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Targaxan - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Targaxan appartient au groupe appelés Rifamycines. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - A07AA11.

Principe actif: RIFAXIMINE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

Norgine B.V. (PAYS-BAS) - Targaxan 550 mg- comprimé pelliculé - 550 mg - - 2015-04-17


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé - 550 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Targaxan enregistré en France

Targaxan 550 mg comprimé pelliculé

Norgine B.V. (PAYS-BAS)
Dosage: 550 mg

Composition et Présentations

RIFAXIMINE550 mg

Posologie et mode d'emploi Targaxan 550 mg comprimé pelliculé

Posologie
Posologie recommandée : 550 mg deux fois par jour.
Le bénéfice clinique a été établi à partir d'une étude contrôlée dans laquelle les patients ont été traités pendant 6 mois. La poursuite du traitement au‑delà de 6 mois doit être envisagée au cas par cas en tenant compte de la balance entre les bénéfices et les risques, y compris ceux associés à la progression de la dysfonction hépatique .
TARGAXAN peut être administré au cours ou en dehors des repas.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de TARGAXAN chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n'ont pas été établies.
Personnes âgées

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Présentations et l’emballage extérieur


Comment utiliser, Mode d'emploi - Targaxan

Indications

TARGAXAN est indiqué dans la prévention des rechutes d'épisodes d'encéphalopathie hépatique clinique chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus .
Dans l'étude pivot, 91 % des patients prenaient du lactulose de façon concomitante.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Pharmacodynamique

La rifaximine est un antibiotique de la classe des rifamycines qui se lie irréversiblement à la sous‑unité bêta de l'enzyme bactérienne ARN polymérase ADN‑dépendante et inhibe ainsi la synthèse d'ARN bactérien.
La rifaximine possède un large spectre antibiotique contre la plupart des bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et négatif, y compris les espèces produisant de l'ammoniac. La rifaximine peut inhiber la division des bactéries responsables de la désamination de l'urée, ce qui réduit la production d'ammoniac et des autres composés considérés comme importants pour la pathogenèse de l'encéphalopathie hépatique.
Mécanisme de résistance
Le développement d'une résistance à la rifaximine consiste essentiellement en une altération chromosomique réversible en une étape du gène rpoB qui code pour l'ARN polymérase bactérienne.

Pharmacocinétique

Absorption
Les études pharmacocinétiques chez le rat, le chien et l'homme ont montré qu'après administration orale, la rifaximine sous la forme polymorphe a est peu absorbée (moins de 1 %). Après administration répétée de doses thérapeutiques de rifaximine chez des volontaires sains et des patients présentant une atteinte de la muqueuse intestinale (maladie chronique inflammatoire de l'intestin), les concentrations plasmatiques sont négligeables (moins de 10 ng/ml). Après administration de rifaximine 550 mg deux fois par jour chez des patients atteints d'encéphalopathie hépatique, l'exposition systémique moyenne a été 12 fois supérieure environ à celle observée chez des volontaires sains recevant le même schéma posologique. Une augmentation non cliniquement pertinente de l'absorption systémique de la rifaximine a été observée en cas d'administration dans les 30 minutes suivant un petit déjeuner riche en graisses.
Distribution
La rifaximine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines. In vivo, le rapport moyen de liaison aux protéines était de 67,5 % chez les volontaires sains et de 62 % chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique après l'administration de 550 mg de rifaximine.
Biotransformation
L'analyse d'échantillons fécaux a montré que la rifaximine est retrouvée sous forme inchangée ce qui signifie qu'elle n'est pas dégradée ni métabolisée pendant son passage dans l'appareil digestif.
Dans une étude menée avec la rifaximine radiomarquée, la récupération urinaire de rifaximine a représenté 0,025 % de la dose administrée tandis que moins de 0,01 % de la dose a été récupéré sous forme de 25‑désacétylrifaximine, le seul métabolite de la rifaximine identifié chez l'homme.
Élimination
Une étude de la rifaximine radiomarquée semble indiquer que la 14C-rifaximine est éliminée presque complètement et exclusivement dans les fèces (96,9 % de la dose administrée). La récupération urinaire de 14C-rifaximine n'excède pas 0,4 % de la dose administrée.
Linéarité/non-linéarité
La vitesse et l'étendue de l'exposition systémique à la rifaximine chez l'homme semblent être caractérisées par une cinétique non linéaire (dose-dépendante), compatible avec la possibilité d'absorption de la rifaximine limitée par la dissolution.
Populations particulières
Altération de la fonction rénale
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation de la rifaximine chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.
Altération de la fonction hépatique
Les données cliniques disponibles chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ont montré que l'exposition systémique est supérieure à celle observée chez les sujets sains. L'exposition systémique à la rifaximine est environ 10, 13 et 20 fois plus élevée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère (Child‑Pugh A), modérée (Child‑Pugh B) et sévère (Child‑Pugh C) respectivement que chez les volontaires sains. L'augmentation de l'exposition systémique à la rifaximine chez les patients présentant une déficience hépatique doit être interprétée en tenant compte de l'action locale de la rifaximine au niveau gastro-intestinal et de sa faible biodisponibilité systémique ainsi que des données de sécurité disponibles chez les patients présentant une cirrhose.
Aucune adaptation de la posologie n'est donc recommandée du fait de l'action locale de la rifaximine.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la rifaximine n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques de tout âge. La population étudiée dans la réduction des récidives d'encéphalopathie hépatique (EH) et dans le traitement aigu de l'EH était composée de patients âgés de 18 ans et plus.

