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Subutex - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Subutex appartient au groupe appelés Antalgiques opioïdes. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - N07BC01.

Principe actif: BUPRÉNORPHINE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

INDIVIOR UK (ROYAUME-UNI) - Subutex 0,4 mg- comprimé - 0,400 mg - - 1995-07-31

INDIVIOR UK (ROYAUME-UNI) - Subutex 2 mg- comprimé - 2 mg - - 1995-07-31

INDIVIOR UK (ROYAUME-UNI) - Subutex 8 mg- comprimé - 8 mg - - 1995-07-31


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé - 0,400 mg
  • comprimé - 2 mg
  • comprimé - 8 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Subutex enregistré en France

Subutex 0,4 mg comprimé

INDIVIOR UK (ROYAUME-UNI)
Dosage: 0,400 mg

Composition et Présentations

BUPRÉNORPHINE0,400 mg
sous forme de :CHLORHYDRATE DE BUPRÉNORPHINE0,432 mg

Posologie et mode d'emploi Subutex 0,4 mg comprimé

Comprimé
La posologie doit être adaptée en fonction de l'intensité de la douleur.
• Chez l'adulte:
1 à 2 comprimés par prise, en moyenne 3 fois par jour.
• Chez le sujet âgé de plus de 65 ans et notamment de plus de 80 ans:
Il convient de diminuer la posologie de moitié.
• Chez l'enfant de 7 à 15 ans:

Comment utiliser Subutex Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Subutex 2 mg comprimé

INDIVIOR UK (ROYAUME-UNI)
Dosage: 2 mg

Subutex 8 mg comprimé

INDIVIOR UK (ROYAUME-UNI)
Dosage: 8 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Subutex

Indications

Traitement substitutif de la pharmacodépendance aux opioïdes, dans le cadre d'une thérapeutique globale de prise en charge médicale, sociale et psychologique.
Le traitement est réservé aux adultes et adolescents de plus de 15 ans, volontaires pour recevoir un traitement de la dépendance aux opioïdes.

Pharmacodynamique

La buprénorphine est un agoniste-antagoniste morphinique et se fixe au niveau des récepteurs cérébraux µ et k. Son activité dans le traitement de substitution des opioïdes est attribuée à sa liaison lentement réversible aux récepteurs µ qui minimiserait de façon prolongée le besoin des toxicomanes en stupéfiants.
L'activité agoniste partielle de la buprénorphine confère au produit un index thérapeutique élevé en limitant ses effets dépresseurs, notamment sur les fonctions cardio-respiratoires. La marge thérapeutique de la buprénorphine peut être amoindrie en cas d'association à des benzodiazépines ou dans des situations de mésusage de la buprénorphine.

Pharmacocinétique

Absorption
Par voie orale, la buprénorphine subit une N-désalkylation et une glycuroconjugaison dans l'intestin grêle et dans le foie par un important effet de premier passage. L'administration du médicament par voie orale est donc inappropriée.
Par voie sublinguale, la biodisponibilité absolue de la buprénorphine est mal connue, mais a été estimée entre 15 et 30 %. Le pic de concentration plasmatique est obtenu 90 minutes après administration sublinguale, et la relation dose‑concentration maximale est linéaire entre 2 et 16 mg.
Distribution
L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distribution rapide. La demi‑vie est de 2 à 5 heures.
Métabolisme et élimination
La buprénorphine est métabolisée par 14-N-désalkylation, et glycuroconjugaison de la molécule-mère et du métabolite désalkylé. Des données cliniques confirment que le CYP3A4 est responsable de la N-désalkylation de la buprénorphine.
La N‑désalkylbuprénorphine est un agoniste µ de faible activité intrinsèque.
L'élimination de la buprénorphine est bi ou tri-exponentielle, avec une longue phase d'élimination terminale de 20 à 25 heures, due pour partie à une réabsorption de la buprénorphine après hydrolyse intestinale du dérivé conjugué, et pour partie au caractère hautement lipophile de la molécule.
La buprénorphine est essentiellement éliminée dans les fèces par excrétion biliaire des métabolites glycuroconjugués (70 %), le reste étant éliminé par les urines.
Populations particulières :
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine et de la naloxone a été évalué dans une étude avec administration d'une dose unique réalisée après commercialisation.
Le tableau 2 résume les résultats d'une étude clinique dans laquelle l'exposition après administration de buprénorphine/naloxone 2 mg/0,5 mg comprimé sublingual a été déterminée chez des sujets sains, et chez des sujets présentant différents degrés d'insuffisance hépatique.
Tableau 2. Effet de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de la buprénorphine après administration de buprénorphine/naloxone (modification par rapport à des sujets sains)
Paramètres PK
Insuffisance Hépatique Légère
(Child-Pugh de Classe A)
(n=9)
Insuffisance Hépatique Modérée
(Child-Pugh de Classe B)
(n=8)
Insuffisance Hépatique Sévère
(Child-Pugh de Classe C)
(n=8)
Buprenorphine
Cmax
1,2 fois plus
1,1 fois plus
1,7 fois plus
ASCdéfini
Identique
1,6 fois plus
2,8 fois plus
L'exposition plasmatique à la buprénorphine était environ 3 fois plus élévée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère après administration d'une dose unique de 2 mg.

