La quinupristine et la dalfopristine sont les principaux constituants actifs circulant dans le plasma chez l'homme. La quinupristine et la dalfopristine sont cependant rapidement transformées en plusieurs métabolites principaux: deux métabolites conjugués pour la quinupristine (l'un avec le glutathion et l'autre avec la cystéine) et un métabolite non conjugué pour la dalfopristine (formé par hydrolyse).
Les profils pharmacocinétiques de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs métabolites ont été déterminés par dosage biologique chez deux groupes de sujets jeunes volontaires sains de sexe masculin, après perfusions répétées de SYNERCID d'une durée de 60 minutes.
Ces sujets ont reçu 7,5 mg/kg par voie intraveineuse, à raison de 9 perfusions à intervalle de 12 heures ou de 10 à intervalle de 8 heures. Les deux schémas d'administration ont donné lieu à des paramètres pharmacocinétiques comparables. Le tableau ci-dessous précise les valeurs obtenues avec des perfusions à intervalles de 8 heures:
| Moyenne des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la quinupristine, de la dalfopristine et de leurs métabolites (± DS) (n=10) |
| Cmax (μg/ml) | AUC (μg.h/ml) | Demi-vie (h) |
Quinupristine et ses | 3.20 ± 0.67 | 7.20 ± 1.24 | 3.07 ± 0.51 |
Métabolites | | | |
Dalfopristine et ses | 7.96 ± 1.30 | 10.57 + 2.24 | 1.04 + 0.20 |
Métabolites | | | |
Cmax = Concentration plasmatique maximale
AUC = Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps
Les clairances de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées sont similaires (0,7 l/h/kg) et le volume de distribution apparent pour les deux substances est d'environ 1.0 l/kg. Les demi-vies d'élimination de la quinupristine et de la dalfopristine sont respectivement de 0.9 et 0.75 heure environ.
La quinupristine est liée à la fois à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine, la liaison aux protéines plasmatiques varie entre 55 et 78% pour la quinupristine et entre 11 et 26% pour la dalfopristine.
La pénétration de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées dans le liquide de bulle non inflammatoire correspond respectivement à environ 19% et 11% de la concentration estimée dans le plasma. La pénétration dans le liquide extracellulaire de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs principaux métabolites atteint au total environ 40% de la concentration plasmatique.
La quinupristine et la dalfopristine radiomarquées pénètrent ex vivo dans des macrophages humains, dans un rapport de concentrations intracellulaire/extracellulaire de 60/1 pour la quinupristine et de 30/1 pour la dalfopristine, au bout d'une heure. La quinupristine et la dalfopristine sont toutes deux libérées lentement par les macrophages en 5 heures.
Métabolisme
In vitro, la transformation des substances mères en leurs métabolites actifs majeurs se produit par des réactions non enzymatiques et n'est pas dépendante des systèmes enzymatiques du cytochrome P450 ou de la glutathion transférase. Il a cependant été montré que SYNERCID est un inhibiteur de l'isoenzyme du CYP 3A4.
L'association de SYNERCID à la ciclosporine (dose orale unique), à la nifédipine (doses orales répétées) et au midazolam (bolus intraveineux rapide) chez des volontaires sains a fait augmenter les concentrations plasmatiques de ces produits: augmentation respective de 25, 18 et 14 % de la Cmax et de 63, 44 et 38 % de l'AUC (valeurs médianes) .
Elimination
L'excrétion fécale constitue la principale voie d'élimination à la fois des substances mères et de leurs métabolites (75-77% de la dose administrée).
L'excrétion urinaire représente environ 15% de la dose de quinupristine et 19% de la dose de dalfopristine. Les données précliniques obtenues chez le rat ont démontré que la dose excrétée dans la bile est d'environ 80% et semblent indiquer que l'excrétion biliaire constitue probablement la principale voie d'élimination fécale chez l'homme.
Sujets âgés / sexe / obésité
Le profil pharmacocinétique de la quinupristine et de la dalfopristine ne varie pas selon le sexe, ni chez les sujets âgés. Chez les patients obèses, la Cmax et l'AUC de la quinupristine sont environ 1.3 fois plus élevées et l'AUC de la dalfopristine est multipliée par environ 1.4.
