Posologie et mode d'emploi Tarceva 100 mg comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé
Le traitement par Tarceva, comprimé pelliculé doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Patients atteints d'un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules :
La recherche de mutation de l'EGFR doit être effectuée avant l'initiation du traitement par Tarceva, comprimé pelliculé chez les patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique n'ayant pas préalablement reçu de traitement par chimiothérapie.
La posologie quotidienne recommandée de Tarceva, comprimé pelliculé est de 150 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
Patients atteints d'un cancer du pancréas :
La posologie quotidienne recommandée de Tarceva, comprimé pelliculé est de 100 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas, en association à la gemcitabine (voir le résumé des caractéristiques de la gemcitabine dans le cancer du pancréas).
Chez les patients qui ne développent pas d'éruptions cutanées dans les 4 à 8 premières semaines de traitement, la poursuite du traitement par Tarceva, comprimé pelliculé doit être réévaluée .
Quand une adaptation de la posologie est nécessaire, la dose doit être réduite par paliers de 50 mg .
Tarceva, comprimé pelliculé est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg et 150 mg.
L'administration conjointe de substrats et de modulateurs du CYP3A4 peut nécessiter une adaptation de la dose .
Insuffisants hépatiques : L'erlotinib est éliminé par métabolisme hépatique et excrétion biliaire. Bien que l'exposition à l'erlotinib était similaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique adéquate, Tarceva, comprimé pelliculé devra être utilisé avec précautions chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une réduction de la posologie ou une interruption de Tarceva, comprimé pelliculé devrait être envisagée en cas de survenue d'effets indésirables graves. La tolérance et l'efficacité de l'erlotinib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un trouble hépatique sévère (ASAT/SGOT et ALAT/SGPT >5 fois la limite supérieure de la normale). L'utilisation de Tarceva, comprimé pelliculé chez les patients ayant un trouble hépatique sévère n'est pas recommandée .
Insuffisants rénaux : La tolérance et l'efficacité de l'erlotinib n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux (créatinémie >1,5 fois la limite supérieure de la normale). Sur la base des données de pharmacocinétique, aucune adaptation de la posologie ne semble nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée . L'utilisation de Tarceva, comprimé pelliculé n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de l'erlotinib n'ont pas été établies chez des patients âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de Tarceva, comprimé pelliculé en pédiatrie n'est pas recommandée.
Fumeurs : Il a été montré que le tabagisme réduit l'exposition à l'erlotinib de 50-60 %. La dose maximale tolérée de Tarceva, comprimé pelliculé chez les patients ayant un CBNPC et qui fument des cigarettes est de 300 mg. L'efficacité et la tolérance à long terme d'une posologie plus élevée que la posologie initiale recommandée n'ont pas été établies chez les patients qui continuent à fumer des cigarettes . Par conséquent, les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d'erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs.
Méthode d'administration
Voie orale.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Tarceva comprimé pelliculé est disponible dans les emballages suivants:
plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 30 comprimé(s)
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2005-11-28
Tarceva 150 mg comprimé pelliculé
ROCHE REGISTRATION (ALLEMAGNE)
Dosage: 150 mg
Tarceva 25 mg comprimé pelliculé
ROCHE REGISTRATION (ALLEMAGNE)
Dosage: 25 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Tarceva
Indications
Indications - usage systémique
Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC):
Tarceva, comprimé pelliculé est indiqué en première ligne de traitement des formes localement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR.
Tarceva, comprimé pelliculé est également indiqué dans le traitement de switch maintenance des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients avec mutation activatrice de l'EGFR et présentant une maladie stable après une première ligne de chimiothérapie.
Tarceva, comprimé pelliculé est également indiqué dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie.
Lors de la prescription de Tarceva, comprimé pelliculé, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération.
Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs du traitement n'ont été démontrés chez les patients dont l'expression du récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) de la tumeur (déterminée par IHC) était négative .
Cancer du pancréas:
Tarceva, comprimé pelliculé, en association à la gemcitabine, est indiqué dans le traitement du cancer du pancréas métastatique.
Lors de la prescription de Tarceva, comprimé pelliculé, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération .
Aucun avantage en survie n'a été montré chez les patients ayant une maladie localement avancée.
Pharmacodynamique
L'erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 1 (Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) également connu comme HER1).
L'erlotinib est un puissant inhibiteur de la phosphorylation intracellulaire de l'EGFR. L'EGFR est exprimé à la surface de cellules normales et cancéreuses. Dans des modèles non cliniques, l'inhibition de la phosphotyrosine de l'EGFR résulte en un arrêt de la prolifération et/ou à une mort cellulaire.
Des mutations de l'EGFR peuvent conduire à une activation constitutive des voies de signalisation anti-apoptotique et de la prolifération. La puissante efficacité de l'erlotinib sur le blocage de la signalisation médiée par EGFR dans ces tumeurs arborant des mutations positives de l'EGFR est attribuée à la liaison étroite de l'erlotinib au site de liaison de l'ATP dans le domaine de la kinase mutée de l'EGFR. En raison du blocage en aval de la signalisation, la prolifération des cellules est arrêtée et la mort cellulaire est induite par la voie intrinsèque de l'apoptose. La régression de la tumeur est observée dans des modèles de souris où l'expression de ces mutations activatrices de l'EGFR est renforcée.
