Imipénème
Absorption
Après une perfusion intraveineuse de TIENAM durant 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d'imipénème ont été de 12 à 20 μg/mL pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/mL pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/mL pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes d'imipénème ont été respectivement de 17, 39 et 66 µg/mL après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les concentrations plasmatiques de l'imipénème diminuent en-dessous de 1 µg/mL ou moins en quatre à six heures.
Distribution
La liaison de l'imipénème aux protéines sériques humaines est d'environ 20 %.
Biotransformation
Lorsqu'il est administré seul, l'imipénème est métabolisé dans les reins par la déhydropeptidase-I. L'élimination urinaire individuelle a été de 5 à 40 %, avec une élimination moyenne de 15 à 20 % selon plusieurs études.
La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l'enzyme déhydropeptidase-I qui inhibe efficacement le métabolisme de l'imipénème ; l'administration concomitante d'imipénème et de cilastatine permet ainsi d'atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d'imipénème dans les urines et dans le plasma.
Elimination
La demi-vie plasmatique de l'imipénème est d'une heure. Environ 70 % de l'antibiotique administré sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et l'excrétion urinaire de l'imipénème est ensuite indétectable. Après une dose de 500 mg/500 mg de TIENAM, les concentrations urinaires d'imipénème sont supérieures à 10 µg/mL jusqu'à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne et l'élimination fécale de l'imipénème est pratiquement nulle.
Aucune accumulation de l'imipénème dans le plasma ou les urines n'a été observée lorsque les doses de TIENAM ont été administrées à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.
Cilastatine
Absorption
Après une perfusion intraveineuse de TIENAM durant 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/mL pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/mL pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/mL pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22, 42 et 72 µg/mL après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.
Distribution
La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d'environ 40 %.
Biotransformation et élimination
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme de cilastatine inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l'administration de TIENAM. Par la suite, on ne retrouve plus de cilastatine dans les urines. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase-I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Insuffisance rénale
Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de TIENAM, l'aire sous la courbe (ASC) de l'imipénème est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (ClCr) 50-80 mL/min/1,73 m²), modérée (ClCr 30 < 50 mL/min/1,73 m²) et sévère (ClCr < 30 mL/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr > 80 mL/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de TIENAM administrée 24 heures après une séance d'hémodialyse, les ASC de l'imipénème et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse de TIENAM, l'élimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l'imipénème et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale .
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'imipénème chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de l'imipénème, il n'est pas attendu que sa pharmacocinétique soit affectée par l'insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n'est donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique .
Population pédiatrique
La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénème ont été environ 45 % plus élevés chez les patients pédiatriques (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénème/cilastatine à des patients pédiatriques, l'ASC de l'imipénème a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénème/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.
Sujets âgés
Chez des volontaires sains âgés (âgés de 65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d'une dose unique de TIENAM 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l'imipénème et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'imipénème ou de la cilastatine et il n'a pas été observé d'accumulation de l'imipénème/cilastatine .
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Tienam en fonction de la voie d'administration
Chez l'adulte
1) Imipénème
Distribution
La concentration plasmatique d'imipénème obtenue en fin de perfusion de cette association est:
pour une dose de 250 mg en 20 minutes, de 12 à 20 mg/l,
pour une dose de 500 mg en 20 minutes, de 21 à 58 mg/l,
pour une dose de 1000 mg en 20 minutes, de 41 à 83 mg/l.
La demi-vie plasmatique est d'une heure environ.
La diffusion dans le liquide interstitiel permet d'atteindre des concentrations dans ce milieu supérieures aux CMI. Par contre la diffusion dans le liquide céphalo-rachidien est variable.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20 %.
Biotransformation
Après l'administration de ce médicament, l'imipénème est éliminé par le rein: environ 70 % de la dose d'antibiotique administrée se retrouvent dans les urines dans les 10 heures suivantes. Au-delà de la 10ème heure, il n'est plus possible de détecter une excrétion urinaire. Le reste de la dose administrée se retrouve dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne.
Après administration d'une dose de 500 mg d'imipénème (sous forme d'association imipénème/cilastatine), les concentrations urinaires d'imipénème restent supérieures à 10 mg/l jusqu'à la 8ème heure.
L'élimination fécale est pratiquement inexistante.
La clairance de l'imipénème est correlée à celle de la créatinine.
L'épuration par hémodialyse représente 80 à 90 % des quantités présentes dans l'organisme.
Lorsque le médicament est administré toutes les 6 heures, on n'observe pas d'accumulation dans le sang ni dans les urines chez les sujets ayant une fonction rénale normale.
