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Temozolomide - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Temozolomide appartient au groupe appelés Nitrosourées. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01AX03.

Principe actif: TÉMOZOLOMIDE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI) - Temozolomide ACCORD 100 mg- gélule - 100 mg - - 2010-03-15

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI) - Temozolomide ACCORD 140 mg- gélule - 140 mg - - 2010-03-15

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI) - Temozolomide ACCORD 180 mg- gélule - 180 mg - - 2010-03-15

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • gélule - 100 mg
  • gélule - 140 mg
  • gélule - 180 mg
  • gélule - 20 mg
  • gélule - 250 mg
  • gélule - 5 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Temozolomide enregistré en France

Temozolomide ACCORD 100 mg gélule

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 100 mg

Composition et Présentations

TÉMOZOLOMIDE100 mg

Posologie et mode d'emploi Temozolomide ACCORD 100 mg gélule

Gélule
Temozolomide doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré .
Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Temozolomide est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante) suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).
Phase concomitante
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

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Présentations et l’emballage extérieur

Temozolomide ARROW 100 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Composition et Présentations

TÉMOZOLOMIDE100 mg

Posologie et mode d'emploi Temozolomide ARROW 100 mg gélule

TEMOZOLOMIDE ARROW doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré .
Posologie
Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
TEMOZOLOMIDE ARROW est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).
Phase concomitante
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

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Présentations et l’emballage extérieur

Temozolomide MYLAN 100 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 100 mg

Composition et Présentations

TÉMOZOLOMIDE100 mg

Posologie et mode d'emploi Temozolomide MYLAN 100 mg gélule

Témozolomide Mylan doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré .
Posologie
Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Témozolomide Mylan est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante) suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).
Phase concomitante
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

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Présentations et l’emballage extérieur

Temozolomide RATIOPHARM 100 mg gélule

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 100 mg

Composition et Présentations

TÉMOZOLOMIDE100 mg

Posologie et mode d'emploi Temozolomide RATIOPHARM 100 mg gélule

TEMOZOLOMIDE RATIOPHARM gélules doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré .
Posologie
Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
TEMOZOLOMIDE RATIOPHARM gélules est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante) suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).
Phase concomitante
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

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Présentations et l’emballage extérieur

Temozolomide ACCORD 140 mg gélule

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 140 mg

Temozolomide ACCORD 180 mg gélule

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 180 mg

Temozolomide ACCORD 20 mg gélule

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 20 mg

Temozolomide ACCORD 250 mg gélule

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 250 mg

Temozolomide ACCORD 5 mg gélule

ACCORD HEALTHCARE Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 5 mg

Temozolomide ARROW 140 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 140 mg

Temozolomide ARROW 180 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 180 mg

Temozolomide ARROW 20 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 20 mg

Temozolomide ARROW 250 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Temozolomide ARROW 5 mg gélule

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 5 mg

Temozolomide MYLAN 140 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 140 mg

Temozolomide MYLAN 180 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 180 mg

Temozolomide MYLAN 20 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 20 mg

Temozolomide MYLAN 250 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 250 mg

Temozolomide MYLAN 5 mg gélule

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 5 mg

Temozolomide RATIOPHARM 140 mg gélule

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 140 mg

Temozolomide RATIOPHARM 180 mg gélule

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 180 mg

Temozolomide RATIOPHARM 20 mg gélule

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 20 mg

Temozolomide RATIOPHARM 250 mg gélule

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 250 mg

Temozolomide RATIOPHARM 5 mg gélule

Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Dosage: 5 mg

Temozolomide SANDOZ 100 mg gélule

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 100 mg

Temozolomide SANDOZ 140 mg gélule

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 140 mg

Temozolomide SANDOZ 180 mg gélule

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 180 mg

Temozolomide SANDOZ 20 mg gélule

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 20 mg

Temozolomide SANDOZ 250 mg gélule

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 250 mg

Temozolomide SANDOZ 5 mg gélule

Sandoz GmbH (AUTRICHE)
Dosage: 5 mg

Temozolomide SUN 100 mg gélule

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 100 mg

Temozolomide SUN 140 mg gélule

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 140 mg

Temozolomide SUN 180 mg gélule

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 180 mg

Temozolomide SUN 20 mg gélule

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 20 mg

Temozolomide SUN 250 mg gélule

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 250 mg

Temozolomide SUN 5 mg gélule

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 5 mg

Temozolomide TEVA 100 mg gélule

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 100 mg

Temozolomide TEVA 140 mg gélule

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 140 mg

Temozolomide TEVA 180 mg gélule

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 180 mg

Temozolomide TEVA 20 mg gélule

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 20 mg

Temozolomide TEVA 250 mg gélule

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 250 mg

Temozolomide TEVA 5 mg gélule

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 5 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Temozolomide

Indications

TEMOZOLOMIDE RATIOPHARM gélules est indiqué pour le traitement :
des patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie,
des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d'un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

Pharmacodynamique

Le TMZ est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées impliquer une réparation aberrante de l'ADN méthylé.