Efficacité clinique
- Traitement en première ligne du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez des patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR (Tarceva, comprimé pelliculé en monothérapie) :
L'efficacité d'erlotinib en première ligne de traitement des patients ayant un CBNPC présentant des mutations activatrices de l'EGFR a été démontrée dans un essai de phase III, randomisé, en ouvert (ML20650, EURTAC). Cette étude a été conduite chez des patients caucasiens atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique (stades IIIB et IV) qui n'avaient reçu précédemment ni chimiothérapie ni traitement anticancéreux systémique pour leur maladie localement avancée et qui présentaient des mutations dans le domaine tyrosine kinase de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation de l'exon 21). Les patients ont été affectés par randomisation 1:1 à un traitement quotidien par erlotinib 150 mg ou un maximum de 4 cycles de chimiothérapie à base de doublet de sel de platine.
Le critère principal était la survie sans progression (Progression Free Survival: PFS) évaluée par l'investigateur. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 5.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS évaluée par l'investigateur dans l'essai ML20650 (EURTAC) (cut-off d'avril 2012)
Tableau 5 : Résultats d'efficacité d'Erlotinib versus chimiothérapie de l'essai ML20650 (EURTAC)
Erlotinib
Chimio-thérapie
Hazard Ratio
(IC 95%)
Valeur du p
n=77
n=76
Analyse intermédiaire planifiée (OS à 35 % de maturité) (n=153)
Date de Cut-off : Août 2010
Critère d'évaluation primaire :
Survie sans progression (PFS, médiane en mois)*
Evaluée par l'investigateur **
9,4
5,2
0,42
[0,27-0,64]
p<0,0001
Revue indépendante **
10,4
5,4
0,47
[0,27-0,78]
P=0,003
Meilleur taux de réponse globale (RC/RP)
54,5 %
10,5 %
P<0,0001
OS (mois)
22,9
18,8
0,80
[0,47-1,37]
p=0,4170
Analyse exploratoire
(OS à 40 % de maturité) (n=173)
Cut-off date : Janvier 2011
n=86
n=87
PFS (médiane en mois),
Evaluée par l'investigateur
9,7
5,2
0,37
[0,27-0,54]
p<0,0001
Meilleur taux de réponse globale (RC/RP)
58,1 %
14,9 %
p<0,0001
OS (mois)
19,3
19,5
1,04
[0,65-1,68]
p=0,8702
Analyse actualisée
(OS à 62 % de maturité) (n=173)
Cut-off date:
Avril 2012
n=86
n=87
PFS (médiane en mois)
10,4
5,1
0,34
[0,23-0,49]
p<0,0001
OS*** (mois)
22,9
20.8
0,93
[0,64-1,36]
p=0,7149
RC= réponse complète; RP = réponse partielle
* Une diminution de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée.
** Le taux de concordance entre l'évaluation de l'investigateur et celle du comité de revue indépendant était de 70 %.
*** Un taux élevé de cross-over a été observé avec 82 % des patients du bras traité par chimiothérapie ayant reçu ultérieurement un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR et tous ces patients, excepté deux, ayant reçu erlotinib.
- Traitement de maintenance du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie (Tarceva, comprimé pelliculé en monothérapie) :
L'efficacité et la tolérance d'erlotinib dans le traitement de maintenance du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie ont été étudiées dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo (B018192, SATURN). Cette étude a été conduite chez 889 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique qui n'ont pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de doublet de sel de platine. Les patients ont été affectés par randomisation 1:1 à un traitement par erlotinib 150 mg ou placebo, par voie orale, une fois par jour, jusqu'à progression de la maladie. Le critère principal de l'étude était la survie sans progression (Progression Free Survival: PFS) chez tous les patients. Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion des patients étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. Les patients ayant un indice de performance ECOG PS>1, des co-morbidités hépatiques ou rénales significatives n'étaient pas inclus dans l'étude.
Dans cette étude, l'ensemble de la population a montré un bénéfice pour le critère d'évaluation principal qui était la PFS (risque relatif (Hazard Ratio : HR)=0,71 p<0,0001) et pour le critère d'évaluation secondaire qui était la survie globale (overall survival : OS) (HR=0,81 p=0,0088).
Cependant, le plus large bénéfice a été observé dans une analyse exploratoire prédéfinie chez des patients avec mutations activatrices de l'EGFR (n=49) en traduisant un bénéfice substantiel pour la PFS (HR=0,10 ; IC 95 % ; 0,04 à 0,25 ; p<0,0001) et pour la survie globale avec un HR qui était de 0,83 (IC 95 % ; 0,34 à 2,02). 67 % des patients du sous-groupe placebo avec la mutation EGFR positive ont reçu en seconde (ou plus tardive) ligne de traitement EGFR-TKIs.
L'étude BO25460 (IUNO) a été menée chez 643 patients atteints d'un CBNPC avancé sans mutation activatrice de l'EGFR de la tumeur (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21) et qui n'ont pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine.
L'objectif de l'étude était de comparer la survie globale d'une thérapie par erlotinib en première ligne de traitement de maintenance versus erlotinib administré au moment de la progression de la maladie. L'étude n'a pas atteint son critère d'évaluation principal. La survie globale d'erlotinib en première ligne de traitement de maintenance n'était pas supérieure au traitement d'erlotinib en seconde ligne de traitement chez les patients sans mutation activatrice de l'EGFR de la tumeur (HR=1,02 ; IC 95 % ; 0,85 à 1,22 ; p=0,82). Le critère d'évaluation secondaire PFS n'a pas montré de différence entre erlotinib et placebo en traitement de maintenance (HR=0,94 ; IC 95 % ; 0,80 à 1,11 ; p=0,48). Sur la base des données de l'étude BO25460 (IUNO), l'utilisation d'erlotinib n'est pas recommandée en première ligne de traitement de maintenance chez les patients sans mutation activatrice de l'EGFR.
