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Terlipressine - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Terlipressine appartient au groupe appelés Vasopressine et analogues. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - H01BA04.

Principe actif: TERLIPRESSINE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

REDDY PHARMA SAS (FRANCE) - Terlipressine REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL- solution injectable - 0,85 mg - - 2017-12-14

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS) - Terlipressine SUN 1 mg/8,5 mL- solution injectable - 0,85 mg - - 2017-07-17


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • solution injectable - 0,85 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Terlipressine enregistré en France

Terlipressine REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL solution injectable

REDDY PHARMA SAS (FRANCE)
Dosage: 0,85 mg

Composition et Présentations

TERLIPRESSINE0,85 mg
sous forme de :ACÉTATE DE TERLIPRESSINE1 mg

Posologie et mode d'emploi Terlipressine REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL solution injectable

Adultes :
Dans les hémorragies digestives par rupture de varices œso-gastriques
La dose recommandée est d'un bolus intraveineux de TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/ 8,5 mL, solution injectable toutes les 4 heures ; en fonction du poids corporel du patient, il est possible d'ajuster la dose de la manière indiquée ci-dessous :
poids inférieur à 50 kg : 1 mg (1 ampoule de 8,5 mL)
poids compris entre 50 et 70 kg : 1,5 mg (1,5 ampoule de 8,5 mL)
poids supérieur à 70 kg : 2 mg (2 ampoules de 8,5 mL).
Le traitement doit être maintenu pendant 24 heures consécutives, jusqu'au contrôle de l'hémorragie et pendant une durée maximale de 48 heures. Après la première injection, les doses suivantes peuvent éventuellement être ramenées à 1 mg (1 ampoule) par voie intraveineuse toutes les 4 heures en cas de survenue d'effets indésirables.

Comment utiliser Terlipressine Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Terlipressine SUN 1 mg/8,5 mL solution injectable

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 0,85 mg

Composition et Présentations

TERLIPRESSINE0,85 mg
sous forme de :ACÉTATE DE TERLIPRESSINE1 mg

Posologie et mode d'emploi Terlipressine SUN 1 mg/8,5 mL solution injectable

La terlipressine est administrée pour le traitement d'urgence des saignements par rupture des varices œsophagiennes en attente de la mise en route du traitement endoscopique. Puis, l'administration de terlipressine pour le traitement des varices œsophagiennes est habituellement un traitement adjuvant à l'hémostase endoscopique.
Adultes
La dose initiale recommandée est de 1 à 2 mg d'acétate de terlipressine# (équivalent à 8,5 à 17 mL de solution injectable), administrée par voie intraveineuse.
Selon le poids corporel du patient, la dose peut être adaptée de la façon suivante:
Poids inférieur à 50 kg: 1 mg d'acétate de terlipressine (8,5 mL).
Poids compris entre 50 kg et 70 kg: 1,5 mg d'acétate de terlipressine (12,75 mL).
Poids supérieur à 70 kg: 2 mg d'acétate de terlipressine (17 mL).
Après la première injection, la dose peut être diminuée à 1 mg d'acétate de terlipressine toutes les 4 à 6 heures.

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Présentations et l’emballage extérieur


Comment utiliser, Mode d'emploi - Terlipressine

Indications

Traitement des hémorragies digestives par rupture des varices œsophagiennes, en l'attente d'un traitement endoscopique.
Traitement d'urgence du syndrome hépatorénal de type 1, défini par le critère de l'ICA (International Club of Ascites).

Pharmacodynamique

La terlipressine inhibe l'hypertension portale avec réduction simultanée de la circulation sanguine dans les vaisseaux portaux. La terlipressine permet la contraction des muscles lisses de l'œsophage avec compression consécutive des varices œsophagiennes.
La terlipressine, pré-hormone inactive, libère lentement de la lysine-vasopressine bioactive. L'élimination métabolique se déroule concomitamment et dans une période de 4 à 6 heures. Par conséquent, les concentrations demeurent continuellement au-dessus de la concentration effective minimale et en dessous des concentrations toxiques.
Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façon suivante:
Système gastro-intestinal:
La terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lisses vasculaires et extravasculaires. L'augmentation de la résistance vasculaire artérielle conduit à la diminution de l'hypervolémie splanchnique. La diminution de l'apport en sang artériel conduit à la diminution de la pression dans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractent parallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire de l'œsophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture des varices induites artificiellement.
Reins:
La terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement 3 % de la vasopressine native. L'activité résiduelle n'a aucune signification clinique. La circulation sanguine rénale ne subit aucun effet significatif en condition normovolémique. La circulation sanguine rénale est toutefois accrue en cas d'hypovolémie.
Pression artérielle:
La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à 4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmentent modérément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine a été observée chez les patients souffrant d'hypertension rénale et de sclérose générale des vaisseaux sanguins.
Cœur:
Aucune des études concernée n'a mis en évidence d'effet cardiotoxique de la terlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d'observer des effets sur le cœur, comme la bradycardie, l'arythmie, l'insuffisance coronarienne, en raison de l'action réflexe ou de l'effet constrictif vasculaire direct de la terlipressine.
Utérus:
La terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin du myomètre et de l'endomètre.
Peau:
L'effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminution significative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ont démontré une pâleur évidente du visage et du corps.
En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de la terlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscles lisses. L'effet de centralisation en cas d'hypovolémie est un effet secondaire recherché chez les patients souffrant de saignements par rupture des varices de l'œsophage.

