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Tarka - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Tarka appartient au groupe appelés Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensinogène et inhibiteurs du canal du calcium.

Principe actif: CHLORHYDRATE DE VÉRAPAMIL + TRANDOLAPRIL
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

MYLAN MEDICAL (FRANCE) - Tarka LP 180 mg/2 mg- comprimé pelliculé à libération prolongée - 2 mg+180 mg - - 2001-10-24

MYLAN MEDICAL (FRANCE) - Tarka LP 240 mg/2 mg- comprimé pelliculé à libération prolongée - 240 mg+2 mg - - 2009-07-01

MYLAN MEDICAL (FRANCE) - Tarka LP 240 mg/4 mg- comprimé pelliculé à libération prolongée - 240 mg+4 mg - - 2009-07-01


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé à libération prolongée - 2 mg+180 mg
  • comprimé pelliculé à libération prolongée - 240 mg+2 mg
  • comprimé pelliculé à libération prolongée - 240 mg+4 mg
  • gélule à libération prolongée - 2 mg+180 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Le médicament Tarka enregistré en France

Tarka LP 180 mg/2 mg comprimé pelliculé à libération prolongée

MYLAN MEDICAL (FRANCE)
Dosage: 2 mg+180 mg

Composition et Présentations

TRANDOLAPRIL2 mg
CHLORHYDRATE DE VÉRAPAMIL180 mg

Posologie et mode d'emploi Tarka LP 180 mg/2 mg comprimé pelliculé à libération prolongée

Posologie
1 comprimé par jour à prendre le matin.

Présentations et l’emballage extérieur

Tarka LP 240 mg/2 mg comprimé pelliculé à libération prolongée

MYLAN MEDICAL (FRANCE)
Dosage: 240 mg+2 mg

Composition et Présentations

CHLORHYDRATE DE VÉRAPAMIL240 mg
TRANDOLAPRIL2 mg

Posologie et mode d'emploi Tarka LP 240 mg/2 mg comprimé pelliculé à libération prolongée

Posologie
TARKA LP 240 mg/2 mg est administré par voie orale à la posologie d'un comprimé par jour à prendre le matin, de préférence à heure fixe, au moins une demi-heure avant le petit déjeuner.
Enfant et adolescent : TARKA LP 240 mg/2 mg n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, en l'absence de travaux cliniques effectués sur cette catégorie de patients .
Patient âgé : la biodisponibilité de TARKA LP 240 mg/2 mg étant plus importante chez les patients âgés hypertendus que chez les sujets plus jeunes, certains patients âgés ont présenté un effet antihypertenseur majoré .
Insuffisance rénale sévère : TARKA LP 240 mg/2 mg est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) en raison de la nécessité d'ajuster la dose de trandolapril et en cas de dialyse, le vérapamil n'étant pas dialysable .
Insuffisance hépatique sévère : une adaptation posologique des deux principes actifs étant nécessaire, TARKA LP 240 mg/2 mg n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère et est contre-indiqué en cas de cirrhose hépatique avec ascite .

Présentations et l’emballage extérieur

Tarka LP 240 mg/4 mg comprimé pelliculé à libération prolongée

MYLAN MEDICAL (FRANCE)
Dosage: 240 mg+4 mg

Composition et Présentations

CHLORHYDRATE DE VÉRAPAMIL240 mg
TRANDOLAPRIL4 mg

Posologie et mode d'emploi Tarka LP 240 mg/4 mg comprimé pelliculé à libération prolongée

Posologie
TARKA LP 240 mg/4 mg est administré par voie orale à la posologie d'un comprimé par jour à prendre le matin, de préférence à heure fixe, au moins une demi-heure avant le petit déjeuner.
Enfant et adolescent : TARKA LP 240 mg/4 mg n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, en l'absence de travaux cliniques effectués sur cette catégorie de patients .
Patient âgé : la biodisponibilité de TARKA LP 240 mg/4 mg étant plus importante chez les patients âgés hypertendus que chez les sujets plus jeunes, certains patients âgés ont présenté un effet antihypertenseur majoré .
Insuffisance rénale sévère : TARKA LP 240 mg/4 mg est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) en raison de la nécessité d'ajuster la dose de trandolapril et en cas de dialyse, le vérapamil n'étant pas dialysable .
Insuffisance hépatique sévère : une adaptation posologique des deux principes actifs étant nécessaire, TARKA LP 240 mg/4 mg n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère et est contre-indiqué en cas de cirrhose hépatique avec ascite .

Présentations et l’emballage extérieur

Tarka LP gélule à libération prolongée

ABBOTT FRANCE (FRANCE)
Dosage: 2 mg+180 mg

Composition et Présentations

TRANDOLAPRIL2 mg
CHLORHYDRATE DE VÉRAPAMIL180 mg

Posologie et mode d'emploi Tarka LP gélule à libération prolongée

1 gélule à prendre le matin.

Présentations et l’emballage extérieur


Comment utiliser, Mode d'emploi - Tarka

Indications

TARKA LP 240 mg/2 mg est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle :
chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par 240 mg de vérapamil en monothérapie,
chez les patients dont la pression artérielle est normalisée par les deux composants pris en association libre, à ces doses.

Pharmacodynamique

Liées au vérapamil
Le vérapamil est un antagoniste calcique spécifique, c'est-à-dire qu'il diminue les mouvements transmembranaires du calcium sans modifier, aux concentrations représentatives des concentrations thérapeutiques, les mouvements des autres ions.
Au niveau cardiaque :
dépression de l'activité du nœud sinusal,
ralentissement de la vitesse de conduction et allongement des périodes réfractaires au niveau du nœud auriculo-ventriculaire proportionnels aux concentrations. Ces effets expliquent que le vérapamil soit le prototype des antiarythmiques de classe IV et qu'il soit efficace sur les troubles du rythme impliquant la jonction auriculoventriculaire,
le vérapamil ne modifie ni la vitesse de conduction, ni les périodes réfractaires des oreillettes du système His-Purkinje, des ventricules, des voies accessoires,
le vérapamil déprime la contractilité du myocarde (effet inotrope négatif).
Au niveau artériel :
le vérapamil entraîne une relaxation et s'oppose à la contraction des fibres musculaires lisses artérielles. L'abaissement des résistances s'observe dans tous les territoires et entraîne une baisse de la pression artérielle.
La bradycardie (habituellement modérée), la dépression de la contractilité, la diminution de la post-charge concourent à une diminution du travail cardiaque et donc à une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde. La vasodilatation coronaire entraîne une augmentation du débit coronaire sans effet de vol.
le débit sanguin rénal est augmenté,
chez la plupart des malades, l'effet dépresseur myocardique est contrebalancé par la diminution de la post-charge et par la mise en jeu réflexe du système sympathique, comme en témoigne l'absence de diminution de l'index cardiaque. Cependant, chez les sujets à fonction cardiaque altérée, une détérioration de la fonction ventriculaire peut se produire en cas de prise de bêta-bloquants ou d'autres médicaments dépresseurs cardiaques.
Liées au trandolapril
Le trandolapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.
Il en résulte :
une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive du trandolapril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le trandolapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le trandolaprilate, les autres métabolites étant inactifs.
Caractéristiques de l'activité antihypertensive
Le trandolapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en decubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1ère heure et se maintient au moins pendant 24 heures, sans modification du rythme circadien de la pression artérielle.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 80%.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 3 semaines à 1 mois de traitement et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle
Double blocage du système rénine-angiotensine-Aldostérone (SRAA) :
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Efficacité clinique et sécurité
Liées à l'association
Les études qui ont été effectuées, que ce soit chez l'animal ou chez le volontaire sain, n'ont pas mis en évidence d'interactions pharmacocinétiques entre vérapamil et trandolapril. L'activité synergique qui a été observée avec les deux produits doit donc être due à leurs effets pharmacodynamiques complémentaires.
Au cours des essais cliniques, l'effet antihypertenseur de l'association s'est montré plus important que celui de chacun de ses composants utilisés seuls. Dans les essais à long terme, la sécurité d'emploi et la tolérance de l'association se sont révélées aussi satisfaisantes que celles de chacun des composants utilisés seul.
TARKA n'a pas eu d'effet sur les taux lipidiques, la glycémie, l'uricémie ni la créatininémie.
Etudes additionnelles chez les patients hypertendus :
Effets observés chez les patients hypertendus atteints de maladie coronaire :