- Traitement du CBNPC après échec d'au moins un régime de chimiothérapie (Tarceva, comprimé pelliculé en monothérapie) :
L'efficacité et la tolérance d'erlotinib en traitement de deuxième/troisième ligne ont été démontrées dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo (BR.21) chez 731 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie. Les patients ont été affectés par randomisation 2:1 à un traitement par erlotinib 150 mg ou placebo, par voie orale, une fois par jour. Les critères d'évaluation de l'étude étaient notamment la survie globale, la survie sans progression (Progression Free Survival: PFS), le taux et la durée de réponse, le délai d'aggravation des symptômes liés au cancer du poumon (toux, dyspnée et douleurs), et la tolérance. Le critère principal de l'étude était la survie.
Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Environ deux tiers des patients étaient de sexe masculin et l'indice de performance initial (Eastern Cooperative Oncology Group ECOG performance status (PS)) était de 2 chez environ un tiers des patients et de 3 chez 9 % des patients. Une chimiothérapie incluant un sel de platine avait été antérieurement administrée chez 93 % des patients du groupe erlotinib et chez 92 % des patients du groupe placebo, et respectivement 36 % et 37 % des patients avaient été traités par un taxane.
Le Risque Relatif (Hazard Ratio (HR)) ajusté de décès dans le groupe erlotinib par rapport au groupe placebo a été de 0,73 (IC95 % : 0,60 à 0,87) (p=0,001). Le pourcentage de patients en vie à 12 mois a été de 31,2 % dans le groupe erlotinib et de 21,5 % dans le groupe placebo. La médiane de survie globale était de 6,7 mois dans le groupe erlotinib (IC95 % : 5,5 à 7,8 mois) comparée à 4,7 mois dans le groupe placebo (IC95 % : 4,1 à 6,3 mois).
L'effet sur la survie globale était exploré à travers différents sous-groupes de patients. Les effets d'erlotinib sur la survie globale étaient similaires chez les patients dont l'ECOG PS initial était de 2-3 (HR = 0,77 ; IC95 %: 0,6-1,0) ou de 0-1 (HR = 0,73 ; IC95 %: 0,6-0,9), les hommes (HR = 0,76 ; IC95 % : 0,6-0,9) ou les femmes (HR = 0,80 ; IC95 %: 0,6-1,1), les patients âgés de moins de 65 ans (HR = 0,75 ; IC95 %: 0,6-0,9) ou les patients plus âgés (HR = 0,79 ; IC95 % : 0,6-1,0), les patients ayant reçu auparavant un seul traitement de chimiothérapie (HR = 0,76, IC95 %: 0,6-1,0), ou plus de un traitement de chimiothérapie (HR = 0,75 ; IC95 % : 0,6-1,0), les patients caucasiens (HR=0,79 ; IC95 % : 0,6-1,0) ou asiatiques (HR = 0,61 ; IC95 %: 0,4-1,0), les patients avec un adénocarcinome (HR= 0,71 ; IC95 % : 0,6-0,9) ou un carcinome épidermoïde (HR = 0,67 ; IC95 % : 0,5-0,9), mais pas chez les patients avec d'autres types histologiques (HR 1,04 ; IC95 % : 0,7-1,5), les patients diagnostiqués au stade IV (HR = 0,92 ; IC95 % : 0,7-1,2) ou diagnostiqués à un stade
Parmi les 45% de patients dont le statut d'expression EGFR était connu, le Hazard Ratio était de 0,68 (IC95 % : 0,49-0,94) pour les patients avec des tumeurs EGFR-positif et de 0,93 (IC95 % : 0,63-1,36) pour les patients avec des tumeurs EGFR-négatif (déterminé par IHC en utilisant le kit EGFR pharmaDx et définissant le statut EGFR-négatif comme taux inférieur à 10 % des cellules tumorales colorées).Chez les 55 % de patients restants, dont le statut d'expression EGFR était inconnu, le HR était de 0,77 (IC95 % : 0,61- 0,98).
La survie médiane sans progression (PFS) était de 9,7 semaines dans le groupe erlotinib (IC95 % : 8,4 à 12,4 semaines) comparée à 8,0 semaines dans le groupe placebo (IC 95 % : 7,9 à 8,1 semaines).
Le taux de réponse objective selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) a été de 8,9 % (IC95 % : 6,4 à 12,0 %) dans le groupe erlotinib. Les 330 premiers patients ont été évalués de manière centralisée (taux de réponse : 6,2 %) ; 401 patients ont été évalués par les investigateurs (taux de réponse : 11,2 %). La durée médiane de réponse a été de 34,3 semaines (allant de 9,7 à plus de 57,6 semaines). La proportion des patients ayant présenté une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie a été de 44,0 % dans le groupe erlotinib et de 27,5 % dans le groupe placebo (p=0,004).
Un bénéfice en survie a été également observé chez les patients traités par erlotinib n'ayant pas présenté une réponse tumorale objective (selon les critères RECIST). Cela a été montré avec un HR de décès de 0,82 (IC95 % : 0,68 à 0,99) chez les patients dont la meilleure réponse a été une stabilisation ou une progression de la maladie.