Mécanisme d'action

Après l'injection, la terlipressine a un effet initial caractéristique, puis elle est convertie en lysine-vasopressine par clivage enzymatique des résidus de glycine.
Les doses de 1 et 2 mg de terlipressine sont jugées efficaces pour faire baisser la pression portale en provoquant une vasoconstriction prolongée dans le temps. La diminution de la pression portale et du débit sanguin dans la veine azygos, qui fait communiquer les deux veines caves, s'installe progressivement. L'effet de la dose la plus basse commence à disparaître au bout de trois heures, alors que les données hémodynamiques montrent que la dose de 2 mg est plus efficace que celle de 1 mg car son effet est plus fiable au cours des 4 heures qui suivent son administration.
L'effet thérapeutique de la terlipressine vis-à-vis du syndrome hépato-rénal semble passer par une vasoconstriction splanchnique qui augmente le volume plasmatique circulant et la perfusion rénale chez ces patients.

Pharmacocinétique

Après injection par voie intraveineuse, l'élimination de la terlipressine suit une cinétique de second ordre. La demi-vie plasmatique a été estimée de 8 à 12 minutes lors de la phase de distribution (0 à 40 minutes) et de 50 à 80 minutes lors de la phase d'élimination (40 à 180 minutes). La libération de lysine-vasopressine est maintenue pendant au moins 180 minutes. En raison du clivage des groupes glycyl provenant de la terlipressine, la lysine-vasopressine est lentement libérée et atteint des concentrations maximales après 120 minutes. L'urine contient seulement 1 % de la terlipressine injectée, ce qui indique un métabolisme presque complet par les endo- et exopeptidases du foie et des reins.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Terlipressine en fonction de la voie d'administration

Le profil pharmacocinétique intraveineux peut être décrit par un modèle à deux compartiments. La demi-vie d'élimination est de 40 minutes environ, la clairance métabolique de 9 (mL/kg) x min et le volume de distribution approximatif de 0,5 L/kg.
Les concentrations estimées de lysine-vasopressine apparaissent initialement dans le plasma 30 minutes après l'administration du médicament, pour atteindre un pic entre 60 et 120 minutes.
En raison d'une réactivité croisée de 100%, il n'existe pas de méthode radio-immunologique permettant de différencier la terlipressine de la lysine-vasopressine.

Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquences suivantes:
Très fréquent (≥ 1/10).
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).
Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100).
Rare (≥ 1/10000 à < 1/1000).
Très rare (< 1/10000).
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Le traitement des saignements par rupture des varices de l'œsophage avec la terlipressine (1 mg et plus par voie intraveineuse) peut être accompagné des effets indésirables suivants:
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquents: Hyponatrémie en l'absence de surveillance hydrique.
Très rares: Hyperglycémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: Céphalées.
Peu fréquents: Déclenchement d'un trouble convulsif.
Très rares: Attaque.
Affections cardiaques
Fréquents: Arythmie ventriculaire et supra-ventriculaire, bradycardie, signes d'ischémie sur l'ECG.
Peu fréquents: Angine de poitrine, hausse importante de l'hypertension, plus particulièrement chez les patients souffrant déjà d'hypertension (en général, elle diminue spontanément), fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie, douleurs thoraciques, infarctus du myocarde, surcharge hydrique avec œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, torsades de pointes.
Très rares: Ischémie myocardique.
Affections vasculaires
Fréquents: Hypertension, hypotension, ischémie périphérique, vasoconstriction périphérique, pâleur faciale.
Peu fréquents: Ischémie intestinale, cyanose périphérique, bouffées de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquents: Douleur dans la poitrine, bronchospasme, insuffisance respiratoire aiguë, insuffisance respiratoire.
Rares: Dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Crampes abdominales transitoires, diarrhées transitoires.
Peu fréquents: Nausées transitoires, vomissements transitoires.
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Fréquents: Pâleur.
Peu fréquents: Lymphangite, nécrose cutanée sans lien avec le site d'administration.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: Douleurs abdominales convulsives (chez les femmes).
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Peu fréquents : Hypertonie utérine, ischémie utérine
Fréquence indéterminée: Contractions utérines, baisse du débit sanguin utérin.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquents: Nécrose cutanée locale.
Lors d'essais cliniques et d'après des données post-commercialisation, plusieurs cas de prolongations de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des « torsades de pointes » ont été rapportés .
D'après des données cliniques obtenues après la commercialisation, plusieurs cas d'ischémie cutanée et de nécrose sans relation avec le site d'injection ont été rapportés .