Effets indésirables

Etudes cliniques
La sécurité de la rifaximine chez les patients en rémission d'une encéphalopathie hépatique (EH) a été évaluée dans deux études : une étude de phase III randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo, RFHE3001, et une étude en ouvert à long terme, RFHE3002.
Dans l'étude RFHE3001, 140 patients traités par la rifaximine (dose de 550 mg deux fois par jour pendant 6 mois) ont été comparés à 159 patients recevant le placebo, tandis que dans l'étude RFHE3002, 322 patients, dont 152 patients de l'étude RFHE3001, ont été traités par la rifaximine 550 mg deux fois par jour pendant 12 mois (66 % des patients) et 24 mois (39 % des patients) pour une exposition médiane de 512,5 jours.
En plus, dans trois études complémentaires, 152 patients atteints d'EH ont été traités avec des doses variables de rifaximine allant de 600 mg à 2 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 14 jours.
Le tableau ci‑dessous présente tous les effets indésirables survenus chez plus de 5 % des patients traités par la rifaximine dans l'étude RFHE3001 et avec une incidence (≥ 1 %) plus élevée que chez les patients recevant le placebo.
Tableau 1 : Effets indésirables survenus chez ≥ 5 % des patients recevant la rifaximine et avec une incidence plus élevée que sous placebo dans l'étude RFHE3001.
Classe de système d'organes MedDRA
Effets indésirables
Placebo
N = 159
n %
Rifaximine
N = 140
n %
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
6
3,8
11
7,9
Affections gastro-intestinales
Ascite
15
9,4
16
11,4
Nausées
21
13,2
20
14,3
Douleur abdominale haute
8
5,0
9
6,4
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Œdème périphérique
13
8,2
21
15,0
Fièvre
5
3,1
9
6,4
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Spasmes musculaires
11
6,9
13
9,3
Arthralgies
4
2,5
9
6,4
Affections du système nerveux
Sensation vertigineuse
13
8,2
18
12,9
Affections psychiatriques
Dépression
8
5,0
10
7,1
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
7
4,4
9
6,4
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit
10
6,3
13
9,3
Rash
6
3,8
7
5,0
Les effets indésirables observés dans l'étude RFHE3001 contrôlée versus placebo et dans l'étude RFHE3002 à long terme et issus de l'expérience post-commercialisation sont présentés dans le tableau 2 par classe de système d'organes MedDRA et catégorie de fréquence.
Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Effets indésirables présentés par classe de système d'organes MedDRA et catégorie de fréquence.
Classe de système d'organes MedDRA
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence indéterminée
Infections et infestations
Infection à Clostridium, infection du tractus urinaire, candidose
Pneumonie, cellulite, infections respiratoires hautes, rhinite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Thrombopénie
Affections du système immunitaire
Réactions anaphylactiques, angiœdème, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie, hyperkaliémie
Déshydratation
Affections psychiatriques
Dépression
Confusion, anxiété, hypersomnie, insomnie
Affections du système nerveux
Sensation vertigineuse, céphalées
Troubles de l'équilibre, amnésie, convulsions, troubles de l'attention, hypoesthésie, altération de la mémoire
Affections vasculaires
Bouffées de chaleur
Hypertension, hypotension
Présyncope, syncope
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
Epanchement cardiaque
Bronchopneumopathie chronique obstructive
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale haute, distension abdominale, diarrhée, nausées, vomissements, ascite
Douleurs abdominales, hémorragies des varices œsophagiennes, bouche sèche, gêne gastrique
Constipation
Affections hépatobiliaires
Tests de la fonction hépatique anormaux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Dermatite, eczéma
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Spasmes musculaires, arthralgie
Myalgie
Dorsalgies
Affections du rein et des voies urinaires
Dysurie, pollakiurie
Protéinurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Œdème périphérique
Œdème, fièvre
Asthénie
Investigations
Valeurs anormales de l'INR
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Chute
Contusions, douleur liée à la procédure