Erlotinib a exercé un effet bénéfique en prolongeant significativement les délais d'aggravation de la toux, de la dyspnée et des douleurs comparativement au placebo.
Cancer du pancréas (Tarceva, comprimé pelliculé associé à la gemcitabine dans l'étude PA.3) :
L'efficacité et la tolérance d'erlotinib associé à la gemcitabine en traitement de première ligne ont été évaluées dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par erlotinib ou placebo une fois par jour en traitement continu plus gemcitabine IV (1000 mg/m², Cycle 1 - jours 1, 8, 15, 22, 29, 36 et 43 d'un cycle de 8 semaines ; cycle 2 et cycles ultérieurs - jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 4 semaines [posologie et rythme d'administration de la gemcitabine approuvés dans le traitement du cancer du pancréas : voir le RCP de la gemcitabine]). ERLOTINIB ou le placebo ont été pris par voie orale une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère principal de l'étude était la survie globale.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement, erlotinib 100 mg plus gemcitabine ou placebo plus gemcitabine, à l'exception d'une proportion légèrement plus élevée de femmes dans le groupe erlotinib/gemcitabine que dans le groupe placebo/gemcitabine :
A l'inclusion
Erlotinib
Placebo
Femmes
51 %
44 %
Indice de performance ECOG (PS) = 0
31 %
32 %
Indice de performance ECOG (PS) = 1
51 %
51%
Indice de performance ECOG (PS) = 2
17 %
17 %
Maladie métastatique à l'inclusion
77 %
76 %
La survie a été évaluée dans la population en intention de traiter sur la base des données obtenues lors du suivi de la survie. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous (les résultats du groupe de patients métastatiques et localement avancés proviennent d'une analyse exploratoire des sous-groupes).
Résultats
Erlotinib (mois)
Placebo(mois)
Δ (mois)
IC du Δ
HR
IC du HR
P
Population globale
Médiane de survie globale
6,4
6,0
0,41
-0,54-1,64
0,82
0,69-0,98
0,028
Moyenne de survie globale
8,8
7,6
1,16
-0,05-2,34
Population métastatique
Médiane de survie globale
5,9
5,1
0,87
-0,26-1,56
0,80
0,66-0,98
0,029
Moyenne de survie globale
8,1
6,7
1,43
0,17-2,66
Population localement avancé
Médiane de survie globale
8,5
8,2
0,36
-2,43-2,96
0,93
0,65-1,35
0,713
Moyenne de survie globale
10,7
10,5
0,19
-2,43-2,69
Dans une analyse post-hoc, les patients ayant un état clinique favorable à l'inclusion (faible intensité de douleur, bonne qualité de vie et bon indice de performance), peuvent tirer un meilleur bénéfice d'erlotinib. Le bénéfice est principalement lié à la présence de douleur de faible intensité.
Dans une analyse post-hoc, les patients sous erlotinib ayant développé une éruption cutanée avaient une survie globale plus longue que les patients n'ayant pas développé d'éruption cutanée (médiane de survie globale de 7,2 mois contre 5 mois, risque relatif HR : 0,61).
90 % des patients sous erlotinib ont développé une éruption cutanée dans les 44 premiers jours. Le temps médian d'apparition de l'éruption cutanée était de 10 jours.
Population Pédiatrique
L'Agence européenne du médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats des études conduites avec l'erlotinib dans tous les sous-groupes d'âge de la population pédiatrique dans les indications du cancer bronchique non à petites cellules et du cancer du pancréas .
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
Après administration orale, le pic de concentration plasmatique est obtenu après environ 4 heures. La biodisponibilité absolue a été estimée à 59 % dans une étude chez des volontaires sains. La prise d'aliments peut augmenter l'exposition après une prise orale.
Distribution
La valeur moyenne du volume apparent de distribution de l'erlotinib est de 232 litres. L'erlotinib diffuse dans les tissus tumoraux chez l'Homme. Lors d'une étude menée chez 4 patients, dont 3 atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) et 1 d'un cancer du larynx, recevant une dose orale quotidienne de 150 mg d'erlotinib, des dosages effectués sur des prélèvements tumoraux obtenus par excision chirurgicale au 9ème jour de traitement ont indiqué des concentrations intratumorales moyennes d'erlotinib de 1,185 ng/g de tissu, ce qui correspond en moyenne à 63 % (intervalle : 5 161 %) des concentrations plasmatiques maximales observées à l'état d'équilibre. Les principaux métabolites actifs étaient présents dans la tumeur à une concentration moyenne de 160 ng/g de tissu, soit globalement en moyenne 113 % (intervalle : 88 130 %) des concentrations plasmatiques maximales déterminées à l'état d'équilibre. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %. L'erlotinib se lie à l'albumine sérique et à l'alpha-1 glycoprotéine acide (α1GPA).
Biotransformation
L'erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques chez l'Homme, principalement par le CYP3A4 et, à un moindre degré, par le CYP1A2. Le métabolisme extrahépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire et le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairance métabolique de l'erlotinib.
Trois voies métaboliques principales ont été identifiées : 1) O-déméthylation d'une ou des deux chaînes latérales, suivie d'une oxydation en acides carboxyliques ; 2) oxydation du groupement acétylène suivie d'une hydrolyse en acide arylcarboxylique et 3) hydroxylation aromatique du groupement phénylacétylène. Des dosages in vitro et des études de modèles tumoraux in vivo ont montré que les principaux métabolites de l'erlotinib, OSI-420 et OSI-413, produits par O-déméthylation de l'une ou l'autre des chaînes latérales exerçaient une activité similaire à celle de l'erlotinib. Ils sont présents dans le plasma à des concentrations inférieures à 10 % de celles de l'erlotinib et leurs paramètres pharmacocinétique sont similaires à ce dernier.
