Les propriétés pharmacocinétiques du riluzole ont été évaluées après administration orale d'une dose unique allant de 25 à 300 mg et après administration orale réitérée de doses allant de 25 mg à 100 mg deux fois par jour chez des volontaires sains de sexe masculin.
Les concentrations plasmatiques augmentent de façon linéaire avec la dose et le profil cinétique est indépendant de la dose. Après administration répétée (50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant 10 jours), la concentration plasmatique du riluzole inchangé double et l'état d'équilibre est atteint en moins de 5 jours.
Absorption
Le riluzole est rapidement absorbé après administration orale et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 60 à 90 minutes (Cmax = 173 ± 72 (DS) ng/ml). Environ 90 % de la dose sont absorbés. La biodisponibilité absolue du riluzole est de 60 % ± 18 %.
La prise de nourriture riche en graisses réduit la vitesse et le niveau d'absorption du riluzole (diminution de la Cmax de 44 % et de l'aire sous la courbe de 17 %).
Une étude de bioéquivalence a montré que l'exposition au riluzole en comprimés à 50 mg était équivalente à celle du riluzole en suspension buvable à 5 mg/ml. (Rapport 106,84 % ; IC 90 % 96,98117,71 %). Le riluzole est plus rapidement absorbé après administration de suspension buvable (Tmax d'environ 30 minutes), avec une Cmax environ 20 % supérieure à celle de l'administration de riluzole en comprimés (Rapport 122,32 % ; IC 90 % 103,28144,88 %) .
Distribution
Le riluzole se distribue largement dans l'ensemble de l'organisme et traverse la barrière hématoencéphalique.
Son volume de distribution est d'environ 245 ± 69 l (3,4 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97 %, le riluzole étant lié essentiellement à l'albumine sérique et aux lipoprotéines.
Biotransformation
Le riluzole sous forme inchangée est le composant principal retrouvé dans le plasma. Il est fortement métabolisé par le cytochrome P 450 puis subit une glucuronidation. Des études in vitro sur préparations de cellules de foie humain ont montré que le cytochrome P 450 1A2 est la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dans les urines sont trois dérivés phénoliques et un dérivé uréido. Du riluzole inchangé est également retrouvé.
La voie metabolique principale du riluzole est une oxydation initiale par le cytochrome P 450 1A2, donnant le N-hydroxy-riluzole (RPR112512), principal métabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement glucuronoconjugué en dérivés O- et N- glucuronides.
Élimination
La demi-vie d'élimination est de 9 à 15 heures. Le riluzole est éliminé principalement dans les urines.
L'excrétion urinaire totale représente environ 90 % de la dose. Les glucuronides représentent plus de 85 % des métabolites retrouvés dans les urines. Seulement 2 % d'une dose de riluzole sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
Populations à risque
Insuffisants rénaux : après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, il n'y a pas de différence significative entre les paramètres cinétiques obtenus chez des patients insuffisants rénaux modérés ou sévères (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 50 ml.min-1) et des volontaires sains.
Personnes âgées : les paramètres pharmacocinétiques de riluzole ne sont pas modifiés après administration répétée (50 mg de riluzole deux fois par jour pendant 4 jours et demi) chez les personnes âgées (> 70 ans).
Insuffisants hépatiques : après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, l'AUC de riluzole est multipliée environ par 1,7 chez les patients insuffisants hépatiques chroniques légers et environ par 3 chez les patients insuffisants hépatiques chroniques modérés.
Origine ethnique : une étude clinique a été conduite chez 16 adultes volontaires sains, de sexe masculin, d'origine japonaise et caucasienne afin d'évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de son métabolite Nhydroxyriluzole après administration orale bi-quotidienne répétée pendant 8 jours. Le groupe d'origine japonaise a montré une plus faible exposition au riluzole (Cmax 0,85 [IC 90% 0,68-1,08] et une AUC inf 0,88 [IC 90% 0,69-1,13]) que le groupe caucasien et une exposition similaire au métabolite. La signification clinique de ces résultats demeure inconnue.
Sexe : une étude de bioéquivalence a été menée pour comparer TEGLUTIK (suspension buvable) et RILUTEK (comprimés). Les résultats ont montré une bioéquivalence des deux formulations chez les sujets de sexe féminin, et une exposition supérieure chez les sujets de sexe masculin en termes de Cmax et d'ASC du riluzole.
Aucun impact clinique significatif n'est cependant attendu.