Contre-indications

Cas d'occlusion intestinale.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la rifaximine chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets transitoires sur l'ossification et des modifications squelettiques chez le fœtus .
Par mesure de précaution, l'utilisation de la rifaximine pendant la grossesse n'est pas recommandée.
Allaitement
En l'absence de données sur le passage de la rifaximine ou de ses métabolites dans le lait maternel, on ne peut pas exclure un risque pour l'enfant allaité.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec la rifaximine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect sur la fertilité chez l'homme ou la femme.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de la diarrhée du voyageur, des doses allant jusqu'à 1 800 mg/jour ont été tolérées sans signes cliniques sévères. Même chez les patients ou sujets ayant une flore bactérienne normale, l'administration de rifaximine à des doses allant jusqu'à 2 400 mg/jour pendant 7 jours n'a entraîné aucun symptôme clinique pertinent associé à la dose élevée.
En cas de surdosage accidentel, un traitement symptomatique et des mesures de soutien des fonctions vitales sont recommandés.

Interactions avec d'autres médicaments

Il n'existe pas de données sur les effets liés à l'administration de rifaximine chez des patients recevant un autre antibiotique de la classe des rifamycines pour le traitement d'une infection bactérienne systémique.
Les données in vitro montrent que la rifaximine n'inhibe pas les principales enzymes métabolisantes du cytochrome P450 (CYP) (CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). Dans les études d'induction in vitro, la rifaximine n'a pas induit l'activité du CYP1A2 et du CYP2B6 mais a été un inducteur faible du CYP3A4.
Chez les volontaires sains, les études d'interactions cliniques ont montré que la rifaximine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 ; toutefois, chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, il ne peut pas être exclu que la rifaximine puisse diminuer l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés de façon concomitante (par exemple warfarine, antiépileptiques, anti-arythmiques, contraceptifs oraux) en raison de l'exposition systémique plus élevée que chez les sujets sains.
Des augmentations et des diminutions de l'INR ou International Normalized Ratio ont été rapportées chez des patients traités par warfarine et qui ont reçu de la rifaximine. Si une administration concomitante est nécessaire, l'INR doit être soigneusement contrôlé lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par rifaximine. Une adaptation de la posologie des anticoagulants oraux peut être nécessaire.
Une étude in vitro suggère que la rifaximine est un substrat modéré de la glycoprotéine P (P-gp) et qu'elle est métabolisée par le CYP3A4. On ne sait pas si les médicaments qui inhibent le CYP3A4 peuvent augmenter l'exposition systémique à la rifaximine en cas d'administration concomitante.
Chez les volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine (600 mg), inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, avec une dose unique de rifaximine (550 mg) a conduit à des augmentations de 83 et 124 fois de la Cmax et de l'aire sous la courbe (ASC∞) de la rifaximine. La signification clinique de cette augmentation d'exposition est inconnue.
Le potentiel d'interactions médicamenteuses lié aux systèmes de transport a été évalué in vitro et ces études suggèrent qu'une interaction clinique entre la rifaximine et les autres composés transportés par la pompe d'efflux P-gp et d'autres protéines de transport (MRP2, MRP4, BCRP et BSEP) est peu probable.

Mises en garde et précautions

Des cas de diarrhée à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés avec l'utilisation de presque tous les antibactériens, y compris la rifaximine. Une relation possible entre le traitement par la rifaximine et la DACD ou la colite pseudomembraneuse (CPM) ne peut être exclue.
Du fait de l'absence de données et de la possibilité d'une perturbation sévère de la flore intestinale ayant des conséquences inconnues, l'administration concomitante de rifaximine avec d'autres rifamycines n'est pas recommandée.
Les patients doivent être informés que malgré l'absorption négligeable du médicament (moins de 1 %), la rifaximine, comme tous les dérivés de la rifamycine, peut entraîner une coloration rougeâtre des urines.
Altération de la fonction hépatique : utiliser avec prudence chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (Child‑Pugh C) et chez les patients ayant un score MELD (Model for End‑Stage Liver Disease) > 25 .
Une attention particulière doit être apportée lorsque l'utilisation concomitante de rifaximine avec un inhibiteur de la glycoprotéine P comme la ciclosporine est nécessaire .
Des augmentations ou des diminutions de l'INR ou International Normalized Ratio (associées dans certains cas à des saignements) ont été rapportées chez des patients traités par warfarine et qui ont reçu de la rifaximine. Si une administration concomitante est nécessaire, l'INR doit être soigneusement contrôlé lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par rifaximine. Une adaptation de la posologie des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir l'effet anticoagulant souhaité .

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