Elimination
L'erlotinib est principalement excrété sous forme de métabolites dans les fèces (>90 %), l'élimination rénale ne représentant qu'une faible proportion (environ 9 %) d'une dose administrée par voie orale. Moins de 2 % de la dose administrée oralement sont excrétés sous forme inchangée. Une analyse pharmacocinétique à l'échelon d'une population de 591 patients recevant l'erlotinib en monothérapie a montré une clairance moyenne apparente de 4,47 l/h et une demi-vie médiane de 36,2 heures. De ce fait, le délai d'obtention de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques devrait être voisin de 7-8 jours.
Pharmacocinétique dans des populations particulières :
En se basant sur les analyses de pharmacocinétique de population, aucune relation significative entre la clairance apparente prévue et l'âge, le poids, le sexe et l'origine ethnique des patients n'a été observée. Les facteurs liés au patient et corrélés aux paramètres pharmacocinétiques de l'erlotinib sont la bilirubinémie totale, la concentration en α-1GPA et être fumeur. Des valeurs augmentées des concentrations plasmatiques de la bilirubine totale et de la concentration en α-1GPA ont été associées à une diminution de la clairance de l'erlotinib. La signification clinique de ces différences n'est pas claire. Toutefois, la clairance de l'erlotinib a été augmentée chez les fumeurs. Ceci a été confirmé par une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains non fumeurs ou fumeurs actifs traités par une dose orale unique de 150 mg d'erlotinib. La moyenne géométrique de la Cmax était de 1056 ng/mL chez les non-fumeurs et 689 ng/mL chez les fumeurs avec un rapport moyen de fumeurs à non-fumeurs de 65,2 % (IC 95 % : 44,3 à 95,9, p= 0,031). La moyenne géométrique de l'ASC0-inf était de 18726 ngh/mL chez les non-fumeurs et 6718 ngh/mL chez les fumeurs avec un rapport moyen de 35,9 % (IC 95 % : 23,7 à 54,3, p<0,0001). La moyenne géométrique de la C24h était de 288 ng/mL chez les non-fumeurs et 34,8 ng/mL chez les fumeurs avec un rapport moyen de 12,1 % (IC 95 % : 4,82 à 30,2, p= 0,0001).
Dans l'étude pivotale de phase III dans le CBNPC, les fumeurs actifs ont atteint l'état d'équilibre de l'erlotinib à une concentration plasmatique de 0,65 μg/ml (n=16) ce qui correspond à une concentration environ 2 fois inférieure à celle d'anciens fumeurs ou ceux qui n'ont jamais fumés (1,28 μg/ml, n=108). Cet effet était accompagné par une augmentation de 24 % de la clairance plasmatique apparente de l'erlotinib. Dans une étude de phase I d'escalade de dose dans le CBNPC chez les patients fumeurs actifs, les analyses pharmacocinétiques à l'état d'équilibre ont montré une augmentation dose dépendante de l'aire sous la courbe de l'erlotinib lorsque la posologie d'erlotinib était augmentée de 150 mg à la dose maximale tolérée de 300 mg. Dans cette étude, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques à une posologie de 300 mg chez les fumeurs actifs était de 1,22 μg/ml (n=17).
Du fait des résultats des études de pharmacocinétique lors du traitement par l'erlotinib, les patients fumeurs devront être encouragés à arrêter, compte tenu de la réduction possible des concentrations plasmatiques d'erlotinib.
Sur la base de l'étude de pharmacocinétique de population, il apparaît que la présence d'un opioïde augmente l'exposition d'environ 11 %.
Une seconde analyse de pharmacocinétique de population a été menée et a intégré des données sur l'erlotinib obtenues chez 204 patients atteints d'un cancer du pancréas ayant reçu l'erlotinib en association à la gemcitabine. Cette analyse a démontré que les covariables influençant la clairance de l'erlotinib chez les patients inclus dans l'étude menée dans le cancer du pancréas étaient similaires à celles observées lors de l'analyse pharmacocinétique précédente en monothérapie. Aucun nouvel effet de covariance n'a été identifié. L'administration conjointe de la gemcitabine ne modifie pas la clairance plasmatique de l'erlotinib.
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été spécifiquement menée en pédiatrie.
Population âgée Aucune étude n'a été spécifiquement menée chez les personnes âgées.
Insuffisance hépatique : L'erlotinib est principalement éliminé par le foie. Chez les patients ayant des tumeurs solides et une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), la moyenne géométrique de l'ASC0-t et la Cmax de l'erlotinib étaient respectivement de 27000 ngh/ml et 805 ng/ml comparées à 29300 ngh/ml et 1090 ng/ml chez les patients ayant une fonction hépatique adéquate, y compris ceux ayant un cancer primitif du foie ou des métastases hépatiques. Bien que la différence sur la Cmax était statistiquement significative, cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Aucune donnée n'est disponible quant à l'influence de troubles fonctionnels hépatiques sévères sur les paramètres pharmacocinétiques de l'erlotinib. Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'augmentation des concentrations sériques en bilirubine totale était associée à une diminution de la clairance de l'erlotinib.