Mécanisme d'action

Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l'ADN méthylé.

Pharmacocinétique

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3-méthyl-(triazen-1-yl) imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heure.
Absorption
Après administration orale chez l'adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyens compris entre 0,5 et 1,5 heure). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l'excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l'administration était de 0,8 % signe d'une absorption complète.
Distribution
Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d'interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.
Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient ; sur la base de l'ASC du TMZ l'exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l'animal.
Élimination
La demi-vie plasmatique (t1/2) est approximativement de 1,8 heure. La voie principale d'élimination du 14C est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d'acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
L'augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.
Populations spéciales
Insuffisance rénale et hépatique
L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l'âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients atteints de dysfonctionnement hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.
Population pédiatrique
Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l'enfant et chez l'adulte.

Effets indésirables

Expérience issue d'essai clinique
Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie suivi d'une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu'il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d'un gliome en progression ou en récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.
Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d'Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Le tableau 4 rapporte les événements indésirables survenus au cours du traitement observés chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement.
Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Classification des systèmes d'organe
TMZ + RT concomitante
n=288*
TMZ en monothérapie
n=224
Infections et infestations
Fréquent :
Infection, Herpes simplex, infection des plaies, pharyngite, candidose orale
Infection, candidose orale
Peu fréquent :
Herpes simplex, zona, symptômes pseudo-grippaux
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie
Neutropénie fébrile, thrombocytopénie, anémie, leucopénie
Peu fréquent :
Neutropénie fébrile, anémie
Lymphopénie, pétéchie
Affections endocriniennes
Peu fréquent :
Syndrome cushingoïde
Syndrome cushingoïde
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Anorexie
Fréquent :
Hyperglycémie, perte de poids
Perte de poids
Peu fréquent :
Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alcalines, prise de poids
Hyperglycémie, prise de poids
Affections psychiatriques
Fréquent :
Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie
Anxiété, dépression, instabilité
émotionnelle, insomnie
Peu fréquent :
Agitation, apathie, trouble du comportement, dépression, hallucination
Hallucination, amnésie
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalée
Convulsions, céphalée
Fréquent :
Convulsions, baisse de conscience, somnolence,
aphasie, trouble de l'équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, concentration altérée, neuropathie, paresthésie,
trouble de la parole, tremblements
Hémiparésie, aphasie, troubles de l'équilibre, somnolence, confusion, étourdissements, troubles de la mémoire, concentration altérée, dysphasie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie, neuropathie
périphérique, paresthésie, trouble de la parole, tremblements
Peu fréquent :
Etat de mal épileptique, trouble extrapyramidal, hémiparésie, ataxie, altération de la cognition, dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie,
hypoesthésie, troubles neurologiques (NOS),
neuropathie périphérique
Hémiplégie, ataxie, coordination
anormale, démarche anormale,
hyperesthésie, trouble sensoriel
Affections oculaires
Fréquent :
Vision floue
Trouble du champ visuel, vision floue, diplopie
Peu fréquent :
Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de la vision, défaut du champ visuel, douleur
oculaire
Acuité visuelle réduite, douleur
oculaire, sécheresse oculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Baisse de l'audition
Baisse de l'audition, acouphène
Peu fréquent :
Otite moyenne, acouphène, hyperacousie,
douleur à l'oreille
Surdité, vertige, douleur à l'oreille
Affections cardiaques
Fréquent :
Palpitation
Affections vasculaires
Fréquent :
Hémorragie, œdème, œdème des jambes
Hémorragie, thrombose veineuse profonde, œdème des jambes
Peu fréquent :
Hémorragie cérébrale, hypertension
Embolie pulmonaire, œdème, œdème périphérique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, toux
Dyspnée, toux
Peu fréquent :
Pneumonie, infection des voies aériennes hautes, congestion nasale
Pneumonie, sinusite, infection des voies aériennes hautes, bronchite
Affections gastro-intestinales
Très fréquents :
Constipation, nausées, vomissements
Constipation, nausées, vomissements
Peu fréquent :
Distension abdominale, incontinence
fécale, troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-entérite, hémorroïdes
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Rash, alopécie
Rash, alopécie
Fréquent :
Dermatite, sécheresse cutanée, érythème, prurit
Sécheresse cutanée, prurit
Peu fréquent :
Exfoliation cutanée, réaction de
photosensibilité, pigmentation anormale
Erythème, pigmentation anormale, transpiration accrue
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
Faiblesse musculaire, arthralgie
Faiblesse musculaire, arthralgie, douleur musculosquelettique, myalgie
Peu fréquent :
Myopathie, douleur dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie
Myopathie, douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Miction fréquente, incontinence urinaire
Incontinence urinaire
Peu fréquent :
Dysurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Impuissance
Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
Fatigue
Fatigue
Fréquent :
Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, œdème de la face, douleur, altération du goût
Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, douleur, altération du goût
Peu fréquent :
Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de
chaleur, aggravation de l'état, raideur, décoloration de la langue, parosmie, soif
Asthénie, œdème de la face, douleur, aggravation de l'état, raideur, trouble
dentaire
Investigations
Fréquent :
Augmentation des ALAT
Augmentation des ALAT
Peu fréquent :
Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation
des ASAT
* Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.
Résultats de laboratoire
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.
Gliome malin en récidive ou progression
Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces effets ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard.
L'incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.
Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché du TMZ.
Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d'un gliome malin en progression ou récidive
Infections et infestations
Rare :
Infections opportunistes, incluant PPC
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie
(Grade 3-4)
Peu fréquent :
Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Perte de poids
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalée
Fréquent :
Somnolence, étourdissements, paresthésie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Vomissements, nausées, constipation
Fréquent :
Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Rash, prurit, alopécie
Très rare :
Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
Fatigue
Fréquent :
Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, altération du goût
Très rare :
Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angioedème
Résultats de laboratoire
Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de
TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n'a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d'infection.
Genre
Dans une analyse pharmacocinétique de population d'un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.
Population pédiatrique
TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d'un gliome du tronc cérébral en récidive ou d'un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l'adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'a pas été établie.
Depuis la commercialisation
Les effets indésirables graves suivants ont été identifiés depuis la commercialisation :
Tableau 6. Résumé des événements rapportés avec le témozolomide depuis la commercialisation
Infections et infestations*
Peu fréquent :
infection à cytomégalovirus, réactivation d'une infection comme le cytomégalovirus ou le virus de l'hépatite B†, méningo-encéphalite herpétique†
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare :
pancytopénie prolongée, anémie aplasique†
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Très rare :
syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde
Affections endocriniennes*
Peu fréquent :
diabète insipide
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare :
pneumopathies /pneumonies interstitielles, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire†
Affections hépatobiliaires*
Fréquent :
élévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent :
hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte hépatique, insuffisance hépatique†
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare :
nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson
† Incluant des cas d'issue fatale
* Fréquences estimées à partir des données des essais cliniques.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
Myélosuppression sévère .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés . TEMOZOLOMIDE RATIOPHARM gélules ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles reçoivent TMZ.
Allaitement
On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.
Fertilité masculine
TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement, compte tenu de la possibilité d'infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu'à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