Insuffisance rénale
Une étude pharmacocinétique, menée chez des patients volontaires en insuffisance rénale chronique modérée à sévère et recevant des doses répétées de 7,5 mg/kg en IV de SYNERCID, a montré que l'altération de la fonction rénale n'avait pas d'influence significative sur l'exposition systémique ou l'élimination de la quinupristine et ses métabolites, ainsi que celle de la dalfopristine et de son métabolite.
Aucune investigation n'a été conduite chez le patient anurique et/ou hémodialysé.
Cependant le haut poids moléculaire des deux composants du SYNERCID suggère qu'ils ne sont certainement pas éliminés par hémodialyse.
Chez les patients sous Dialyse Péritonéale Continue Ambulatoire (DPCA), la clairance de la quinupristine et de la dalfopristine ainsi que de leurs métabolites est négligeable.
Insuffisance hépatique
L'administration de SYNERCID à doses répétées chez des volontaires sains d'une part et des patients atteints d'insuffisance hépatique due à une cirrhose (score Child Pugh A) d'autre part, a montré que l'exposition systémique aux composés de SYNERCID et de ses métabolites, et celle de la dalfopristine et de son métabolite RP12536, sont comparables dans les deux groupes.
Les taux plasmatiques des métabolites de la quinupristine augmentent significativement de 1,8 fois environ en cas d'insuffisance hépatique avec un score de Child Pugh A (dose de 7,5 mg/kg) et de 1,7 fois en cas d'insuffisance hépatique avec un score de Child Pugh B (dose de 5 mg/kg), et ceci comparativement aux taux circulants observés chez les sujets sains; cette augmentation peut être expliquée par une diminution de l'excrétion biliaire.
A la dose de 5 mg/kg chez les patients insuffisants hépatiques (score Child Pugh B), l'exposition systémique de la quinupristine et ses métabolites est comparable à celle observée chez les volontaires sains recevant une dose de 7,5 mg/kg, mais les taux plasmatiques de la dalfopristine et ses métabolites sont diminués approximativement de 45%.
Les résultats d'une étude pharmacocinétique de population ont montré que les concentrations circulantes des métabolites de la quinupristine sont augmentées environ d'un facteur 5 chez les patients présentant une hyperbilirubinémie importante (taux de bilirubine dépassant de 3 fois la limite supérieure de la normale).
Enfants
Le profil pharmacocinétique du SYNERCID n'a pas été étudié chez l'enfant.
La tolérance de SYNERCID a été évaluée chez 1099 patients inclus dans cinq essais cliniques comparatifs et chez 1 199 patients dans quatre essais non comparatifs. Ce dernier groupe de patients a reçu SYNERCID pour des infections dues à des bactéries à Gram positif pour lesquelles aucune autre option thérapeutique n'était adaptée. Il s'agissait de patients sévères, en mauvais état général et atteints de multiples pathologies associées.
Les estimations de fréquence de survenue des effets indésirables sont les suivantes:
très fréquent: > 1/10;
fréquent: > 1/100, < 1/10;
peu fréquent: > 1/1 000, < 1/100;
rare: > 1/10 000; < 1/1 000;
très rare: < 1/10 000.
| Système-organe | Très fréquent > 1 /10 | Fréquent > 1 / 100 < 1 / 10 | Peu fréquent > 1 / 1 000 < 1 / 100 | Rare > 1 / 10 000 < 1 / 1 000 | Très rare < 1 / 10 000 |
Infections | | | cellulites, infections, candidose buccale, pharyngite, pneumonie, colite pseudo-membraneuse, infection urinaire vaginite | | |
Troubles hématologiques | | éosinophilie anémie leucopénie neutropénie | | | pancytopénie, thrombopénie sévère |
Troubles du système immunitaire | | | réactions allergiques et anaphylactiques / anaphylactoïdes pouvant mettre en jeu le pronostic vital | | |
Métabolisme et troubles de la nutrition | | | anorexie, crise de goutte | hyponatrémie | |
Troubles psychiatriques | | | anxiété, confusion, insomnie | | |
Troubles du système nerveux | | céphalées | paresthésie, vertige, hypertonie myasthénie | | |
Troubles cardiaques | | | palpitations, tachycardie, arythmie | | |
Troubles vasculaires | | hémorragie thrombophlébite | hypotension, phlébite, vasodilatation | | |
Troubles respiratoires thoraciques et médiastinaux | | | dyspnée, épanchement pleural | | |
Troubles gastro-intestinaux | | nausées, diarrhée, vomissements | stomatite, dyspepsie, constipation, pancréatite, douleur abdominale | | |
Troubles hépato-biliaires | | | ictère hépatite | | |
Réactions cutanées et des tissus sous-cutanés | | rash, prurit | rash maculopapuleux hypersudation, urticaire | | |
Atteinte des tissus musculo-squelettique et conjonctif | | arthralgie, myalgie | douleur dorsale, crampe des membres inférieurs | | |
Troubles rénaux et urinaires | | | hématurie | | |
Troubles généraux et réactions au site d'injection | | asthénie, réaction au site d'injection dont inflammation, dème et douleur | douleur thoracique, fièvre, dème périphérique | | |
Examens biologiques | | augmentation de la bilirubine totale et conjuguée, des ALAT, ASAT, GGT, phosphatases alcalines, de l'urémie, des lactate-déshydrogénases de la créatine phosphokinase, de la créatininémie, augmentation ou diminution des plaquettes | | augmentation ou diminution du potassium | |
Depuis la commercialisation, des cas de thrombopénie sévère, des réactions anaphylactoïdes et d'angio-dèmes ont été rapportés très rarement.