Effets indésirables

Effets indésirables - usage systémique

Résumé du profile de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l'étude clinique pivot étaient la constipation et les effets liés au syndrome de sevrage (par exemple insomnie, céphalées, nausées, sueurs et douleurs). D'autres effets indésirables tels que l'épilepsie, les vomissements, des diarrhées et des valeurs élevées de la fonction hépatique ont été considérés comme graves.
Liste tabulée des effets indésirables
L'apparition d'effets indésirables dépend du seuil de tolérance du patient, plus élevé chez les toxicomanes que dans la population générale.
La fréquence des effets indésirables est classée comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
Tableau 1: Liste des effets indésirables rapportés lors de la prise de buprénorphine
Tableau 1: Effets indésirables observés dans les études cliniques et les études observationnelles
Classe de système d'organes
Fréquence
Effet indésirable
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Réactions d'hypersensibilité
Affections psychiatriques
Très fréquent
Insomnie
Fréquent
Anxiété, Dépression, Diminution de la libido, Nervosité, Pensées anormales
Peu fréquent
Rêves anormaux, Agitatin, Apathie, Dépersnnalisation, Pharmacodépendance, Humeur euphorique, Hostilité
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalée
Fréquent
Migraine, Vertige, Hypertonie, Paresthésie, Smnolence
Peu fréquent
Amnésie, Convulsion, Hyperkinésie, Troubles du langage, Tremblement
Affections oculaires
Fréquent
Amblyopie, larmoiement
Peu fréquent
Conjonctivite, Myosis
Affections vasculaires
Fréquent
Hypertension, Vasodilatation
Peu fréquent
Hypotension
Affections respiratoires, thoracique et médiastinales
Fréquent
Toux
Peu fréquent
Asthme, Dyspnée, Bâillement
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Constipation, Nausée
Fréquent
Douleurs abdominales, Diarrhée, Dyspepsie, Flatulence, Vmissement, Oral hypoaesthésie
Peu fréquent
Ulcération de la bouche, Décloration de la langue
Affection du rein et des voies urinaires
Fréquent
Urines anomales
Peu fréquent
Albuminurie, Dysurie, Hématurie, Néphrolithiase, Rétention urinaire
Affections de la peau et du tissue sous-cutané
Très fréquent
Hyperhidrose (Transpiration)
Fréquent
Prurit, Rash, Urticaire
Peu fréquent
Acné, Alopécie, Dermatite exfoliative, Sécheresse cutanée, Masse cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Dorsalgie, Arthralgie, Spasmes musculaires, Myalgie
Peu fréquent
Arthrite
Infections et Infestatins
Fréquent
Grippe, Infection, Pharyngite, Rhinite
Peu fréquent
Infectin du tractus urinaire, Infection vaginale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
Anémie, Leucocytose, Leucopénie, Lymphadénopathie, Thrombocytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
Diminution de l'appétit, Hyperglycémie, Hyperlipidémie, Hypoglycémie
Affections cardiaques
Fréquent
Palpitations
Peu fréquent
Angine de poitrine, Bradycardie, Infarctus du myocarde, Tachycardie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Dysfonction érectile
Peu fréquent
Aménorrhée, Troubles de l'éjaculation, Ménorragie, Métrorragie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Syndrome de sevrage
Fréquent
Asthénie, Douleurs de poitrine, Frissons, Fièvre, Malaise, Douleurs, Œdème périphérique
Peu fréquent
Hypothermie
Investigations
Fréquent
Test anormal de la fonction hépatique, Perte de poids
Peu fréquent
Créatinémie augmentée
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent
Blessure
Peu fréquent
Coup de chaleur
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés depuis la commercialisation figurent dans le Tableau 1.
Description des autres effets indésirables observés depuis la commercialisation
Ci-après un résumé d'autres événements indésirables rapportés depuis la commercialisation considérés comme sérieux ou qui méritent d'être mentionnés, dont certains peuvent avoir été observés avec la buprénorphine seule dans le traitement de la dépendance aux opioïdes :
En cas d'usage détourné par voie intraveineuse, des réactions locales, parfois septiques (abcès, cellulite infectieuse), des hépatites aiguës potentiellement graves, ainsi que d'autres infections aiguës comme des pneumonies et des endocardites ont été rapportées .
Chez les patients présentant une pharmacodépendance manifeste, l'administration initiale de buprénorphine peut produire un syndrome de sevrage médicamenteux similaire à celui induit par la naloxone.
Les signes et symptômes les plus fréquents d'hypersensibilité sont les éruptions cutanées, l'urticaire et le prurit. Des cas de bronchospasme, de dépression respiratoire, d'angio-œdème et de choc anaphylactique ont été rapportés .
Des cas d'augmentation des transaminases hépatiques, d'hépatite, d'hépatite aiguë, d'hépatite cytolytique, d'ictère, de syndrome hépatorénal, ainsi des cas d'encéphalopathie hépatique et de nécrose hépatique .
Des cas de syndrome de sevrage néonatal ont été signalés chez les nouveau-nés de femmes ayant reçu de la buprénorphine pendant la grossesse. Le syndrome peut ne pas être sévère et plus durable que celui des agonistes μ-opioïdes à action courte. La nature du syndrome peut varier selon les antécédents de consommation de la mère .
Des cas d'hallucination, d'hypotension orthostatique, de syncope et de vertige ont été rapportés.

