La quantité moyenne d'estradiol absorbée par 24 heures est de 25 μg pour THAIS 25 μg/24 h, 50 μg pour THAIS 50 μg/24 h et 100 μg pour THAIS 100 μg/24 h.
Des concentrations sériques physiologiques d'estradiol proportionnelles à la quantité administrée sont atteintes dès la 8ème heure après l'application.
24 heures environ après l'application, les concentrations sériques d'estradiol atteignent des pics moyens respectivement de 37, 61 et 117 pg/ml. Les taux sériques moyens d'estradiol restent ensuite pratiquement constants pendant toute la durée de l'application (3-4 jours) et sont respectivement de 23; 40 et 79 pg/ml après l'application de THAIS 25 μg/24 h, 50 μg/24 h et 100 μg/24 h.
Toutefois, il convient de noter que des variations inter-individuelles importantes des taux sériques d'estradiol peuvent être observées comme lors de toute administration transcutanée .
Le taux sérique d'estradiol revient à la valeur de base dans les 12 heures suivant le retrait du dispositif.
L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronates, sulfates); ils sont beaucoup moins actifs que l'estradiol.
La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronates et de sulfates. La demi-vie d'élimination de l'estradiol dans le plasma est d'environ 1 heure. La clairance plasmatique varie de 650 à 900 l/j/m2. Les métabolites estrogéniques subissent également un cycle entéro-hépatique.
Plus de 700 patientes ont été traitées avec ce médicament dans le cadre d'essais cliniques.
Au cours des essais cliniques, environ 10 à 17 % des patientes traitées par THAISSEPT ont présenté des effets indésirables systémiques légers et transitoires. Une tension mammaire a été rapportée chez 20 à 35 % des patientes. Des réactions locales au site d'application, consistant pour la plupart en un érythème léger avec ou sans prurit, sont survenues chez 10 à 25 % des patientes.
Le tableau suivant répertorie les effets indésirables qui ont été signalés chez les utilisatrices d'un traitement hormonal de substitution (THS) conformément à la classification par système organique selon la terminologie MedDRA (MedDRA SOCs).
Catégorie de système organique | Effets indésirables fréquents, (≥1/100, < 1/10) | Effets indésirables peu fréquents, (≥1/1,000, < 1/100) | Effets indésirables rares (< 1/1 000) | Effets indésirables très rares (< 1/10 000) | Effets indésirables de fréquence indéterminée |
Infections et infestations | Vaginite, Candidose vaginale | | | | |
Affections du système immunitaire | | Réaction d'hypersensibilité | | | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Prise ou perte de poids | | | Diminution de la tolérance aux glucides | |
Affections psychiatriques | | Humeur dépressive | Anxiété, Augmentation ou baisse de la libido | | |
Affections du système nerveux | Céphalées | Vertiges | Migraine, Paresthésie | Chorée | Epilepsie |
Affections oculaires | | Troubles visuels | Intolérance aux lentilles de contact | | |
Affections cardiaques | | Palpitations | | | angor et infarctus du myocarde |
Affections vasculaires | | Augmentation de la pression artérielle | Thrombo-embolie veineuse, thrombose veineuse profonde de la jambe ou pelvienne et embolie pulmonaire | | Accident vasculaire cérébral |
Affections gastro-intestinales | Douleurs abdominales, Nausées, Diarrhée | Dyspepsie | Ballonnements, Vomissements | | Pancréatite (chez les femmes ayant des antécédents d'hypertriglicéridémie) |
Affections hépatobiliaires | | fonction hépatique anormale | Affections de la vésicule biliaire, Calculs biliaires | | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption, Prurit, Sécheresse cutanée | Érythème noueux, Décoloration cutanée, Urticaire | Hirsutisme, Acné, Alopécie | Nécrose cutanée | Angioedeme |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Douleurs dorsales | | Crampes musculaires, Myasthénie | | |
Affections des organes de reproduction et du sein | Saignements utérins/vaginaux, y compris pertes vaginales légères, Troubles menstruels/métrorrhagies, Spasmes utérins, Hyperplasie de l'endomètre | Douleurs mammaires, Tension douloureuse des seins | Dysménorrhée, Pertes vaginales, Symptômes de type syndrome prémenstruel, Grossissement des seins, Léiomyomes (aggravation) utérins, kystes paratubulaires, polypes endocervicaux | | Fibrose kystique du sein |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) | | | | | Cancer du sein Tumeurs bénignes et malignes oestrogéno-dépendantes, c'est-à-dire, cancer de l'endomètre, cancer de l'ovaire |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Réaction au site d'application (1) | dème | Fatigue | | Erythème au site d'application avec ou sans prurit |
Investigations | | Augmentation du taux des transaminases | | | |
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(1) Les réactions cutanées au site d'application sont moins fréquentes si le dispositif transdermique est appliqué au niveau de la partie supérieure externe des fesses en changeant chaque fois de site d'application.
Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire un effet, ses synonymes et les affections associées.
Risque de cancer du sein
On rapporte un risque jusqu'à 2 fois plus élevé de diagnostic de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif combiné pendant plus de 5 ans.
Chez les utilisatrices d'un traitement à base d'strogènes seuls, un quelconque risque accru est considérablement plus faible que chez les utilisatrices d'associations estroprogestatives.
Le degré de risque dépend de la durée de l'utilisation .
Les résultats de l'étude randomisée contrôlée par placebo de la plus grande envergure (étude WHI) et de l'étude épidémiologique de la plus grande envergure (MWS) sont présentés ci-dessous.
Etude « Million Women Study » - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Nombres de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS Sur 5 ans *2 | Risque relatif # | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
Estrogènes seuls |
50-65 | 9-12 | 1 ,2 | 1-2 (0-3) |
Association estro-progestative |
50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
*2 Issu des taux d'incidence de base des pays développés # Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée d'utilisation Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein varie d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement. |
Etude WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS Sur 5 ans *2 | Risque relatif # | Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins) |
50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6 0) *3 |
Association estro-progestative CEE+ MPA § |
50-79 | 17 | 1,2 (1,0-1,5) | +4 (0-9) |
*3 L'étude WHI chez des femmes hystérectomisées, n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein § Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation de risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices |
Risque de cancer de l'endomètre
Femmes ménopausées non hystérectomisées
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre
Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base de d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogènes et variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation de risque. Dans l'étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un TSH combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8 1,2)).
Risque de cancer ovarien
L'utilisation à long terme d'un THS à base d'strogènes seuls et d'un THS estroprogestatif combiné a été associée à un risque légèrement accru de cancer ovarien. Au cours de l'étude MWS, un THS de 5 ans donnait lieu à 1 cas supplémentaire par 2 500 utilisatrices.
Risque d'accident thromboembolique veineux
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :
Etudes WHI : risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95%) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS |
Estrogènes seuls par voie orale *4 |
50-59 | 7 | 1.2 (0.6-2.4) | 1 (-3 10) |
Association estro-progestative orale |
50-59 | 4 | 2.3 (1.2 4.3) | 5 (1 - 13) |
* 4 Etude chez des femmes hystérectomisées |
Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estro-progestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque ne dépend pas de l'âge ni de la durée de traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées risque additionnel d'AVC *5 sur 5 ans de traitement
Age (ans) | Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans | Risque relatif (IC 95%) | Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans |
50-59 | 8 | 1.3 (1.1-1.6) | 3 (1-5) |
*5 il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques |
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D'autres effets indésirables ont été signalés avec le traitement par estrogènes/ progestatifs :
Pathologie de la vésicule biliaire.
Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire.
Démence probable au-delà de l'âge de 65 ans .
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