Mécanisme d'action

Le trandolapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.
Il en résulte:
une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive du trandolapril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le trandolapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le trandolaprilate, les autres métabolites étant inactifs.
Caractéristiques de l'activité antihypertensive
Le trandolapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en decubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1ère heure et se maintient au moins pendant 24 heures, sans modification du rythme circadien de la pression artérielle.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 80%.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 3 semaines à 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.
Liées à l'association
Les études qui ont été effectuées, que ce soit chez l'animal ou chez le volontaire sain, n'ont pas mis en évidence d'interactions pharmacocinétiques entre vérapamil et trandolapril. L'activité synergique qui a été observée avec les deux produits doit donc être due à leurs effets pharmacodynamiques complémentaires.
Au cours des essais cliniques, l'effet antihypertenseur de TARKA s'est montré plus important que celui de chacun de ses composants utilisés seuls. Dans les essais à long terme, la sécurité d'emploi et la tolérance de TARKA se sont révélées aussi satisfaisantes que celles de chacun des composants utilisé seul.
TARKA n'a pas eu d'effet sur les taux lipidiques, la glycémie, l'uricémie ni la créatininémie.

Pharmacocinétique

Liées au vérapamil Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique constitué de l’énantiomère-R et de l’énantiomère-S en proportions égales. La métabolisation du vérapamil est importante. Le norvérapamil est un des 12 métabolites identifiés dans les urines, il a une activité pharmacologique équivalente à 10 à 20% de celle du vérapamil et représente 6% du médicament éliminé. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de norvérapamil et de vérapamil sont similaires. L’état d’équilibre après administration répétée en une prise est atteint après trois à quatre jours.
Absorption
Plus de 90% du vérapamil est rapidement absorbé à partir de l’intestin grêle après administration orale. La disponibilité systémique moyenne du vérapamil sous forme inchangée après une dose unique est de 22%, en raison d'un métabolisme de premier passage hépatique important. La biodisponibilité moyenne est après administration répétée peut être augmentée à 30%. Les concentrations plasmatiques maximales de vérapamil sont atteintes en 4 à 15 heures. Le pic de concentration plasmatique de norvérapamil est atteint en 5 à 15 heures environ après administration. La présence de nourriture n'a pas d'effet sur la biodisponibilité du vérapamil.
Distribution
Le vérapamil est largement distribué dans les tissus. Le volume de distribution est compris entre 1,8 et 6,8 l/kg chez les sujets sains. La liaison du vérapamil aux protéines plasmatiques est de 90%.
Biotransformation
La métabolisation du vérapamil est importante. In vitro, les études concernant le métabolisme indiquent que le vérapamil est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18. Chez l’homme sain, le chlorhydrate de vérapamil administré par voie orale subit une importante métabolisation dans le foie, avec 12 métabolites identifiés, la plupart seulement à l’état de traces. Les principaux métabolites identifiés sont divers dérivés du vérapamil N et O désalkylés. Parmi ces métabolites, seul le norvérapamil a un effet pharmacologique visible (environ 20% de celui de la molécule mère) qui a été observé dans une étude chez le chien.
Elimination
Après administration répétée, la demi-vie d’élimination moyenne est de 8 heures. Environ 50% de la dose administrée est éliminée par le rein en 24 heures, 70% en 5 jours. Jusqu’à 16% de la dose est éliminée dans les fèces. Environ 3 à 4% de la dose éliminée par voie rénale l’est sous forme inchangée. La clairance totale du vérapamil est presque aussi élevée que le débit sanguin hépatique, environ 1 l/h/kg (intervalle : 0,7 à 1,3 l/h/kg).
Populations particulières
Population pédiatrique
Il existe peu d’information concernant la pharmacocinétique dans la population pédiatrique. Après administration intraveineuse, le demi-vie moyenne du vérapamil était de 9,17 heures et la clairance moyenne de 30l/h alors qu’elle est d’environ 70l/h chez un adulte de 70kg. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre après administration orale semblent être un peu plus faibles dans la population pédiatrique que celles observées chez l’adulte.
Sujets âgés
Le vieillissement peut affecter la pharmacocinétique du vérapamil administrés à des patients hypertendus. La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez les personnes âgées. L'effet antihypertenseur du vérapamil n’est pas lié à l'âge.
Insuffisance rénale
Comme observé dans des études comparatives chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal et chez des sujets avec une fonction rénale normale, l’altération de la fonction rénale n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du vérapamil. Le vérapamil et le norvérapamil ne sont pas éliminés par hémodialyse.
Insuffisance hépatique
En cas d'atteinte hépatique, la métabolisation du vérapamil est considérablement ralentie ; la demi-vie apparente d'élimination est très allongée.
Liées au trandolapril
Le trandolapril est une prodrogue qui est hydrolysée en métabolite diacide actif, le trandolaprilate. Après administration répétée de trandolapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre pour le trandolaprilate est atteint en 4 jours en moyenne, chez l'hypertendu ou chez l'insuffisant cardiaque.
Absorption
Par voie orale, le trandolapril est rapidement absorbé.
La quantité absorbée représente 40 à 60 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
La biodisponibilité absolue du trandolaprilate après une dose de trandolapril est d’environ 13 %.
La quantité de trandolaprilate formée n'est pas modifiée par la prise d'aliments. Le pic de concentration plasmatique du trandolaprilate est atteint en 3 à 8 heures.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 80 %.
Il se fixe avec une forte affinité et de façon saturable sur l'enzyme de conversion.
La majeure partie du trandolaprilate circulant est, par ailleurs, fixée à l'albumine de façon non saturable.
Métabolisme
Le trandolapril est hydrolysé par des estérases en métabolite diacide actif, le trandolaprilate.
Elimination
Chez le volontaire sain, le trandolapril disparaît rapidement du plasma avec une demi-vie moyenne de moins d’une heure. Après administration répétée de trandolapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre pour le trandolaprilate est atteint en 4 jours en moyenne, chez l'hypertendu ou chez l'insuffisant cardiaque. La demi-vie effective d'accumulation du trandolaprilate est comprise entre 15 et 23 heures.
Le trandolaprilate éliminé dans les urines sous forme inchangée représente 9 à 14 % de la dose administrée.
La clairance rénale du trandolaprilate varie de 0,15 à 4 litres par heure, en fonction de la dose.
Après administration orale de produit marqué chez l'homme, 33% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 66% dans les fèces.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Chez l'insuffisant rénal, la clairance rénale du trandolaprilate est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentrations plasmatiques de trandolaprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min.
Insuffisance hépatique
En cas de cirrhose hépatique, les concentrations plasmatiques de trandolapril sont 10 fois supérieures à celles obtenues chez le volontaire sain. Les concentrations plasmatiques et l'élimination rénale du trandolaprilate sont également majorées chez le patient cirrhotique, quoiqu'à un degré moindre.
Liées à l'association
Les études qui ont été effectuées chez le volontaire sain, n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le vérapamil et le trandolapril.
La biodisponibilité de TARKA LP 240 mg/4 mg est supérieure chez les patients âgés que chez les sujets plus jeunes.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Tarka en fonction de la voie d'administration

