Posologie et mode d'emploi Tirofiban FARMAGES 50 microgrammes/mL solution pour perfusion
Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier, aux médecins spécialistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromes coronaires aigus.
TIROFIBAN FARMAGES doit être administré avec de l'héparine non fractionnée et des traitements antiplaquettaires par voie orale, comme l'aspirine.
Posologie
Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasive précoce pour un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant du segment ST (SCA NST) et chez lesquels il n'est pas prévu de réaliser une coronarographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après le diagnostic, TIROFIBAN FARMAGES est administré par voie intraveineuse à une vitesse de perfusion initiale de 0,4 microgramme/kg/min pendant 30 minutes. A la fin de la perfusion initiale, l'administration de TIROFIBAN FARMAGES doit être poursuivie à une vitesse de perfusion de 0,1 microgramme/kg/min. TIROFIBAN FARMAGES doit être administré simultanément avec l'héparine non fractionnée (généralement en bolus intraveineux de 50-60 unités (UI)/kg au début du traitement par TIROFIBAN FARMAGES, puis à raison de 1 000 UI par heure environ, en ajustant en fonction du temps de céphaline activée (TCA) qui doit être supérieur à au moins deux fois la valeur du témoin), et en association avec un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont l'aspirine (AAS) , en l'absence de contre-indication.
Chez les patients SCA NST pour lesquels une intervention coronaire percutanée est planifiée dans les quatre premières heures suivant le diagnostic ou chez les patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée primaire, TIROFIBAN FARMAGES devra être administré sous la forme d'un bolus initial de 25 mcg/kg injecté sur une période de 3 minutes, suivi d'une perfusion continue à une vitesse de 0,15 microgramme/kg/min pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures. TIROFIBAN FARMAGES doit être administré avec de l'héparine non fractionnée (voir la posologie ci-dessus) et un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont l'aspirine (AAS) en l'absence de contre-indication.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés .
Patients présentant ne insuffisance rénale sévère
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), la posologie de TIROFIBAN FARMAGES doit être réduite de 50 % .
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de TIROFIBAN FARMAGES chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Le tableau 1 est fourni à titre indicatif pour l'ajustement de la posologie en fonction du poids.
Tableau 1 Posologie
Dose de charge 0,4 microgramme/kg/min
Bolus de 25 mcg/kg
La plupart des patients
Insuffisance rénale sévère
La plupart des patients
Insuffisance rénale sévère
Poids du patient (kg)
Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min (mL/h)
Vitesse de perfusion d'entretien (mL/h)
Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min (mL/h)
Vitesse de perfusion d'entretien (mL/h)
Bolus (mL)
Vitesse de perfusion d'entretien (mL/h)
Bolus (mL)
Vitesse de perfusion d'entretien (mL/h)
30-37
16
4
8
2
17
6
8
3
38-45
20
5
10
3
21
7
10
4
46-54
24
6
12
3
25
9
13
5
55-62
28
7
14
4
29
11
15
5
63-70
32
8
16
4
33
12
17
6
71-79
36
9
18
5
38
14
19
7
80-87
40
10
20
5
42
15
21
8
88-95
44
11
22
6
46
16
23
8
96-104
48
12
24
6
50
18
25
9
105-112
52
13
26
7
54
20
27
10
113-120
56
14
28
7
58
21
29
10
121-128
60
15
30
8
62
22
31
11
129-137
64
16
32
8
67
24
33
12
138-145
68
17
34
9
71
25
35
13
146-153
72
18
36
9
75
27
37
13
Début et durée du traitement par TIROFIBAN FARMAGES
Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasive précoce pour un SCA NST et chez lesquels il n'est pas prévu de réaliser une coronarographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après le diagnostic, la dose de charge de 0,4 microgramme/kg/min de TIROFIBAN FARMAGES doit être initiée dès que le diagnostic est établi.
La durée recommandée de la perfusion d'entretien est d'au moins 48 heures. La perfusion de TIROFIBAN FARMAGES et d'héparine non fractionnée peut être poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendant au moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une intervention coronaire percutanée. La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient est cliniquement stable et qu'aucune intervention coronarienne n'est prévue par le médecin traitant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 108 heures.
Si un patient, diagnostiqué avec un SCA NST et pris en charge avec une stratégie invasive, bénéficie d'une coronarographie dans les 4 heures qui suivent le diagnostic, TIROFIBAN FARMAGES doit être administré en bolus de 25 mcg/kg au début de l'intervention coronaire percutanée suivi d'une perfusion continue pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures au maximum.
Chez les patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée, le bolus initial de 25 mcg/kg doit être débuté dès que possible après le diagnostic.
Traitements concomitants (héparine non fractionnée, antiagrégant plaquettaire par voie orale, y compris l'aspirine)
Le traitement par héparine non fractionnée doit être débuté avec un bolus intraveineux de 50-60 UI/kg, relayé par une perfusion d'entretien à un débit de 1 000 UI par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin de maintenir le TCA à deux fois environ la valeur du témoin.
En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir un antiagrégant plaquettaire par voie orale, dont l'aspirine, avant le début du traitement par TIROFIBAN FARMAGES . Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant la durée de la perfusion de TIROFIBAN FARMAGES.
La plupart des études évaluant le traitement par tirofiban en complément de l'intervention coronaire percutanée ont utilisé l'aspirine en association avec du clopidogrel comme traitement antiplaquettaire oral. L'efficacité de l'association de tirofiban avec le prasugrel ou le ticagrelor n'a pas été établie dans des études contrôlées randomisées.