Insuffisance rénale : L'erlotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par voie rénale. Moins de 9 % d'une dose unique sont éliminés dans les urines Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, aucune relation cliniquement significative n'a été observée entre la clairance de l'erlotinib et la clairance de la créatinine. Mais, il n'y a pas de données disponibles chez les patients ayant une clairance de la créatinine <15 ml/min.
Effets indésirables
Effets indésirables - voie orale
Cancer bronchique non à petites cellules (Tarceva, comprimé pelliculé en monothérapie) :
Dans une étude randomisée en double aveugle (BR.21 : erlotinib administré en deuxième ligne de traitement), les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés ont été des éruptions cutanées (75 %) et des diarrhées (54 %). La plupart ont été de grade 1/2 et n'ont pas nécessité d'intervention spécifique. Des éruptions cutanées et des diarrhées de grade 3/4 sont survenues chez respectivement 9 % et 6 % des patients traités par erlotinib et ont conduit à des sorties d'étude chez 1 % des patients. Une réduction de la posologie a été nécessaire en raison d'une éruption cutanée ou d'une diarrhée chez respectivement 6 % et 1 % des patients. Dans l'étude BR.21, le délai moyen de survenue des éruptions cutanées a été de 8 jours et celui des diarrhées de 12 jours.
De manière générale, l'éruption cutanée se manifeste comme un érythème léger à modéré et une éruption papulopustuleuse, qui peut survenir ou s'aggraver au niveau des zones photo-exposées. Pour les patients qui s'exposent au soleil, des vêtements protecteurs et l'usage d'écran solaire (par exemple filtre minéral) peuvent être recommandés.
Les effets indésirables survenus plus fréquemment (≥3 %) dans le groupe erlotinib que dans le groupe placebo dans l'étude pivot BR.21 et chez au moins 10 % des patients du groupe erlotinib sont résumés par grade NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) dans le tableau 1.
La terminologie de la classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000) y compris les cas isolés.
Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de fréquence de survenue.
Tableau 1: Effets indésirables (EI) très fréquents dans l'étude BR.21
Erlotinib
N=485
Placebo
N=242
Grade NCI-CTC
Tout Grade
3
4
Tout Grade
3
4
Terme préféré MedDRA
%
%
%
%
%
%
Total des patients avec EI
99
40
22
96
36
22
Infections et infestations
Infection*
24
4
0
15
2
0
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
52
8
1
38
5
< 1
Affections oculaires
Kératoconjonctivite sèche
12
0
0
3
0
0
Conjonctivite
12
<1
0
2
<1
0
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
41
17
11
35
15
11
Toux
33
4
0
29
2
0
Affections gastro-intestinales
Diarrhées**
54
6
<1
18
<1
0
Nausées
33
3
0
24
2
0
Vomissements
23
2
<1
19
2
0
Stomatite
17
<1
0
3
0
0
Douleurs abdominales
11
2
<1
7
1
<1
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Eruption***
75
8
<1
17
0
0
Prurit
13
<1
0
5
0
0
Sècheresse cutanée
12
0
0
4
0
0
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie
52
14
4
45
16
4
*Les infections sévères, avec ou sans neutropénie ont inclus des cas de pneumopathie, de sepsis et de cellulite.
**Pouvant conduire à une déshydratation, une hypokaliémie et une insuffisance rénale.
***Eruption cutanée incluant la dermite acnéiforme.
Dans deux autres études de phase III randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo B018192 (SATURN) et BO25460 (IUNO), erlotinib était administré en maintenance après une première ligne de chimiothérapie. Ces études réalisées chez un total de 1532 patients ayant un CBNPC avancé, récurrent ou métastatique après une première ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine n'ont pas montré de nouveaux signaux de sécurité.
Les EI les plus fréquemment observés chez les patients traités par erlotinib dans les études BO18192 et BO25460 ont été des éruptions cutanées et des diarrhées (voir Tableau 2). Aucune éruption cutanée ou diarrhée de grade 4 n'a été observée dans chacune de ces études. Dans l'étude BO18192, erlotinib a été arrêté en raison d'éruptions cutanées et de diarrhées chez 1 % et <1 % des patients respectivement alors que, dans l'étude BO25460, aucune sortie d'étude en raison d'éruptions cutanées ou de diarrhées n'est survenue. Une modification (arrêts ou réductions) de la posologie a été nécessaire en raison d'une éruption cutanée et d'une diarrhée chez respectivement 8,3 % et 3 % des patients dans l'étude BO18192 et chez respectivement 5,6 % et 2,8% des patients, dans l'étude BO25460.
Tableau 2 : Effets indésirables les plus fréquents dans les études BO18192 (SATURN) et BO25460 (IUNO)
BO18192 (SATURN)*
BO25460 (IUNO)*
Erlotinib
n=433
Placebo
n=445
Erlotinib
n=322
Placebo
n=319
%
%
%
%
Eruptions cutanées, tous grades
49,2
5,8
39,4
10,0
Grade 3
6,0
0
5,0
1,6
Diarrhées, tous grades
20,3
4,5
24,2
4,4
Grade 3
1,8
0
2,5
0,3
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes relatives à l'utilisation de l'erlotinib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de tératogénicité ou de parturition anormale.
Cependant, un effet indésirable sur la grossesse ne peut être exclu car des études réalisées chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryoftale augmentée . Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter une grossesse pendant le traitement par Tarceva, comprimé pelliculé. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins les 2 semaines qui suivent la fin de celui-ci. En cas de survenue d'une grossesse, le traitement ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque pris pour le ftus.