Liées au vérapamil
Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique constitué de l’énantiomère-R et de l’énantiomère-S en proportions égales. La métabolisation du vérapamil est importante. Le norvérapamil est un des 12 métabolites identifiés dans les urines, il a une activité pharmacologique équivalente à 10 à 20% de celle du vérapamil et représente 6% du médicament éliminé. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de norvérapamil et de vérapamil sont similaires. L’état d’équilibre après administration répétée en une prise est atteint après trois à quatre jours.
Absorption
Plus de 90% du vérapamil est rapidement absorbé à partir de l’intestin grêle après administration orale. La disponibilité systémique moyenne du vérapamil sous forme inchangée après une dose unique est de 22%, en raison d'un métabolisme de premier passage hépatique important. La biodisponibilité moyenne est après administration répétée peut être augmentée à 30%. Les concentrations plasmatiques maximales de vérapamil sont atteintes en 4 à 15 heures. Le pic de concentration plasmatique de norvérapamil est atteint en 5 à 15 heures environ après administration. La présence de nourriture n'a pas d'effet sur la biodisponibilité du vérapamil.
Distribution
Le vérapamil est largement distribué dans les tissus. Le volume de distribution est compris entre 1,8 et 6,8 l/kg chez les sujets sains. La liaison du vérapamil aux protéines plasmatiques est de 90%.
Biotransformation
La métabolisation du vérapamil est importante. In vitro, les études concernant le métabolisme indiquent que le vérapamil est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18. Chez l’homme sain, le chlorhydrate de vérapamil administré par voie orale subit une importante métabolisation dans le foie, avec 12 métabolites identifiés, la plupart seulement à l’état de traces. Les principaux métabolites identifiés sont divers dérivés du vérapamil N et O désalkylés. Parmi ces métabolites, seul le norvérapamil a un effet pharmacologique visible (environ 20% de celui de la molécule mère) qui a été observé dans une étude chez le chien.
Elimination
Après administration répétée, la demi-vie d’élimination moyenne est de 8 heures. Environ 50% de la dose administrée est éliminée par le rein en 24 heures, 70% en 5 jours. Jusqu’à 16% de la dose est éliminée dans les fèces. Environ 3 à 4% de la dose éliminée par voie rénale l’est sous forme inchangée. La clairance totale du vérapamil est presque aussi élevée que le débit sanguin hépatique, environ 1 l/h/kg (intervalle : 0,7 à 1,3 l/h/kg).
Populations particulières
Population pédiatrique
Il existe peu d’information concernant la pharmacocinétique dans la population pédiatrique. Après administration intraveineuse, le demi-vie moyenne du vérapamil était de 9,17 heures et la clairance moyenne de 30l/h alors qu’elle est d’environ 70l/h chez un adulte de 70kg. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre après administration orale semblent être un peu plus faibles dans la population pédiatrique que celles observées chez l’adulte.
Sujets âgés
Le vieillissement peut affecter la pharmacocinétique du vérapamil administrés à des patients hypertendus. La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez les personnes âgées. L'effet antihypertenseur du vérapamil n’est pas lié à l'âge.
Insuffisance rénale
Comme observé dans des études comparatives chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal et chez des sujets avec une fonction rénale normale, l’altération de la fonction rénale n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du vérapamil. Le vérapamil et le norvérapamil ne sont pas éliminés par hémodialyse.
Insuffisance hépatique
En cas d'atteinte hépatique, la métabolisation du vérapamil est considérablement ralentie ; la demi-vie apparente d'élimination est très allongée.
Liées au trandolapril
Le trandolapril est une prodrogue qui est hydrolysée en métabolite diacide actif, le trandolaprilate. Après administration répétée de trandolapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre pour le trandolaprilate est atteint en 4 jours en moyenne, chez l'hypertendu ou chez l'insuffisant cardiaque.
Absorption
Par voie orale, le trandolapril est rapidement absorbé.
La quantité absorbée représente 40 à 60 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
La biodisponibilité absolue du trandolaprilate après une dose de trandolapril est d’environ 13 %.
La quantité de trandolaprilate formée n'est pas modifiée par la prise d'aliments. Le pic de concentration plasmatique du trandolaprilate est atteint en 3 à 8 heures.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 80 %.
Il se fixe avec une forte affinité et de façon saturable sur l'enzyme de conversion.
La majeure partie du trandolaprilate circulant est, par ailleurs, fixée à l'albumine de façon non saturable.
Métabolisme
Le trandolapril est hydrolysé par des estérases en métabolite diacide actif, le trandolaprilate.
Elimination
Chez le volontaire sain, le trandolapril disparaît rapidement du plasma avec une demi-vie moyenne de moins d’une heure. Après administration répétée de trandolapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre pour le trandolaprilate est atteint en 4 jours en moyenne, chez l'hypertendu ou chez l'insuffisant cardiaque. La demi-vie effective d'accumulation du trandolaprilate est comprise entre 15 et 23 heures.
Le trandolaprilate éliminé dans les urines sous forme inchangée représente 9 à 14 % de la dose administrée.
La clairance rénale du trandolaprilate varie de 0,15 à 4 litres par heure, en fonction de la dose.
Après administration orale de produit marqué chez l'homme, 33% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 66% dans les fèces.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Chez l'insuffisant rénal, la clairance rénale du trandolaprilate est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentrations plasmatiques de trandolaprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min.
Insuffisance hépatique
En cas de cirrhose hépatique, les concentrations plasmatiques de trandolapril sont 10 fois supérieures à celles obtenues chez le volontaire sain. Les concentrations plasmatiques et l'élimination rénale du trandolaprilate sont également majorées chez le patient cirrhotique, quoiqu'à un degré moindre.
Liées à l'association
Les études qui ont été effectuées chez le volontaire sain, n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le vérapamil et le trandolapril.
Liées au vérapamil
Le vérapamil sous forme à libération prolongée administré par voie orale:
est absorbé à plus de 90%,
subit un intense effet de premier passage hépatique expliquant sa faible biodisponibilité absolue (20 à 35%),
le pic de concentration est établi en 6 heures environ,
la demi-vie apparente d'élimination est d'environ 11 heures,
liaison aux protéines plasmatiques: 90%,
la très forte métabolisation hépatique conduit à de nombreux métabolites (plus de 12) dont le plus important est le nor-vérapamil qui peut atteindre, à l'équilibre, des concentrations voisines de celles de la substance mère. Il s'agit d'un métabolite actif,
l'élimination, presque exclusivement sous forme de métabolites, est rénale pour 70%, digestive pour 20 à 25%.
Liées au trandolapril
Par voie orale, le trandolapril est rapidement absorbé.
La quantité absorbée représente 40 à 60 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments.
Il est hydrolysé en trandolaprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La quantité de trandolaprilate formée n'est pas modifiée par la prise d'aliments.Le pic de concentrations plasmatiques du trandolaprilate est atteint en 4 à 6 heures.
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 80 %.