Résumé du profil de sécurité
Dans les essais cliniques de phase III conduits chez les patients atteints de SLA et traités par riluzole, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été l'asthénie, les nausées et les anomalies des paramètres biologiques hépatiques.
Résumé tabulé des effets indésirables
Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous et classés selon la fréquence définie par la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être pas estimée sur la base des données disponibles).
| Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indéterminée |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | | Anémie | Neutropénie sévère |
Affections du système immunitaire | | | Réaction de type anaphylactique, angioedème | |
Affections du système nerveux | | céphalées, étourdissements, paresthésie buccale et somnolence | | |
Affections cardiaques | | Tachycardie | | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | Pneumopathie interstitielle | |
Affections gastro-intestinales | nausées | diarrhée, douleur abdominale, vomissements | pancréatite | |
Affections hépatobiliaires | anomalies des paramètres biologiques hépatiques | | | Hépatite |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | asthénie | douleur | | |
Description des effets indésirables
Affections hépato-biliaires
L'élévation des alanineaminotransférases apparaissait généralement dans les trois premiers mois du traitement par riluzole. Elle a été habituellement transitoire et leur niveau est revenu à une valeur inférieure à 2 fois la limite supérieure de la normale après 2 à 6 mois malgré la poursuite du traitement. Ces élévations peuvent être associées à un ictère. Chez les patients des études cliniques (n=20) présentant une élévation des ALAT supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement a été interrompu et leur niveau est revenu à une valeur inférieure à 2 fois la LSN dans les 2 à 4 mois dans la plupart des cas .
Les données d'études indiquent que les patients asiatiques peuvent être plus susceptibles de présenter des anomalies des tests biologiques hépatiques- 3,2% (194/5995) des patients asiatiques et 1,8% (100/5641) des patients caucasiens.
L'exposition totale au riluzole en suspension buvable et en comprimés était bioéquivalente, mais la Cmax du riluzole en suspension buvable était environ 20 % plus élevée .
Un risque plus élevé d'événements indésirables ne peut pas être exclu, en rapport avec la dose ou l'exposition au riluzole (par ex. vertiges, diarrhée, asthénie et augmentation de l'ALAT).
Insuffisance hépatique :
Le riluzole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement hépatique, ou chez les patients présentant une légère élévation des transaminases sériques (ALAT/SGPT; ASAT/SGOT jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale), de la bilirubine et/ou des gamma-glutamyl transférases (GGT). Une perturbation de plusieurs paramètres hépatiques (en particulier taux de bilirubine élevé) doit faire déconseiller l'utilisation de riluzole .
Du fait du risque d'hépatite, le taux de transaminases sériques, dont les ALAT (SGPT), doit être contrôlé avant la mise sous traitement et pendant la durée du traitement par le riluzole. Les ALAT doivent être dosées tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois pendant la première année et périodiquement ensuite. Ce suivi devra être plus fréquent chez les patients dont le taux d'ALAT s'élève sous traitement.
Le traitement par le riluzole devra être interrompu si les taux d'ALAT augmentent jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la normale ou au-delà. Les effets d'une réduction posologique ou d'une réadministration ultérieure chez les patients dont le taux de ALAT a atteint ou dépassé 5 fois la limite supérieure de la normale, ne sont pas connus.
Toute réadministration du riluzole chez ces patients est donc déconseillée.
Neutropénie :
Les patients doivent être avertis qu'il convient d'informer leur médecin de toute maladie fébrile. La survenue d'une maladie fébrile doit entraîner un contrôle de la numération formule sanguine et une interruption du traitement par riluzole en cas de neutropénie .
Pneumopathie interstitielle :
Des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains sévères, ont été rapportés chez des patients traités par le riluzole . Une radiographie pulmonaire doit être effectuée en cas d'apparition de symptômes respiratoires tels qu'une toux sèche et/ou une dyspnée, et l'administration du riluzole doit être arrêtée immédiatement si des aspects suggèrent une pneumopathie interstitielle (opacités pulmonaires diffuses bilatérales par exemple). Dans la majorité des cas rapportés, les symptômes ont disparu après l'arrêt du médicament et un traitement symptomatique.
Insuffisance rénale :
Aucune étude à dose répétée n'a été réalisée chez les patients ayant une insuffisance rénale .
Excipients :
Ce médicament contient du sorbitol liquide (E420) ; ce médicament ne doit donc pas être prescrit aux patients qui présentent des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose.
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