Allaitement
En l'absence de données sur l'excrétion de l'erlotinib dans le lait maternel et en raison des dangers potentiels pour le nourrisson, l'allaitement est déconseillé lors d'un traitement par Tarceva, comprimé pelliculé.
Fécondité
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de trouble de la fécondité. Cependant, un effet indésirable sur la fécondité ne peut être exclu car les études réalisées chez l'animal ont montré des effets sur les paramètres de la reproduction . Le risque potentiel chez l'Homme est inconnu.
Surdosage
Symptômes
Des doses uniques d'erlotinib, comprimé pelliculé par voie orale allant jusqu'à 1 000 mg d'erlotinib chez des volontaires sains et jusqu'à 1 600 mg chez des patients atteints d'un cancer ont été bien tolérées. L'administration d'une dose de 200 mg deux fois par jour a été mal tolérée par des volontaires sains au bout de seulement quelques jours de traitement. Les données issues de ces études indiquent que des effets indésirables sévères, tels que diarrhées, éruptions cutanées et possiblement augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques, pourraient survenir au-delà de la dose recommandée.
Prise en charge d'un surdosage
En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Tarceva, comprimé pelliculé doit être suspendue et un traitement symptomatique doit être instauré.
Interactions avec d'autres médicaments
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
L'erlotinib et les autres substrats de CYP
In vitro l'erlotinib est un inhibiteur puissant du CYP1A1 et un inhibiteur modéré des CYP3A4 et CYP2C8, ainsi qu'un inhibiteur puissant de la glucuroconjugaison par l'UGT1A.
Du fait de la très faible expression du CYP1A1 dans les tissus humains, la pertinence physiologique d'une forte inhibition du CYP1A1 n'est pas connue.
Lors de la co-administration de l'erlotinib à la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2, l'aire sous la courbe (ASC) de l'erlotinib a augmentée significativement de 39 % tandis qu'aucun changement significatif de la Cmax n'a été trouvé. De la même manière, l'ASC et la Cmax du métabolite actif étaient respectivement augmentées d'environ 60 % et 48 %. La pertinence clinique de cette augmentation n'a pas été établie. Une attention particulière doit être exercée lors de l'association de la ciprofloxacine ou des inhibiteurs puissants du CYP1A2 à l'erlotinib (ex : fluvoxamine). Si des effets indésirables liés à l'erlotinib sont observés, la posologie d'erlotinib peut être diminuée.
Le prétraitement ou la co-administration d'erlotinib, comprimé pelliculé n'ont pas modifié la clairance des substrats spécifiques du CYP3A4, tels que le midazolam et l'érythromycine, mais semblent diminuer la biodisponibilité orale du midazolam jusqu'à 24 %. Dans une autre étude clinique, l'erlotinib n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel, un substrat des CYP3A4/2C8, administré concomitamment. Des interactions significatives avec la clairance d'autres substrats du CYP3A4 sont par conséquent improbables.
L'inhibition de la glucuroconjugaison pourrait entraîner des interactions avec les médicaments substrats de l'UGT1A1 et qui sont exclusivement éliminés par cette voie. Les patients avec une faible expression de l'UGT1A1 ou qui présentent des troubles génétiques de la glucuroconjugaison (ex : maladie de Gilbert) pourraient présenter une augmentation des concentrations sériques en bilirubine et devront être traités avec précaution.
Chez l'Homme, l'erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques, principalement par le CYP3A4 et à un moindre degré par le CYP1A2. Le métabolisme extrahépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire et le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairance métabolique de l'erlotinib. Des interactions pourraient survenir avec les principes actifs métabolisés par ces enzymes, ou qui les inhibent ou les induisent.
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ralentissent le métabolisme de l'erlotinib et augmentent ses concentrations plasmatiques. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante du kétoconazole (200 mg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 86 % de l'aire sous la courbe [ASC] et de 69 % de la Cmax de l'erlotinib.
De ce fait, l'association d'erlotinib aux inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole), les inhibiteurs de protéase, l'érythromycine ou la clarithromycine doit être faite avec prudence. Si nécessaire, la dose d'erlotinib doit être réduite, particulièrement en cas d'apparition de toxicité.
Les inducteurs puissants du CYP3A4 accélèrent le métabolisme de l'erlotinib et diminuent significativement ses concentrations plasmatiques. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante d'erlotinib et de rifampicine (600 mg par voie orale une fois par jour pendant 7 jours), inducteur puissant du CYP3A4, a conduit à une diminution de 69 % de la médiane de l'ASC de l'erlotinib. La co-administration de la rifampicine à une dose unique de 450 mg d'erlotinib, comprimé pelliculé a conduit à une moyenne de l'ASC de l'erlotinib correspondant à 57,5 % de celle obtenue avec une dose unique de 150 mg d'erlotinib, comprimé pelliculé en l'absence de rifampicine. Par conséquent, la co-administration d'erlotinib, comprimé pelliculé à des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée. Pour les patients nécessitant un traitement concomitant d'erlotinib, comprimé pelliculé avec un puissant inducteur du CYP3A4 comme la rifampicine, une augmentation de la dose jusqu'à 300 mg doit être envisagée tout en surveillant étroitement leur tolérance (notamment surveillance des fonctions rénales, hépatiques et des électrolytes sériques). Si cette dose est bien tolérée pendant plus de 2 semaines, une augmentation supplémentaire jusqu'à la dose de 450 mg pourrait être envisagée avec une surveillance étroite de la tolérance. La diminution de l'exposition à l'erlotinib pourrait également apparaître avec d'autres inducteurs tels que la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques ou le millepertuis (hypericum perforatum). La prudence est de rigueur lorsque ces principes actifs sont associés à l'erlotinib. Des traitements alternatifs faiblement inducteurs du CYP3A4 doivent être envisagés chaque fois que possible.