Il se fixe avec une forte affinité et de façon saturable sur l'enzyme de conversion. La majeure partie du trandolaprilate circulant est par ailleurs fixée à l'albumine de façon non saturable. Après administration répétée de trandolapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours en moyenne, chez l'hypertendu ou chez l'insuffisant cardiaque. La demi-vie effective d'accumulation du trandolaprilate est comprise entre 16 et 24 heures.
Le trandolaprilate éliminé dans les urines sous forme inchangée représente 10 à 15 % de la dose administrée.
Après administration orale de produit marqué chez l'homme, 33% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 66% dans les fèces.
Chez l'insuffisant rénal, la clairance rénale du trandolaprilate est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentrations plasmatiques de trandolaprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min.
Chez le cirrhotique, la cinétique du trandolapril ne nécessite pas d'ajustement posologique particulier.
Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.
Liées à l'association
La prise de cette gélule au cours du repas augmente légèrement, mais significativement, l'exposition au vérapamil et à son métabolite actif, le norvérapamil.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance
La tolérance de TARKA LP 180 mg/2 mg a été évaluée et est conforme à celle attendue pour chacun des principes actifs ou chacune des classes médicamenteuses.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la toux, les céphalées, la constipation, les vertiges, les sensations de vertiges et les flushes.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous sont ceux rapportés par la notification spontanée ou observés au cours des études cliniques. Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : fréquents : ≥1/100 et <1/10, peu fréquents : ≥1/1000 et <1/100, rare : ≥1/10 000 et <1/1000, très rares : <1/10 000 et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Système Classe Organe
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Herpès
Bronchite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperlipidémie
Anorexie
Affections psychiatriques
Agression, anxiété, dépression, nervosité
Affections du système nerveux
Céphalée, sensation vertigineuse
Tremblements, somnolence
Syncope
Hémorragie cérébrale, perte de conscience, insomnie, trouble de l’équilibre, hyperesthésie, paresthésie, troubles du goût
Paralysie (tétraparésie)
Affections oculaires
Vision trouble / défauts visuels
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Vertige
Affections cardiaques
Palpitations, bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré
Angine de poitrine, bradycardie, tachycardie, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, arrêt cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire complet
Asystolie
Affections vasculaires
Hypotension y compris hypotension orthostatique , choc, bouffées de chaleur, bouffée congestive
Variation de la pression artérielle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux
Asthme, dyspnée, congestion sinusienne
Affections gastro-intestinales
Constipation
Nausées, diarrhées, douleurs abdominales, troubles gastro-intestinaux
Vomissements, gorge sèche, bouche sèche, pancréatite
Affections hépatobiliaires
Hyper-bilirubinémie
Hépatite, jaunisse, cholestase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash, prurit, œdème du visage, hyperhidrose
Alopécie, troubles cutanés
Angioedème , érythème polymorphe, dermatite, psoriasis, urticaire
Syndrome de Stevens-Johnson,
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie, myalgie, faiblesse musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Polyurie
Insuffisance rénale aiguë
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysfonction érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Douleurs thoraciques
Œdème, œdème périphérique, asthénie, fatigue
Investigations
Test de la fonction hépatique anormal
Transaminases augmentées, phosphatase alcaline sanguine augmentée, lactate déshydrogénase augmentée, lipase augmentée, potassium sanguin augmenté, immunoglobulines augmentées, gamma-glutamyltransférase augmentée
Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés avec TARKA LP 180 mg/2 mg ; cependant, ces effets sont généralement rapportés avec les IEC :
Infections et infestations : rarement, sinusites et rhinites.
Affections hématologiques et du système lymphatique : diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite et, des cas d’agranulocytose. Des cas d'anémies hémolytiques isolées ont été rapportés chez les patients présentant un déficit congénital en G6PD.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperkaliémie, habituellement transitoire.
Affections psychiatriques : occasionnellement confusion et rarement, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux : rarement, troubles de l’équilibre et accident ischémique transitoire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe : acouphènes.
Affections cardiaques/Affections vasculaires : des cas d'arythmies et d'infarctus du myocarde ont été rapportés avec les IEC associés à une hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : rarement bronchospasme.
Affections gastro-intestinales : angio-oedème intestinal et occasionnellement, dyspepsie. Des cas d'iléus et de glossite ont été rapportés.
Affections hépatobiliaires : cas d'ictère cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : occasionnellement, réactions d'hypersensibilité telles que syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermoïde toxique. Ces syndromes sont accompagnés de fièvre, myalgies, arthralgies, éosinophilie et/ou augmentation des anticorps antinucléaires.
Investigations : l'augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie peut survenir notamment en cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque sévère et d'hypertension rénovasculaire. Ces augmentations sont, cependant, réversibles à l'arrêt du traitement.
Des cas d'hypotension symptomatique ou sévère sont survenus occasionnellement après initiation d'un traitement par IEC. Ces événements surviennent spécialement chez certaines populations à risque telles les patients avec une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone.
Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés avec TARKA LP 180 mg/2 mg ; cependant, ces effets sont généralement rapportés avec les inhibiteurs des canaux calciques de type phénylalkylamine :
Affections endocriniennes : des hyperprolactinémies ont été décrites.
Affections du système nerveux : dans certains cas, il peut être observé des symptômes extrapyramidaux (maladie de Parkinson, choréo-athétose, dystonie). L'expérience a montré que ces symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement. Des cas isolés de myasthénie grave, de syndrome myasthénique (tel que le syndrome de Lambert-Eaton) et des cas de dystrophies musculaires de Duchenne avancés ont été rapportés.
Affections gastro-intestinales : des cas extrêmement rares d'hyperplasie gingivale ont été rapportés lors de traitements à long terme. Ces cas sont réversibles à l'arrêt du traitement.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : des observations de syndrome de Stevens-Johnson et érythromélalgie ont été décrites. Des cas isolés de dermatites de type érythème ont été rapportés.
Affections des organes de reproduction et du sein : des galactorrhées ont été décrits.
Une hypotension excessive chez des patients présentant un angor ou une pathologie cérébrovasculaire traités par vérapamil peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.
Un cas unique de paralysie (tétraparésie) associé à une utilisation concomitante de vérapamil et de colchicine a été rapporté après commercialisation. Il peut être dû au passage de la colchicine à travers la barrière hémato-encéphalique en raison de l’inhibition du CYP3A4 et de la glycoprotéine P par le vérapamil. L’utilisation concomitante de vérapamil et de colchicine n’est pas recommandée.

Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :
hypersensibilité au trandolapril, à un inhibiteur de l’enzyme de conversion, au vérapamil ou à l’un des excipients,
dialyse ,
cirrhose hépatique avec ascite ,
utilisation chez les enfants et les adolescents (< 18 ans),
patients traités simultanément par les antagonistes aux récepteurs b-adrénergiques par voie intraveineuse (à l’exception d’un usage en soins intensifs),
aldostéronisme primaire.
Liées au vérapamil
Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :
bloc auriculoventriculaire du 2ème ou 3ème degré non appareillé,
choc cardiogénique,
bloc sino-auriculaire,
insuffisance cardiaque congestive,
antécédent récent d’infarctus du myocarde avec complications,
hypotension artérielle (pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg),
dysfonction sinusale, notamment maladie sinusale chez les patients sans pacemaker fonctionnel,
fibrillation auriculaire/flutter auriculaire associé à un syndrome de Wolff-Parkinson-White,
le dantrolène (en perfusion),
l’ivabradine,
le millepertuis,
les bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque.
Liées au trandolapril
Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :
antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,
angio-œdème héréditaire ou idiopathique,
sténose aortique ou mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique,
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/mn).
L’association de TARKA à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L'utilisation de TARKA LP est déconseillée au cours du premier trimestre de la grossesse.
La découverte fortuite d'une grossesse à ce terme ne justifie pas une interruption de celle-ci.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par TARKA LP doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'utilisation de TARKA LP est contre-indiquée à partir du second trimestre de la grossesse.
Données liées au trandolapril:
L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (cf. L'utilisation des IEC est contre-indiquée au 2ème et 3ème trimestre de la grossesse (cf.
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux IEC au cours du 2ème et 3ème trimestre de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (cf. En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel
Données liées au vérapamil:
Premier et second trimestres Les données cliniques sont insuffisantes, bien que les données animales soient rassurantes.
Troisième trimestre Les données animales ainsi que les données cliniques en nombre limité sont rassurantes.
Allaitement
L'allaitement est déconseillé lors de l'utilisation de TARKA LP.
Le trandolapril et le vérapamil sont excrétés dans le lait maternel.