Interactions avec d'autres médicaments
Les études d'interactions médicamenteuses in vitro ont démontré que SYNERCID inhibe significativement l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 ainsi que le métabolisme par le CYP 3A4 de la ciclosporine A, du midazolam, de la nifédipine et de la terfénadine.
L'association de SYNERCID à la ciclosporine (dose orale unique), à la nifédipine (doses orales répétées) ou au midazolam (bolus intraveineux) chez des volontaires sains fait augmenter les concentrations plasmatiques de ces produits: augmentations respectives de 25, 18 et 14% de la Cmax et de 63, 44 et 38% de l'aire sous la courbe (valeurs médianes). Il est par conséquent recommandé de contrôler les taux sanguins de ciclosporine au début d'un traitement concomitant avec SYNERCID.
Une surveillance clinique étroite est recommandée en cas d'association de SYNERCID à la nifédipine ou au midazolam.
La rifampicine est puissamment inductrice du cytochrome P450. SYNERCID est un inhibiteur du CYP3A4, un des isoenzymes du cytochrome P450. Dans une étude menée sur des volontaires sains, aucune modification de la pharmacocinétique de la rifampicine, de la quinupristine ou de la dalfopristine n'a été observée, quand la rifampicine et SYNERCID étaient co-administrés. Néanmoins, la rifampicine a augmenté l'aire sous la courbe des métabolites de la quinupristine, entraînant une augmentation moyenne de 43% de l'aire sous la courbe de la somme de la quinupristine et de ses métabolites actifs, probablement par inhibition de leur excrétion. L'activité du CYP3A4 hépatique, mesurée par le « test respiratoire à l'érythromycine » (« erythromycin breath test »), a été augmentée quand les deux médicaments étaient co-administrés, suggérant que l'effet inducteur de la rifampicine prédominait sur l'effet inhibiteur du SYNERCID.
En conséquence, un contrôle régulier de la bilirubinémie devrait être effectué régulièrement lors de la co-administration.
L'association de SYNERCID au FK-506 (tacrolimus) fait augmenter d'environ 15% les concentrations résiduelles du tacrolimus. En l'absence de données complémentaires, il est recommandé de contrôler les taux sanguins de tacrolimus au début d'un traitement concomitant avec SYNERCID.
En cas d'association à SYNERCID, une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments principalement métabolisés par le système enzymatique du CYP 3A4, peut survenir, avec potentiellement apparition d'effets indésirables .
A une concentration 10 fois supérieure à la concentration plasmatique maximale chez l'homme, SYNERCID n'inhibe pas significativement in vitro le cytochrome P 450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1. La pertinence clinique de ces données in vitro n'a pas été établie in vivo.
En l'absence de surveillance électrocardiographique au cours des essais cliniques, SYNERCID doit être utilisé avec prudence en cas d'association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT: antiarythmiques de classe Ia et III, neuroleptiques, antidépresseurs, certains antibiotiques (antipaludéens, fluoroquinolones, antimycosiques azolés, macrolides), certains antihistaminiques non sédatifs.
Une légère augmentation du taux de transaminases a été rapportée en cas d'administration concomitante de SYNERCID et d'acétaminophène ou d'autres médicaments connus pour diminuer les taux intracellulaires de glutathion.
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