Contre-indications

Enfants de moins de 15 ans.
Insuffisance respiratoire sévère.
Insuffisance hépatique sévère.
Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.
Association à la méthadone, les analgésiques morphiniques de palier III, la naltrexone, et le nalméfène .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Compte tenu des données disponibles et du bénéfice materno/foetal, la buprénorphine peut être utilisée pendant la grossesse. Cependant, une adaptation de la posologie quotidienne peut être nécessaire afin de maintenir l'efficacité du traitement.
La prise chronique de buprénorphine par la mère, quelle que soit la dose, à la fin de la grossesse, peut entraîner un syndrome de sevrage (cris aigus, mauvaise prise alimentaire, sommeil anormal, irritabilité, tremblement, hypertonie, myoclonie ou convulsions) chez le nouveau-né. Ce syndrome est généralement retardé de plusieurs heures à plusieurs jours après la naissance. Des cas de troubles respiratoires chez les nouveau-nés ont aussi été rapportés. Par conséquent, si la mère est traitée jusqu'à la fin de la grossesse, une surveillance doit être envisagée à la naissance et pendant plusieurs jours après.
Allaitement
De très petites quantités de buprénorphine et de ses métabolites passent dans le lait maternel. Ces quantités ne sont pas suffisantes pour éviter le syndrome de sevrage qui peut être retardé chez les nourrissons allaités. Après une évaluation des facteurs de risque individuels, l'allaitement peut être envisagé chez les patientes traitées par la buprénorphine.
Fertilité
Dans une étude conduite avec des doses pharmacologiques chez la souris, une atrophie testiculaire avec calcification tubulaire a été mise en évidence chez des animaux traités.

Surdosage

Les propriétés d'agoniste partiel morphinique de la buprénorphine lui confèrent un index thérapeutique élevé.
Symptômes
Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas de surdosage est la dépression respiratoire consécutive à une dépression du système nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et à la mort . Les autres signes d'un surdosage sont notamment la sédation, le myosis, l'hypotension, les nausées et les vomissements.
Traitement/Prise en charge :
En cas de surdosage, une prise en charge globale doit être instituée, comprenant une surveillance étroite de l'état respiratoire et cardiaque du patient.
Un traitement symptomatique de la dépression respiratoire et des mesures standard de soins intensifs doivent être mis en place. La libération des voies aériennes supérieures ainsi qu'une ventilation assistée ou contrôlée doivent être assurées si nécessaire. Le patient doit être transféré dans une unité disposant de tous les moyens de réanimation nécessaires.
Si le patient vomit, des précautions doivent être prises afin d'éviter qu'il inhale son vomi.
L'utilisation d'un antagoniste opioïde injectable (à savoir la naloxone) est recommandée, malgré l'effet modeste qu'il peut exercer dans la suppression des symptômes respiratoires induits par la prise de buprénorphine, cette dernière étant fortement liée aux récepteurs morphiniques.
En cas d'utilisation de la naloxone, la longue durée d'action de la buprénorphine doit être prise en compte afin de déterminer la durée de traitement et la surveillance médicale nécessaires pour supprimer les effets du surdosage. La naloxone peut être éliminée plus rapidement que la buprénorphine ; par conséquent, les symptômes de surdosage de la buprénorphine préalablement contrôlés par la naloxone peuvent réapparaître. Une perfusion continue peut s'avérer nécessaire. Les débits de perfusion IV continue doivent être titrés selon la réponse du patient. Si celle-ci est impossible, une dose répétée de naloxone peut être requise.