Interactions avec d'autres médicaments

Dans une autre étude de phase I, l'administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l'absorption du témozolomide ou l'exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).
L'administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l'aire sous la courbe (ASC). Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Témozolomide Mylan doit être administré en dehors des repas.
Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l'administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d'ondansétron, d'antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L'administration concomitante d'acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.
Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet du TMZ sur le métabolisme ou l'élimination d'autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d'autres médicaments .
L'utilisation de TMZ en association avec d'autres agents myélosuppresseurs est susceptible d'accroître le risque de myélosuppression.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Mises en garde et précautions

Infections opportunistes et réactivation d'infections
Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d'infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ .
Méningo-encéphalite herpétique
Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, notamment en cas d'administration concomitante de stéroïdes.
Pneumomie à Pneumocystis jirovecii
Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quel que soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu'à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.
Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.
VHB
Des cas d'hépatite liée à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d'évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée.
Hépatotoxicité
Des cas d'atteintes hépatiques, dont des cas d'insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ . Avant l'initiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d'anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d'insuffisance hépatique fatale, avant d'initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de 42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients.
Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.
Tumeurs malignes
Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement .
Traitement antiémétique
Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.
Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.
Patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
Patients avec un gliome malin en progression ou récidive
Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.
Paramètres biologiques
Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l'origine d'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation.
Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu'à un taux PNN > 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n'importe quel cycle, la dose doit être diminuée d'un niveau au prochain cycle . Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.
Population pédiatrique
Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans.
L'expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée .
Patients âgés (> 70 ans)
Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.
Hommes traités
Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement .
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

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