2) Cilastatine
Distribution
Après une perfusion intraveineuse d'imipénème/cilastatine d'une durée de 20 minutes, les concentrations maximales de cilastatine vont:
pour une dose de 250 mg, de 21 à 26 mg/l,
pour une dose de 500 mg, de 21 à 55 mg/l,
pour une dose de 1000 mg, de 56 à 88 mg/l.
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure.
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %.
Biotransformation et excrétion
Environ 70 % de la dose administrée de cilastatine est retrouvée inchangée dans les urines, dans les 10 heures qui suivent l'administration de l'association. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10ème heure.
Environ 10 % sont excrétés sous forme de métabolite N-acétyl qui a une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase I dans le rein redevient rapidement normale après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.
La clairance de la cilastatine est correlée à celle de la créatinine; la demi-vie est deux fois plus longue que celle de l'imipénème dans l'insuffisance rénale.
L'épuration par hémodialyse représente 60 % des quantités présentes dans l'organisme.
Chez l'enfant
1) Imipénème
Après une perfusion intraveineuse (<1 heure), d'imipénème/cilastatine, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales d'imipénème observées chez l'enfant est de:
pour une dose de 15 mg/kg, 35 mg/l
pour une dose de 25 mg/kg, 60 mg/l
La demi-vie plasmatique est d'une heure environ, comme chez l'adulte.
L'élimination urinaire représente entre 40 et 70 % de la dose.
2) Cilastatine
Après une perfusion intraveineuse (<1 heure) d'imipénème/cilastatine, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales de cilastatine observées chez l'enfant est de:
pour une dose de 15 mg/kg, de 30 mg/l
pour une dose de 25 mg/kg, de 50 mg/l
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ 40 minutes.
L'élimination urinaire représente 60 à 80 % de la dose.
Le volume de distribution de l'imipénème et de cilastatine est chez l'enfant un peu plus grand que chez l'adulte.
1) IMIPENEME
Le pic de concentration plasmatique survient dans les 2 heures après une injection IM de 500 de TIENAM IM avec de la lidocaïne à 1 % et atteint des valeurs comprises entre 6 et 13 mg/l. La biodisponibilité de TIENAM IM par rapport à la forme intraveineuse est d'environ 75 %.
La voie IM permet d'obtenir des concentrations plasmatiques d'imipénème supérieures à 2 mg/l pendant 6 heures.
Ces taux sont supérieurs aux CMI90 des germes pathogènes rencontrés en clinique y compris les bacilles à Gram négatif aérobies ou anaérobies comme Serratia, Acinetobacter et Bacteroïdes fragilis, ainsi que les cocci à Gram positif avec une exception pour l'entérocoque.
Les taux urinaires d'imipénème sont supérieurs à 10 mg/l pendant les 8 heures suivant une injection intramusculaire de TIENAM IM 500 mg.
L'excrétion urinaire totale de l'imipénème atteint 50 % de la dose.
La liaison de l'imipénème aux protéines plasmatiques est d'environ 20 %.
2) CILASTATINE
Le pic de concentration plasmatique de cilastatine après l'administration intramusculaire de TIENAM IM 500 mg avec de la lidocaïne à 1 % est d'environ 20 et 30 mg/l dans l'heure qui suit l'injection. La biodisponibilité absolue de la cilastatine par rapport à la forme intraveineuse est d'environ 95 %.
Il n'y a pas d'accumulation de cilastatine après l'administration IM biquotidienne de TIENAM IM 500 mg.
L'excrétion urinaire des 24 heures est de l'ordre de 75 %.
Le taux de fixation de la cilastatine aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %.
TABLEAU I CONCENTRATIONS PLASMATIQUES D'IMIPENEM APRES ADMINISTRATION DE TIENAM IM PAR VOIE INTRAMUSCULAIRE (mg/l) |
Temps | 500 mg |
25 min | 6,0 |
1 heure | 9,4 |
2 heure | 9,9 |
4 heure | 5,6 |
6 heure | 2,5 |
12 heure | 0,5 |
Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités par l'imipénème/cilastatine par voie intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés, signalés comme au moins possiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée (1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %), hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) , étourdissements (0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même, les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont été phlébite/thrombophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %), érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Des augmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sont également souvent rapportées.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ou depuis la commercialisation.