L'erlotinib et les anticoagulants coumariniques
Des interactions avec des dérivés coumariniques, notamment la warfarine, ayant conduit à une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) et à des hémorragies, dans certains cas fatales, ont été rapportées chez des patients recevant erlotinib, comprimé pelliculé. Chez les patients conjointement traités par un dérivé coumarinique, le temps de prothrombine ou l'INR doivent être régulièrement contrôlés.
L'erlotinib et les statines
L'association d'erlotinib, comprimé pelliculé avec une statine peut augmenter le risque de myopathie induite par les statines (y compris rhabdomyolyse), qui a été rarement observée.
L'erlotinib et les fumeurs
Les résultats d'une étude d'interaction pharmacocinétique ont montré une diminution significative de l'aire sous la courbe (AUCinf), de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de la concentration plasmatique à 24 heures respectivement d'un facteur de 2,8, 1,5, et 9 après l'administration d'erlotinib, comprimé pelliculé chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs . Par conséquent, les patients continuant à fumer devront être encouragés à arrêter le plus tôt possible avant le début du traitement par erlotinib, comprimé pelliculé, compte-tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d'erlotinib. L'effet clinique de cette diminution d'exposition n'a pas été évalué de façon formelle mais est probablement cliniquement significatif.
L'erlotinib et les inhibiteurs de la glycoprotéine-P
L'erlotinib est un substrat de la glycoprotéine-P. L'administration concomitante des inhibiteurs de la glycoprotéine-P, tels que la ciclosporine et le vérapamil, peut conduire à une altération de la distribution et/ou de l'élimination de l'erlotinib. Les conséquences de cette interaction, par exemple au niveau de la toxicité pour le SNC, n'ont pas été établies. Une attention particulière doit être exercée dans de telles situations.
L'erlotinib et les médicaments qui modifient le pH
L'erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pH supérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastrointestinal peuvent modifier la solubilité de l'erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité. La co-administration de l'erlotinib à l'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a diminué l'aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l'erlotinib respectivement de 46 % et 61 %. Il n'y avait pas de modification du Tmax ou de la demi-vie. L'administration concomitante d'erlotinib, comprimé pelliculé à 300 mg de ranitidine, un antagoniste du récepteur H2, a diminué l'aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l'erlotinib respectivement de 33 % et 54 %. L'augmentation de la posologie d'erlotinib, comprimé pelliculé lors de sa co-administration à de tels produits ne compense probablement pas la diminution de son exposition.
Cependant, lorsqu'erlotinib, comprimé pelliculé administré de façon espacée, 2 heures avant ou 10 heures après l'administration de ranitidine 150 mg deux fois par jour a été dosé, l'aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l'erlotinib ont seulement diminué respectivement de 15 % et 17 %.
L'effet des antiacides sur l'absorption de l'erlotinib n'a pas été étudié, mais l'absorption peut être altérée, conduisant à une diminution des taux plasmatiques. En résumé, l'association de l'erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Si l'utilisation des antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par erlotinib, comprimé pelliculé, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dose quotidienne d'erlotinib, comprimé pelliculé. Si l'utilisation de la ranitidine est envisagée, elle doit l'être de façon espacée ; par ex. erlotinib, comprimé pelliculé doit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après la ranitidine.
L'erlotinib et la gemcitabine
Dans une étude de phase Ib, il n'y a eu aucun effet significatif de la gemcitabine sur les paramètres pharmacocinétiques de l'erlotinib ni de l'erlotinib sur ceux de la gemcitabine.
L'erlotinib et le carboplatine/paclitaxel
L'erlotinib augmente les concentrations en sel de platine. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante de l'erlotinib au carboplatine et au paclitaxel a conduit à une augmentation de 10,6 % de l'ASC0-48 du sel de platine total. Bien que statistiquement significative, l'importance de cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. En pratique clinique, d'autres facteurs associés peuvent conduire à une augmentation de l'exposition au carboplatine comme une altération de la fonction rénale. Il n'y a pas eu d'effets significatifs du carboplatine ou du paclitaxel sur les paramètres pharmacocinétiques de l'erlotinib.
L'erlotinib et la capécitabine
La capécitabine peut augmenter les concentrations de l'erlotinib. Lorsque l'erlotinib a été associé à la capécitabine, il y a eu une augmentation significative de l'ASC de l'erlotinib et une augmentation limitée de la Cmax par rapport aux valeurs observées dans une autre étude dans laquelle l'erlotinib a été administré seul. Il n'y a pas eu d'effets significatifs de l'erlotinib sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine.
L'erlotinib et les inhibiteurs du protéasome
Compte tenu de leur mécanisme d'action, les inhibiteurs du protéasome, y compris le bortezomib, pourraient avoir une influence sur l'effet des inhibiteurs de l'EGFR, notamment l'erlotinib. Cette influence est étayée par des données cliniques limitées et des études précliniques montrant une dégradation de l'EGFR par le protéasome.
Tarceva comprimé.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
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