 4 jours
40 mg DU
↑ 3,3 fois
Fosamprénavir 700 mg
2x/jour
Ritonavir 100 mg
2x/jour, 14 jours
10 mg 1x/jour pendant 4
jours
↑ 2,5 fois
Fosamprénavir 1400 mg
2x/jour, 14 jours
10 mg 1x/jour pendant 4
jours
↑ 2,3 fois
Nelfinavir 1 250 mg
2x/jour, 14 jours
10 mg 1x/jour pendant 28
jours
↑ 1,7 fois^
Pas de recommendation spécifique.
Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour*
40 mg, DU
↑ 37 %
La consommation d'importantes quantités de jus de pamplemousse n'est pas recommandée au cours d'un traitement par atorvastatine
Diltiazem 240 mg
1x/jour, 28 jours
40 mg, DU
↑ 51 %^
Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou d'une adaptation posologique du diltiazem.
Erythromycine 500 mg
4x/jour, 7 jours
10 mg, DU
↑ 33 %^
Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.
Amlodipine 10 mg, dose
unique
80 mg, DU
↑ 18 %
Pas de recommandation spécifique.
Cimétidine 300 mg
4x/jour, 2 semaines
10 mg 1x/jour pendant 2 semaines
↓ moins de 1 %^
Pas de recommandation spécifique.
Colestipol 10 g 2x/jour, 24 semaines
40 mg 1x/jour pendant 8 semaines
0,74**
Pas de recommandation spécifique.
Suspension antiacide d'hydroxydes de magnésium et d'aluminium, 30 ml
4x/jour, 2 semaines
10 mg 1x/jour pendant 4 semaines
↓ 35 %^
Pas de recommendation spécifique.
Efavirenz 600 mg
1x/jour, 14 jours
10 mg pendant 3 jours
↓ 41 %
Pas de recommandation spécifique.
Rifampicine 600 mg
1x/jour, 7 jours (prises simultanées)
40 mg DU
↑ 30 %
Si l'association s'avère nécessaire, l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique.
Rifampicine 600 mg
1x/jour, 5 jours (prises séparées)
40 mg DU
↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg
2x/jour, 7 jours
40mg DU
↑ 35 %
Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.
Fénofibrate 160 mg
1x/jour, 7 jours
40mg DU
↑ 3 %
Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.
Bocéprévir 800 mg
3x/jour, 7 jours
40mg DU
↑2,3 fois
Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. La dose d'atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant l'administration concomitante de bocéprévir.
1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour; 4x/jour = quatre fois par jour
Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ »
& SSC= Surface Sous la Courbe. Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).
* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites).
^ Activité totale en équivalent atorvastatine
Tableau 2 : Effet de l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association
Posologie de l'atorvastatine
Médicament co-administré
Stapressial comprimé.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
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