Tous les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; Très rare (< 1/10 000) et Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
Classe de système d'organes | Fréquence | Effet indésirable |
Infections et infestations | Rare | colite pseudomembraneuse, candidose |
| Très rare | gastro-entérite |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Fréquent | éosinophilie |
| Peu fréquent | pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, thrombocytose |
| Rare | agranulocytose |
| Très rare | anémie hémolytique, aplasie médullaire |
Affections du système immunitaire | Rare | réactions anaphylactiques |
Affections psychiatriques | Peu fréquent | troubles psychiques incluant hallucinations et états confusionnels |
Affections du système nerveux | Peu fréquent | convulsions, activité myoclonique, étourdissements, somnolence |
| Rare | encéphalopathie, paresthésies, tremblement focal, dysgueusie |
| Très rare | aggravation d'une myasthénie grave, céphalées |
| Indéterminée | agitation, dyskinésie |
Affections de l'oreille et du labyrinthe | Rare | perte d'audition |
| Très rare | vertiges, acouphènes |
Affections cardiaques | Très rare | cyanose, tachycardie, palpitations |
Affections vasculaires | Fréquent | thrombophlébite |
| Peu fréquent | hypotension |
| Très rare | bouffées vasomotrices |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Très rare | dyspnée, hyperventilation, douleur pharyngée |
Affections gastro‑intestinales | Fréquent | diarrhée, vomissements, nausées Les nausées et/ou vomissements liés au médicament semblent survenir plus fréquemment chez les patients présentant une agranulocytose que chez les patients sans agranulocytose traités par TIENAM |
| Rare | coloration des dents et/ou de la langue |
| Très rare | colite hémorragique, douleurs abdominales, pyrosis, glossite, hypertrophie des papilles linguales, hypersalivation |
Affections hépatobiliaires | Rare | insuffisance hépatique, hépatite |
| Très rare | hépatite fulminante |
Affections de la peau et du tissu sous‑cutané | Fréquent | éruption cutanée (ex. exanthémateux) |
| Peu fréquent | urticaire, prurit |
| Rare | nécrolyse épidermique toxique, angio-dème, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative |
| Très rare | hyperhidrose, modifications de la texture de la peau |
Affections musculo‑squelettiques et systémiques | Très rare | polyarthralgies, dorsalgies |
Affections du rein et des voies urinaires | Rare | insuffisance rénale aiguë, oligurie/anurie, polyurie, coloration anormale des urines (anodine et ne devant pas être confondue avec une hématurie). Le rôle de TIENAM dans les modifications de la fonction rénale est difficile à évaluer car les patients présentaient généralement des facteurs prédisposant à une azotémie prérénale ou à une altération de la fonction rénale. |
Affections des organes de reproduction et du sein | Très rare | prurit vulvaire |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Peu fréquent | fièvre, douleur locale et induration au site d'injection, érythème au site d'injection |
| Très rare | gêne thoracique, asthénie/faiblesse |
Investigations | Fréquent | élévation des transaminases sériques, élévation des phosphatases alcalines sériques |
| Peu fréquent | test de Coombs direct positif, allongement du temps de prothrombine, diminution de l'hémoglobine, élévation de la bilirubinémie, élévation de la créatininémie, élévation de l'urée sanguine |
Population pédiatrique (³ 3 mois)
Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effets indésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez les adultes.
Mises en garde spéciales
En cas d'échec thérapeutique, il faut penser à la possibilité de l'émergence de souches résistantes de Pseudomonas aeruginosa, afin le cas échéant, de modifier l'antibiothérapie.
La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.
La prescription du médicament nécessite donc un interrogatoire préalable.
Des allergies croisées avec d'autres bêta-lactamines ont été décrites. L'utilisation du médicament doit être extrêmement prudente chez les patients allergiques aux bêta-lactamines: une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration. Les réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec les bêta-lactamines peuvent être graves et parfois fatales.
Précautions d'emploi
Tenir compte du risque d'apparition de colite pseudomembraneuse chez les sujets ayant un passé gastro-intestinal, et plus particulièrement s'il s'agit de colite.
Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de ce médicament chez les enfants de moins de 3 mois et chez les enfants ayant une insuffisance rénale (créatininémie > 20 mg/l ou 177 micromoles/l) .
Des effets indésirables neurologiques ont été signalés à type d'encéphalopathie métabolique, tels que myoclonies, états confusionnels ou convulsions, en particulier lorsque les posologies recommandées, adaptées au poids et à la fonction rénale ont été dépassées.
Dans la plupart des cas ces effets sont survenus chez des malades qui présentaient des troubles neurologiques (par exemple: lésions cérébrales ou antécédents de convulsions), et/ou qui du fait d'une insuffisance rénale, avaient des concentrations sériques trop élevées.
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 5 ml/mn/1,73 m2 notamment s'ils sont hémodialysés, il convient d'évaluer les avantages thérapeutiques escomptés par rapport au risque potentiel de convulsions.
Quantité de sodium pour une dose I.V. correspondant à 1 g d'imipénème: 3,28 mEq.