Contre-indications

Grossesse .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L'utilisation de la terlipressine n'est pas recommandée pendant la grossesse car il a été montré qu'elle pouvait provoquer des contractions utérines et une pression intra-utérine accrue au début de la grossesse et diminuer le flux sanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus. Un avortement spontané et une malformation ont été rapportés chez des lapins après un traitement par la terlipressine .
La terlipressine ne doit, par conséquent, être utilisée qu'en cas de nécessité vitale, au cas par cas, en particulier lors du premier trimestre, lorsque les saignements ne peuvent être contrôlés par traitement endoscopique.
Allaitement
Le passage de la terlipressine dans le lait humain n'est pas connu. L'excrétion de terlipressine dans le lait n'a pas été étudiée chez les animaux. Le risque encouru par l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de continuer/d'arrêter l'allaitement de l'enfant ou de continuer/d'arrêter le traitement par la terlipressine pour la mère doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par la terlipressine pour la mère.

Surdosage

La dose recommandée ne doit jamais être dépassée car le risque d'effets indésirables graves sur la circulation sanguine est dose-dépendant.
Une crise d'hypertension aiguë, plus particulièrement chez les patients hypertendus, peut être contrôlée à l'aide d'un alpha-bloquant de type vasodilatateur, par exemple en administrant 150 mcg de clonidine par voie intraveineuse.
La bradycardie nécessitant un traitement doit être traitée par de l'atropine.

Interactions avec d'autres médicaments

La terlipressine augmente l'effet hypotenseur des bêtabloquants non sélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaques provoquée par le traitement peut être attribuée à l'inhibition de l'activité réflexogène du cœur à travers le nerf vagal en raison de l'augmentation de la pression artérielle. Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour induire la bradycardie (exemple / propofol, sufentanil) peut provoquer une bradycardie grave.
La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires y compris des «torsades de pointes » . Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients prenant un traitement concomitant pouvant prolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certaines antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokalémie ou une hypomagnésémie (ex. certains diurétiques).

Mises en garde et précautions

Pour éviter toute nécrose locale secondaire à la diffusion du produit dans la peau, l'injection doit être strictement intraveineuse.
La terlipressine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'hypertension artérielle, de troubles du rythme, d'insuffisance vasculaire cérébrale, coronarienne ou périphérique, d'insuffisance cardiaque, d'insuffisance rénale chronique, d'asthme ou d'insuffisance respiratoire et chez les patients âgés de plus de 70 ans. La terlipressine est contre-indiquée en cas de choc septique avec débit cardiaque bas. L'administration de la terlipressine doit se faire sous contrôle d'un spécialiste, dans des services équipés pour la surveillance régulière de la fonction cardio-vasculaire, des paramètres hématologiques et des électrolytes sanguins.
Enfants et patients âgés : une attention particulière doit être apportée lors du traitement des enfants et des patients âgés en raison de l'expérience limitée dans ces populations.
Il n'y a pas de données disponibles concernant la posologie recommandée dans ces populations particulières de patients.
En cas de traitement d'un syndrome hépato-rénal (SHR), les autres causes d'insuffisance rénale aiguë doivent avoir été éliminées et l'insuffisance rénale ne doit pas répondre à une réhydratation adéquate ou à l'arrêt d'un éventuel traitement diurétique.
Accidents cardio-vasculaires
Les patients atteints d'un syndrome hépato-rénal (SGR) traité avec la terlipressine sont exposés à un plus grand risque d'accidents cardio-vasculaires, tels qu'une ischémie myocardique, une arythmie, une ischémie intestinale ou une surcharge circulatoire . Il convient donc d'être particulièrement prudent en utilisant la terlipressine chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie ou d'ischémie intestinale. Les patients traités avec la terlipressine pour un SHR doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes précoces de survenue d'une ischémie ou d'une insuffisance cardiaque, de troubles du rythme ou d'une ischémie intestinale.
De plus, comme la plupart des patients atteints de SHR recevront concomitamment de l'albumine, les patients doivent également être étroitement surveillés afin de détecter les éventuels tout premiers signes de surcharge circulatoire.
Torsades de pointe
Plusieurs cas d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, y compris de “torsades de pointe”, ont été décrits au cours des essais cliniques et après la commercialisation .
Dans la plupart des cas, les patients avaient des facteurs prédisposants : allongement préexistant de l'intervalle QT, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prise de médicaments exerçant un effet concomitant sur l'allongement de QT. Une extrême prudence est donc nécessaire lors de l'utilisation de la terlipressine chez des patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, de troubles électrolytiques, de traitements concomitants susceptibles d'allonger l'intervalle QT, tels que les antiarythmiques de classe IA et III, l'érythromycine, certains anti-histaminiques et antidépresseurs tricycliques ou des médicaments susceptibles d'induire une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (par ex. certains diurétiques) .
Nécrose cutanée
En post-commercialisation, il a été rapporté plusieurs cas d'ischémie et de nécrose cutanée sans rapport avec le site d'injection . Les patients présentant une hypertension veineuse périphérique ou une obésité pathologique ont davantage tendance à avoir cette réaction. Une extrême prudence est donc nécessaire lors de l'administration de terlipressine à ces patients.
Ce médicament contient 1,33 mmol (30,6 mg) de sodium par ampoule de 8,5 mL, ce qui équivaut à 1,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

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