Absorption :
Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé. L'activité sur l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentième minute.
La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, mais le pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demie.
Distribution :
Après administration orale de racecadotril marqué au 14C chez des volontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 fois supérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 fois supérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril ne se lie pas aux cellules sanguines de manière importante.
Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66.4 L/kg démontre une distribution modérée du14C dans les autres tissus.
Quatre-vingt-dix % du métabolite actif du racécadotril, tiorphan, (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3- phénylpropyl) glycine, sont liés aux protéines plasmatiques, principalement, l'albumine.
Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiées lors de l'administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.
L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la dose administrée. Le pic de concentration est de 2 h 30 environ et correspond à une inhibition de 90 % de l'activité enzymatique pour la dose administrée de 1,5 mg/kg.
Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures.
Métabolisme :
La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir de l'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures.
Le racécadotril est rapidement hydrolysé en tiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métabolite actif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphan sulfoxyde, S methyl tiorfan, acide 2-methanesulfinylmethyl propionique et acide 2-methylsulfanylmethyl propionique, qui ont tous été formés à plus de 10% de l'exposition systémique de la molécule mère.
D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les matières fécales. L'administration répétée de racécadotril n'induit pas d'accumulation dans l'organisme.
Les données in vitro montrent que, le racécadotrillthiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.
Les données ln vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltransférase.
Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortement liés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique, digoxine ou phénytoine.
Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), le profil cinétique du métabolite montre les mêmes Tmax et T1/2, et de plus faibles Cmax (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à des sujets sains.
Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 11 et 39 ml/mn), le profil cinétique du métabolite montre une plus faible Cmax (-49 %) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+15 %) et T1/2, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine > 70 ml/min).
Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sont similaires à ceux de la population adulte, avec une Cmax atteinte 2 heures 30 minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation après administration de doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.
Excrétion :
Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs. L'élimination se fait surtout par voie rénale (81.4%), et à moindre degré par voie fécale (environ 8%). L'excrétion par voie pulmonaire n'est pas significative (moins de 1% de la dose).
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Tiorfan en fonction de la voie d'administration
Absorption
Par voie orale, le racécadotril est rapidement absorbé. L'activité inhibitrice de l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la 30ème minute. L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la dose administrée. Le pic de concentration est de 2 h 30 environ et correspond à une inhibition de 90% de l'activité enzymatique pour la dose administrée de1,5 mg/kg.
La durée d'activité inhibitrice sur l'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures. La demi-vie est de 3-4 heures.
Distribution
La distribution tissulaire est faible, elle ne représente qu'environ 1% de la dose administrée. Le racécadotril se trouve fixé à 90% sur les protéines plasmatiques (principalement l'albumine).
La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par la prise alimentaire, mais le pic d'activité est retardé d'une heure et demi environ.
Métabolisme
Dans l'organisme, le racécadotril est rapidement hydrolysé en BP 0.35 ((RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine), son métabolite actif. Ce dernier est ensuite transformé en métabolites inactifs (dont le dérivé S-méthylé) qui sont éliminés par voies rénale, fécale et pulmonaire.
Elimination
La quasi totalité du racécadotril, administré sous forme radioactive, est éliminée de l'organisme principalement dans les urines et dans les fèces.
L'administration répétée de racécadotril ne modifie pas ses propriétés pharmacocinétiques et n'entraîne pas d'accumulation dans l'organisme.
Dans le cadre des études cliniques sur la diarrhée aigüe, les données de 2193 adultes traités avec racécadotril et 282 traités avec placebo sont disponibles.
Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés plus fréquemment avec racécadotril qu'avec placebo au cours des essais cliniques, ou ont été rapportés pendant la période de commercialisation.
Ils sont énumérés par classe de système d'organes et selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 à < 1/10), peu fréquents (>1/1000 à < 1/100), rares {>1/10000 à < 1/1000), très rares {<1/10000), fréquence inconnue (ne pouvant être estimée selon les données disponibles).
Affections du système nerveux central
Fréquents : céphalée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquents : rash, érythème.
Fréquence inconnue: érythème polymorphe, dème de la langue, de la face, des lèvres ou des paupières, angio-dème (dème de Quincke), urticaire, érythème noueux, rash papulaire, prurit, prurigo, toxidermie.
Le traitement par Tiorfan n'est qu'un traitement adjuvant, en complément de la réhydratation orale et ne dispense en aucun cas de celle-ci. La réhydratation doit être systématique chez les nourrissons/ enfants présentant une diarrhée aigüe, afin de prévenir ou traiter la déshydratation, et doit être adaptée de façon à compenser les pertes hydro électrolytiques.
Le traitement des diarrhées aiguës chez l'enfant repose essentiellement sur la correction des pertes en eau et électrolytes par utilisation de solutés de réhydratation orale et la réalimentation précoce dont les modalités dépendent en fonction de l'âge de l'enfant et du type de l'alimentation antérieure à la diarrhée.
En cas de diarrhée sévère ou prolongée, de vomissement important ou de refus d'alimentation, une réhydratation par voie intraveineuse devra être envisagée.
La présence de sang ou de pus dans les selles avec fièvre peut être le signe d'une diarrhée à germe invasif ou la présence d'autres maladies en cours. En cas de diarrhée infectieuse avec des manifestations cliniques suggérant un phénomène invasif, recourir à des antibactériens à bonne diffusion systémique.
Le racécadotril n'a pas été évalué au cours des diarrhées associées aux antibiotiques. Par conséquent, le racecadotril ne doit pas être utilisé dans ces cas.
Du fait d'une biodisponibilité potentiellement réduite, le racécadotril ne devra pas être administré en cas de vomissements prolongés ou incontrôlables
En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, Tiorfan ne devra pas être administré en raison de l'absence de données.
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.
Ce médicament contient 2,899 g de saccharose par sachet.
Si la quantité de saccharose (source de glucose et de fructose) dans la dose journalière de ce médicament dépasse 5 g par jour, il faut en tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.
Des réactions cutanées ont été rapportées avec l'utilisation de ce médicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et ne requièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, ces réactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital ; le lien avec la prise de racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si des réactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotril doit être immédiatement arrêté.
Des cas d'hypersensibilité et d'dème de Quincke ont été rapportés chez des patients traités par le racécadotril. Ces évènements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement.
Un angio-oedème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses peut se produire.
Lorsque l'angio-dème est associé à une obstruction des voies respiratoires supérieures, comme par exemple au niveau de la langue, de la glotte et / ou du larynx, un traitement d'urgence doit être immédiatement administré.
Le racécadotril doit être interrompu et le patient doit faire l'objet d'une surveillance médicale étroite avec initiation d'un suivi approprié jusqu'à disparition complète et durable des symptômes
Les patients ayant des antécédents d'angio-dème non associé à un traitement par le racécadotril peuvent présenter un risque accru de développer un angio-dème.
L'utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) peut augmenter le risque d'angio-oedème . Par conséquent, une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice / risque est nécessaire avant d'initier le traitement par le racécadotril chez les patients sous inhibiteurs de l'enzyme de conversion.
Français
Русский