Surdosage

Symptômes
La dose maximale administrée au cours des essais cliniques était 16 mg de trandolapril. Il n’y a pas eu de manifestation ou de symptôme d'intolérance.
En cas de surdosage avec TARKA LP, les signes et symptômes suivants liés au vérapamil peuvent survenir : hypotension, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, asystole et action inotrope négative. Certains surdosages ont été d'évolution fatale.
En cas de surdosage avec TARKA LP, les signes et symptômes suivants liés à l’inhibiteur de l’enzyme de conversion peuvent survenir : hypotension sévère, choc, stupeur, bradycardie, déséquilibre électrolytique, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, sensations vertigineuses, anxiété et toux.
Traitement
Un lavage intestinal total doit être envisagé après l’administration d’une dose élevée (surdosage) de TARKA LP. Une absorption du vérapamil au niveau gastro-intestinal doit être évitée par un lavage gastrique, l'administration d’un adsorbant (charbon activé) et d'un laxatif.
En dehors des mesures générales pour lutter contre l’hypotension sévère (par exemple, choc) (maintien d’une volémie correcte par transfusion), un traitement de support inotrope à base de dopamine, dobutamine ou d’isoprénaline peut aussi être administré.
Lié au vérapamil :
Le traitement du surdosage en TARKA LP doit être un traitement de support. Le traitement d’un surdosage en chlorhydrate de vérapamil comprend l’administration parentérale de calcium, la stimulation béta-adrénergique et l’irrigation gastro-intestinale. En raison d'une possible absorption retardée du vérapamil à libération prolongée, les patients doivent être hospitalisés pour mise en observation pendant 48 heures. Le chlorhydrate de vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.
Lié au trandolapril :
L’injection intraveineuse d’une solution saline constitue le traitement recommandé en cas de surdosage au trandolapril. Si une hypotension importante se produit, le patient doit être mis en position de choc (décubitus). Si disponible, un traitement par injection d'angiotensine II et/ou par administration intraveineuse de catécholamines peut également être envisagé.
Si l'ingestion est récente, il est nécessaire de prendre les mesures nécessaires pour éliminer le trandolapril (vomissement, lavage gastrique, administration d'adsorbants et de sulfate de sodium). On ne sait pas si le trandolapril (ou son métabolite actif, le trandolaprilate) peut être éliminé par hémodialyse. Un entraînement électro-systolique est indiqué en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les concentrations des électrolytes et de la créatinine doivent être surveillés régulièrement.