Interactions avec d'autres médicaments

Subutex ne doit pas être pris avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool. L'alcool augmente l'effet sédatif de la buprénorphine .
Subutex doit être utilisé avec précaution lors d'une administration concomitante avec :
Les benzodiazépines
L'association avec des benzodiazépines peut provoquer un décès par dépression respiratoire d'origine centrale. Il convient de limiter les posologies et d'éviter cette association en cas de risque de mésusage. Les patients doivent être informés qu'il est extrêmement dangereux de s'administrer soi-même des benzodiazépines qui n'ont pas été prescrites tout en prenant ce médicament et doivent également être avertis qu'ils doivent suivre scrupuleusement les indications de leur médecin lorsqu'ils prennent des benzodiazépines simultanément avec ce médicament .
Autres dépresseurs du système nerveux central
D'autres dérivés opioïdes (par exemple méthadone, les analgésiques et les antitussifs), certains antidépresseurs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées administrés en association avec la buprénorphine majorent la dépression du système nerveux central. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
En outre, une analgésie adéquate peut être difficile à réaliser lorsqu'on administre un agoniste opioïde complet chez les patients recevant de la buprénorphine. Par conséquent, il existe un risque de surdosage avec un agoniste complet, en particulier lorsqu'il s'agit de maîtriser les effets de l'agoniste partiel de la buprénorphine, ou lorsque les taux plasmatiques de buprénorphine diminuent.
Naltrexone
La naltrexone est un antagoniste des opioïdes susceptibles de bloquer les effets pharmacologiques de la buprénorphine. Pour les patients recevant un traitement par buprénorphine, la co-administration de naltrexone doit être fortement évitée à cause d'une interaction potentiellement dangereuse pouvant précipiter l'apparition brutale de symptômes de sevrage aux opioïdes prolongés et intenses.
Inhibiteurs du CYP3A4
Une étude d'interaction entre la buprénorphine et le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a montré une augmentation des Cmax et ASC (aire sous la courbe) de la buprénorphine (d'environ 50 % et 70 % respectivement) et, dans une moindre mesure, de la norbuprénorphine. Les patients traités par la buprénorphine doivent être étroitement surveillés et une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire en cas d'association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple les inhibiteurs de la protéase tels que ritonavir, nelfinavir ou indinavir ou les antifongiques azolés tels que kétoconazole, antibiotiques macrolides ou itraconazole).
Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec la buprénorphine peut réduire les concentrations plasmatiques de buprénorphine et rendre potentiellement sous-optimal le traitement de la dépendance aux opioïdes par buprénorphine. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients traités par buprénorphine si des inducteurs (par exemple phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) sont co‑administrés. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de buprénorphine ou des inducteurs du CYP3A4 en conséquence.
Utilisation concomitante des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
Une exacerbation des effets des opioïdes est possible, basée sur l'expérience de la morphine.
À ce jour, aucune interaction notable n'a été observée avec la cocaïne, qui est l'agent le plus souvent utilisé par les toxicomanes en association avec les opioïdes.
La survenue d'un purpura a été rapportée lors d'une interaction suspecte entre l'injection de buprénorphine et le phenprocoumone.
La buprénorphine est un inhibiteur du CYP3A4 in vitro. Le risque d'inhibition in vivo aux concentrations thérapeutiques semble être faible, mais n'est pas exclu. Lorsque la buprénorphine est associée à des substrats du CYP3A4, les taux plasmatiques de ces substrats peuvent augmenter et des effets secondaires dose-dépendants peuvent apparaître. La buprénorphine n'inhibe pas le CYP2C19 in vitro. L'effet inhibiteur de la buprénorphine sur d'autres enzymes capables de métaboliser des substrats des médicaments n'a pas été étudié.

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