Interactions avec d'autres médicaments

Les interactions avec d’autres médicaments peuvent être le résultat d’une interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou d’une association des deux. Liées à l'association : Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Allopurinol, cytostatiques, immunosuppresseurs, corticoïdes ou procaïnamide
Une administration concomitante avec un IEC peut entraîner à une augmentation du risque de leucopénie (voir interactions pharmacocinétiques avec le vérapamil).
+ Anesthésiques
Augmentation des effets hypotenseurs de certains anesthésiques (voir interactions pharmacocinétiques avec le vérapamil).
+ Antihypertenseurs
Augmentation de l’effet hypotenseur de TARKA LP (voir interactions pharmacocinétiques avec le vérapamil).
+ Baclofène
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Myorelaxant
L’effet des relaxants musculaires (tels que les bloquants neuromusculaires) peut être accru.
+ Stupéfiants/Antipsychotiques
Hypotension orthostatique.
+ Tranquillisants/antidépresseurs
Comme avec tous les antihypertenseurs, les tranquillisants ou antidépresseurs contenant de l’imipramine peuvent augmenter le risque d’hypotension orthostatique lors de l’association avec TARKA LP (voir interactions pharmacocinétiques avec le vérapamil).
Associations à prendre en compte
+ Alcool
Augmentation de l’effet antihypertenseur de TARKA LP.
+ Alphabloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Amifostine
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Antihypertenseurs alpha-bloquants
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Comme avec tous les antihypertenseurs, les AINS (incluant l’acide acétylsalicylique à des doses plus importantes en tant que médicament anti-inflammatoire, par exemple pour le soulagement des douleurs) peuvent diminuer l’effet antihypertenseur du trandolapril. Le contrôle de la pression artérielle doit être renforcé lors de la prise concomitante d’AINS ou le traitement par AINS doit être arrêté chez un patient traité par trandolapril. De plus, il a été décrit que les AINS et les IEC ont un effet additif sur l’augmentation du potassium sérique, alors que la fonction rénale peut être diminuée. Ces effets sont en principe réversibles, et apparaissent en particulier chez des patients qui ont une fonction rénale altérée.
Chez les patients avec une insuffisance cardiaque, la prise d’AINS incluant l’acide acétylsalicylique, sauf si celui-ci est utilisé à doses faibles comme inhibiteur de l’agrégation plaquettaire, en association avec des IEC doit être évitée. L’association d’acide acétylsalicylique avec le vérapamil peut modifier le profil de tolérance de l’acide acétylsalicylique (peut augmenter le risque de saignement).
+ Dérivés nitrés et apparentés
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique
Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.
Liées au vérapamil :
Médicaments antiarythmiques
De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.
L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.
L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.
L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG.
Médicaments bradycardisants
De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques… etc.
Interactions pharmacocinétiques avec le vérapamil
Les études in vitro sur le métabolisme montrent que le vérapamil est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18. Le vérapamil est un inhibiteur connu des enzymes CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significatives ont été rapportées avec les inhibiteurs du CYP3A4, entraînant des augmentations des taux plasmatiques de vérapamil alors que les inducteurs du CYP3A4 ont entraîné une diminution des taux plasmatiques de vérapamil. Par conséquent, les patients doivent être surveillés en ce qui concerne les interactions médicamenteuses. Exemples de ce type d’interactions :
Le vérapamil peut augmenter les concentrations plasmatiques de : almotriptan, buspirone, carbamazépine, ciclosporine, digoxine, digitoxine, doxorubicine, évérolimus, glyburide (glibenclamide), imipramine, métoprolol, midazolam, prazosine, propranolol, quinidine, sirolimus, tacrolimus, térazosine et theophylline, ce qui peut augmenter le risque de toxicité de ces produits. Si nécessaire, des ajustements posologiques ou une surveillance renforcée des concentrations plasmatiques devront être mis en place.
Le vérapamil peut augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l’hmg-CoA reductase : une augmentation de l’exposition a été rapportée avec la simvastatine (métabolisée par le CYP3A4) lorsqu’elle était administrée avec le vérapamil. L’administration concomitante de vérapamil et de hautes doses de simvastatine augmente le risque de myopathie / rhabdomyolyse.
Les concentrations de vérapamil peuvent être augmentées par : atorvastatine, cimétidine, clarithromycine, érythromycine et télithromycine.
Les concentrations de vérapamil peuvent être diminuées par : phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, sulfinpyrazone et millepertuis.
Associations contre-indiquées
+ Dantrolène (perfusion) (par mesure de prudence)
Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
+ Ivabradine
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de ses effets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatique par le vérapamil), qui s’ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules.
+ Millepertuis
Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de perte de son effet thérapeutique.
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque
Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.
Associations déconseillées
+ Bêta-bloquants par voie intraveineuse
L’association de vérapamil avec des bêta-bloquants peut provoquer une forte perturbation de la conduction auriculo-ventriculaire, qui peut entraîner une bradycardie sévère dans certains cas. Un effet cardiodépresseur important peut aussi se produire.
+ Autres bêta-bloquants (sauf esmolol)
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sinoauriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.
+ Colchicine
Risque de majoration des effets indésirables de la colchicine, par augmentation de ses concentrations plasmatiques par le vérapamil.
La colchicine est un substrat du CYP3A et du transporteur glycoprotéine P (P-gp). Le vérapamil est connu pour inhiber le CYP3A et la P-gp. Lorsque le vérapamil et la colchicine sont administrés ensemble, l'inhibition de la P-gp et / ou du CYP3A par le vérapamil peut conduire à une exposition accrue à la colchicine.
+ Eribuline
Augmentation des concentrations plasmatiques d’éribuline.
+ Esmolol, en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sinoauriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque.
+ Fidaxomicine
Augmentation des concentrations plasmatiques de fidaxomicine.
+ Fingolimod
Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Surveillance clinique et ECG continu pendant 24 heures suivant la première dose.
+ Lithium
Des cas d’augmentation ou de diminution des effets du lithium utilisé en association avec le vérapamil ont été rapportés. Surveillance fréquente de la lithémie .
+ Quinidine
Risque de majoration importante des effets hémodynamiques du vérapamil, avec hypotension et bradycardie sévères (voir interactions pharmacocinétiques avec le vérapamil).
+ Triazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Aliskiren
Augmentation des concentrations plasmatiques d’aliskiren et majoration du risque de ses effets indésirables.
Surveillance clinique.
+ Amiodarone
Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez les personnes âgées.
Surveillance clinique et ECG.
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Atorvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
+ Buspirone
Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil avec augmentation de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.
+ Ciclosporine
Augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine (diminution de son métabolisme hépatique) et majoration du risque de gingivopathie. Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt.
+ Dabigatran
L’administration concomitante de vérapamil et de dabigatran peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du dabigatran. Des précautions doivent être prises étant donné le risque de saignement. Lorsque le dabigatran étexilate (150 mg) a été co-administré avec le vérapamil par voie orale, la Cmax et l’ASC du dabigatran ont augmenté, mais l’importance de ce changement diffère en fonction du moment de l’administration et de la forme pharmaceutique du vérapamil. L’exposition au dabigatran a augmenté en cas d’administration concomitante de vérapamil 240 mg à libération prolongée (augmentation de la Cmax d’environ 90 % et de l’ASC d’environ 70 %).
Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le vérapamil est associé au dabigatran étexilate et particulièrement en cas de saignement, notamment chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée.
+ Digoxine et digitoxine
Il a été rapporté qu’une utilisation concomitante de digoxine et de vérapamil a entraîné une augmentation de 50 à 75% des concentrations plasmatiques de digoxine, nécessitant une diminution des doses de digoxine et digitoxine. Il a également été montré que le vérapamil diminuait l’élimination rénale et extrarénale de la digitoxine de 27% et de 29% respectivement (voir Interactions pharmacocinétiques avec le vérapamil).
Bradycardie excessive et bloc auriculoventriculaire, par majoration des effets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution de l'élimination rénale et extrarénale de la digoxine.
Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digoxinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par le vérapamil et après son arrêt.
+ Dronédarone
Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez le sujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme par le vérapamil. Débuter le traitement par le vérapamil aux posologies minimales recommandées, et ajuster les doses en fonction de l’ECG.
+ Erythromycine
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'érythromycine. Surveillance clinique et ECG ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.
+ Esmolol, si la fonction ventriculaire gauche est normale
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sinoauriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque.
Surveillance clinique et ECG.
+ Evérolimus
Augmentation des concentrations sanguines de l’évérolimus par diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil. Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’inhibiteur. Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l’inhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.
+ Médicaments dépresseurs cardiaques
L’utilisation simultanée de vérapamil et de dépresseurs cardiaques, à savoir de médicaments qui inhibent la génération et la conduction de l’impulsion au niveau cardiaque (par exemple, bêta-bloquants, antiarrythmiques, anesthésiques par voie inhalée) peut conduire à des effets additifs indésirables (voir Interactions pharmacocinétiques avec le vérapamil).
+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide); antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide, fluphenazine, pipamperone, pipotiazine, zuclopenthixole), autre : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, mizolastine, moxifloxacine, méthadone, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Midazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation). Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le vérapamil.
+ Quinidine
Chez les patients atteints d’une cardiomyopathie hypertrophique (obstructive), une hypotension et un œdème pulmonaire ont été rapportés dans un petit nombre de cas lors de l’utilisation concomitante de quinidine et de vérapamil par voie orale (voir Interactions pharmacocinétiques avec le vérapamil).
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
+ Simvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/j de simvastatine ou utiliser une autre statine non concernée par ce type d’interaction.
+ Sirolimus
Augmentation des concentrations sanguines du sirolimus (diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil). Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Tacrolimus
Augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus (diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil). Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Tamsulosine
Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le cas échéant.
Associations à prendre en compte
+ Clonidine, guanfacine
Troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).
+ Doxorubicine
Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation de ses concentrations plasmatiques.
+ Jus de pamplemousse
Augmentation des concentrations plasmatiques de vérapamil, avec risque de survenue d’effets indésirables.
+ Pilocarpine
Risque de bradycardie excessive (addition des effets).
+ Ticagrelor
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique.
Liées au trandolapril
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA .
Médicaments hyperkaliémiants
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.
L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.
Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.
Associations contre-indiquées
+ Aliskiren (chez le patient diabétique ou insuffisant rénal)
Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire.
Associations déconseillées
+ Aliskiren
Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire.
+ Diurétiques épargneurs de potassium : seuls ou associés (amiloride, spironolactone, triamtérène), sauf pour l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsi qu'en cas d'hypokaliémie
Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
Si l'association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale.
+ Estramustine
Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème).
+ Lithium
Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).
Si l'usage d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.
+ Potassium (sels), sauf s'il existe une hypokaliémie
Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants) sauf s'il existe une hypokaliémie.
Si l'association est justifiée, contrôle régulier de la kaliémie.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Antidiabétiques : insulines, sulfamides hypoglycémiants
L'utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline ou en sulfamides hypoglycémiants).
Renforcer l'autosurveillance glycémique et une adaptation posologique des antidiabétiques ou de TARKA LP peut être nécessaire, surtout au début du traitement car risque d’hypoglycémie .
+ Diurétiques hypokaliémiants
Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée pré-existante et/ou hypovolémie.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :
soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;
soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenter progressivement la posologie.
soit augmenter la volémie et la prise de sel avant le traitement.
Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémient associé. Surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.
+ Eplérénone
Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé. Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendant l’association.
+ Spironolactone
Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles d'IEC.
Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque classes III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection inférieure à 35% et préalablement traitée par l'association IEC + diurétique de l'anse : risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.
Vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale préalables. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).
Associations à prendre en compte
+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II
Dans les indications où cette association est possible, risque accru de dégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, et majoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.
Antiacides
Diminution de la biodisponibilité des IEC.
+ Gliptines
Majoration du risque de la survenue d’angio-oedèmes, par réduction de l’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine, chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.
+ Sels d'or
Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction « nitritoïde » à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).
+ Sympathomimétiques
Réduction de l’effet anti-hypertenseur des IEC ; les patients doivent être étroitement surveillés pour s’assurer que l’effet souhaité est bien obtenu.

Mises en garde et précautions

Communes aux deux constituants
La lecture de la pression artérielle dans le cadre de l’évaluation de la réponse thérapeutique au TARKA LP doit toujours être réalisée avant la prochaine dose.
Altération de la fonction hépatique
En cas d'insuffisance hépatique, la métabolisation du vérapamil est considérablement ralentie ; la demi-vie apparente d'élimination est très allongée. La posologie doit être fortement diminuée, par exemple par un facteur 5.
Le trandolapril étant transformé en métabolite actif dans le foie, ce traitement nécessite des précautions particulières et une surveillance étroite.
Une adaptation posologique des deux principes actifs étant nécessaire, TARKA LP 180 mg/2 mg n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère.
TARKA LP 180 mg/2 mg est contre-indiqué en cas de cirrhose hépatique avec ascite . Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite qui peut évoluer jusqu'à une nécrose fulminante hépatique et (parfois) à un décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé.
Chez les patients recevant du vérapamil, des atteintes cytolytiques et cholestatiques d'origine immunoallergique, accompagnées ou non de symptômes cliniques à type de malaise, fièvre, ictère et/ou douleurs du quadrant supérieur droit de l'abdomen ont été rarement rapportées. Si de tels symptômes apparaissent, il est recommandé de doser les enzymes hépatiques.
En cas d'élévation des enzymes hépatiques et à plus forte raison, en cas d'ictère, le traitement par TARKA LP 180 mg/2 mg doit être interrompu de manière définitive et les patients doivent recevoir un suivi médical.
Maladies affectant la transmission neuro-musculaire
TARKA LP 180 mg/2 mg doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie dans laquelle la transmission neuro-musculaire est affectée (myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton, dystrophie musculaire de Duchenne avancée).
Patient âgé
TARKA LP 180 mg/2 mg a été étudié chez un nombre limité de patients hypertendus âgés. Les données de pharmacocinétique montrent que la biodisponibilité de TARKA LP est supérieure chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. Certains patients âgés peuvent présenter un effet antihypertenseur majoré. L'évaluation de la fonction rénale en début de traitement est recommandée.
Enfant et adolescent de moins de 18 ans
TARKA LP 180 mg/2 mg n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, en l'absence de travaux cliniques effectués sur cette catégorie de patients .
Allaitement
L'allaitement est déconseillé durant le traitement par TARKA LP 180 mg/2 mg .
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Chaque comprimé pelliculé contient 107 mg de lactose (sous forme monohydrate). Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Sodium
Ce médicament contient 1,12 mmol (soit 25,71 mg) de sodium par comprimé. Il faut en tenir compte chez les patients qui suivent un régime hyposodé strict.
Associations déconseillées
L'utilisation de TARKA LP 180 mg/2 mg est déconseillée en cas de traitement concomitant par les bêta-bloquants, par l'esmolol en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche, le triazolam, la colchicine, le fingolimod, l’eribuline, la fidaxomicine, la quinidine, les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium, le lithium et l'estramustine .
Liées au vérapamil Bloc auriculoventriculaire du premier degré
Celui-ci peut être majoré et conduire à un bloc complet (en particulier au pic de concentration). Utiliser TARKA LP 180 mg/2 mg avec précaution.
Bradycardie
Utiliser TARKA LP 180 mg/2 mg avec précaution.
Liées au trandolapril Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.)
Chez les patients hypertendus sans complication, une hypotension symptomatique peut être observée après la première administration ou après une augmentation de la dose.
Ce risque est élevé chez les patients ayant une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone, en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé, dialyse, déshydratation, diarrhées ou vomissements), en cas de sténose artérielle rénale, de diminution de la fonction ventriculaire gauche, d’hypertension rénovasculaire, de cirrhose œdémato-ascitique ou d'insuffisance cardiaque congestive.
En effet, le blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone chez ces patients par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.
Chez ces patients, la volémie et la déplétion sodique doivent être corrigées avant traitement et il est préférable d’initier le traitement en milieu hospitalier. Si une hypotension survient pendant la titration, le patient doit être mis en position couchée et si nécessaire, un remplissage volémique peut être effectué par une supplémentation orale de liquide ou par une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra généralement être poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.
Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit être réalisée sous stricte surveillance médicale et de façon progressive et un ajustement posologique envisagé.
L'hypotension artérielle peut comporter un risque particulier chez les sujets ayant une insuffisance coronaire ou une insuffisance circulatoire cérébrale (par exemple, risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral).
En cas d'hypotension artérielle ou d'insuffisance rénale durant le traitement, une diminution de la posologie ou l'arrêt du trandolapril peut être nécessaire.
Hypertension rénovasculaire
Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les IEC peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose sur rein fonctionnellement unique sont traités avec des IEC. La perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique. Chez ces patients, le traitement sera initié sous surveillance médicale étroite avec de faibles doses puis avec une augmentation progressive de la posologie et un contrôle de la fonction rénale. Le traitement par diurétique étant un facteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale ainsi que la kaliémie doivent être surveillées pendant les premières semaines de traitement.
Insuffisance rénale
Certains patients hypertendus sans altération rénale préexistante ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique lorsque le trandolapril a été prescrit en même temps qu'un diurétique. Une protéinurie peut être observée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque ou une sténose bilatérale des artères rénales ou sténose de l'artère sur rein unique, il y a un risque d'altération aiguë de la fonction rénale (insuffisance rénale aiguë). Si elle est diagnostiquée rapidement, cette altération de la fonction rénale est réversible après l'arrêt du traitement.
Surveillance de la fonction rénale
La fonction rénale des patients ayant une insuffisance rénale modérée doit être surveillée avant l'initiation du traitement puis au cours du traitement.
Transplantation rénale
Il n'existe pas de données relatives à l'administration de trandolapril chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente. Un traitement par le trandolapril n'est donc pas recommandé.
Protéinurie
Une protéinurie peut être observée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale ou en cas d'administration de doses relativement élevées d'IEC.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé .
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Angio-œdème (œdème de Quincke)
Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, trandolapril inclus. Dans de tels cas, le trandolapril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'œdème.
Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.
L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués.
Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion. Des précautions sont à prendre chez les patients ayant un antécédent d’angio-œdème idiopathique. TARKA LP 180 mg/2 mg est contre-indiqué chez les patients ayant un antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC .
Il a été rapporté une incidence plus élevée d'angio-œdème sous IEC dans la population noire par rapport aux autres races.
Angio-œdème intestinal
Un angio-œdème intestinal a été très rarement rapporté chez des patients traités par IEC. Ces patients ont présenté des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, il n'y avait pas d'angio-œdème de la face préalable et les taux de C-1 estérase étaient normaux. L'angio-œdème était diagnostiqué par différents moyens incluant le scanner, l'échographie ou lors d'une intervention chirurgicale et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous IEC présentant des douleurs abdominales .
Toux
Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.
Hémodialyse
Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association.
Hyperkaliémie
Des augmentations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités par IEC, trandolapril inclus.
Les facteurs augmentant le risque de présenter une hyperkaliémie comprennent une insuffisance cardiaque, une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), un diabète, des événements intercurrents, en particulier déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et prise concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de sels de remplacement contenant du potassium ou de médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie (par exemple, héparine). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de sels de remplacement contenant du potassium en particulier chez les patients ayant une altération de la fonction rénale peut induire une augmentation importante du potassium sérique. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante de trandolapril et de l'un des médicaments mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être administrés avec précaution et sous contrôle fréquent de la kaliémie .
Intervention chirurgicale
En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les IEC sont à l'origine d'une hypotension. Si une hypotension se produit, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention chirurgicale, notamment pour les IEC à durée d'action longue comme le trandolapril.
Sténose des valves aortique et mitrale/cardiomyopathie hypertrophique
TARKA LP 180 mg/2 mg est contre-indiqué chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique .
Risque de neutropénie/agranulocytose sur terrain immunodéprimé
Le risque de neutropénie semble être dépendant du type d’IEC, de la dose et de l’état clinique du patient.
Des IEC ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés :
à doses élevées,
chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.
La neutropénie est réversible après l'arrêt de l'IEC.
Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.
Le trandolapril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients ayant une maladie du collagène vasculaire, un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou procaïnamide ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, particulièrement en cas d'insuffisance rénale pré-existante. Chez ces patients, un contrôle régulier des leucocytes et des protéines urinaires doit être réalisé.
Anémie
Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des IEC. Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patient, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères
Rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes lors d'aphérèses des LDL
Rarement, des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.
Patients diabétiques
Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par l'IEC .
Différences ethniques
Comme avec les autres IEC, le trandolapril peut être moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres, en raison d'une prévalence plus élevée de faibles taux de rénine dans la population hypertendue de race noire.
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté .
Sujet ayant une athérosclérose connue
Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.
Ne pas interrompre brutalement un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'inhibiteur de l'enzyme de conversion sera ajouté dans un premier temps au bêta-bloquant.

Tarka comprimé,capsule.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net

Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament


CIM-10 codes des maladies, dont la thérapie comprend Tarka:

Analogues du médicament "Tarka" qui a la même composition

  • Analogues Tarka en Russie

    ABBOTT LABORATORIES GMBH (ALLEMAGNE)
    Тарка comprimé pelliculé à libération modifiée ABBOTT LABORATORIES GMBH (ALLEMAGNE)

    comprimé pelliculé à libération modifiée 240 mg+4 mg;

    Тарка comprimé pelliculé à libération modifiée ABBOTT LABORATORIES GMBH (ALLEMAGNE)

    comprimé pelliculé à libération modifiée 180 mg+2 mg;

  • Analogues Tarka en France

    ABBOTT FRANCE (FRANCE)

    comprimé pelliculé à libération prolongée 2 mg+180 mg;

    gélule à libération prolongée 2 mg+180 mg;

    MYLAN MEDICAL (FRANCE)

    comprimé pelliculé à libération prolongée 2 mg+180 mg;

    comprimé pelliculé à libération prolongée 2 mg+180 mg;

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