Si une intervention coronaire percutanée est nécessaire, l'héparine doit être arrêtée après cette intervention, et le désilet doit être retiré après restauration d'une hémostase adéquate, c'est-à-dire lorsque l'ACT (Activated Clotting Time) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).
Mode d'administration
Instructions pour la manipulation
Ne pas prélever de solution directement de la poche avec une seringue.
N'utiliser que si la solution est limpide et la poche scellée.
Ne pas ajouter d'autre médicament, et ne pas prélever la solution directement de la poche avec une seringue.
ATTENTION : ne pas utiliser de poches plastiques montées en série. Une telle utilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due à l'administration de l'air résiduel de la première poche, avant l'administration de la solution de la deuxième poche.
Préparation pour l'administration :
1. Suspendre la poche à l'aide de l'illet de suspension.
2. Enlever le protecteur en plastique du site d'administration situé au bas de la poche.
3. Fixer le nécessaire pour administration. Consulter le mode d'emploi fourni avec le nécessaire.
Administrer selon la posologie indiquée ci-dessous.
Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées.
TIROFIBAN FARMAGES doit être administré uniquement par voie intraveineuse et peut être injectée par la même tubulure de perfusion que l'héparine non fractionnée.
Il est recommandé d'administrer TIROFIBAN FARMAGES avec un système de perfusion à débit contrôlé en utilisant du matériel stérile.
Il convient de s'assurer que la perfusion de la dose de charge ne soit pas poursuivie au-delà de la durée recommandée et d'éviter toute erreur dans le calcul du débit de la perfusion d'entretien en fonction du poids du patient.
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Tirofiban solution pour perfusion est disponible dans les emballages suivants:
1 poche polyoléfine suremballée(s)/surpochée(s) de 250 mL
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
3 poche polyoléfine suremballée(s)/surpochée(s) de 250 mL
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Tirofiban MEDAC 50 microgrammes/ml solution pour perfusion
MEDAC (FRANCE)
Dosage: 50 microgrammes
Comment utiliser, Mode d'emploi - Tirofiban
Indications
TIROFIBAN FARMAGES est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez l'adulte souffrant d'un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant du segment ST (SCA NST), dont le dernier épisode de douleur thoracique est survenu depuis moins de 12 heures et s'accompagne de modifications électrocardiographiques et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques.
Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par TIROFIBAN FARMAGES sont ceux présentant un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu, par exemple ceux susceptibles de bénéficier d'une intervention coronaire percutanée précoce.
TIROFIBAN FARMAGES est également indiqué pour la réduction du risque de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs chez les patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée .
L'utilisation TIROFIBAN FARMAGES est préconisée en association avec l'aspirine (AAS) et l'héparine non fractionnée.
Pharmacodynamique
Le tirofiban entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire, mise en évidence par sa capacité à inhiber ex vivo l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, et à prolonger le temps de saignement. La fonction plaquettaire revient à son niveau initial dans les huit heures après l'arrêt du traitement.
Le degré de cette inhibition évolue en parallèle à la concentration plasmatique du tirofiban.
Effet pharmacodynamique
Le tirofiban administré par perfusion à une vitesse de 0,4 microgramme/kg/min, en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine a entraîné une inhibition de plus de 70 % (médiane 89 %) de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93 % des patients, et un allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de la perfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge en perfusion de 30 minutes, et elle se maintient pendant toute la durée de la perfusion.
Le tirofiban administré en bolus de 25 mcg/kg (suivi par une perfusion d'entretien pendant 18 à 24 heures de 0,15 microgramme/kg/min), en association avec de l'héparine non fractionnée et un traitement antiplaquettaire par voie orale, a entraîné une inhibition moyenne de 92 % à 95 % de l'agrégation plaquettaire maximale induite par l'ADP, 15 à 60 minutes après le début du traitement et mesurée par agrégométrie par transmittance de la lumière.
Mécanisme d'action
Le tirofiban administré par perfusion à une vitesse de 0,4 microgramme/kg/min, en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine a entraîné une inhibition de plus de 70 % (médiane 89 %) de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93 % des patients, et un allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de la perfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge en perfusion de 30 minutes, et elle se maintient pendant toute la durée de la perfusion.
Le tirofiban administré en bolus de 25 mcg/kg (suivi par une perfusion d'entretien pendant 18 à 24 heures de 0,15 microgramme/kg/min), en association avec de l'héparine non fractionnée et un traitement antiplaquettaire par voie orale, a entraîné une inhibition moyenne de 92 % à 95 % de l'agrégation plaquettaire maximale induite par l'ADP, 15 à 60 minutes après le début du traitement et mesurée par agrégométrie par transmittance de la lumière.
Pharmacocinétique
Distribution
Le tirofiban n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, et cette liaison est indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à 25 mcg/mL.
Chez l'homme, la fraction non liée dans le plasma est de 35 %.
Le volume de distribution du tirofiban à l'état d'équilibre est d'environ 30 litres.
Biotransformation
Les études avec le tirofiban marqué au 14C ont montré que la radioactivité dans les urines et dans les selles est principalement émise sous forme de tirofiban inchangé. La radioactivité dans le compartiment plasmatique provient essentiellement du tirofiban sous forme inchangée (jusqu'à 10 heures après administration). Ces données suggèrent un métabolisme limité du tirofiban.
Élimination
Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au 14C chez des sujets sains, 66 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines, et 23 % dans les fèces. La récupération totale de la radioactivité est de 91 %. L'excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative à l'élimination du tirofiban.
Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du tirofiban a été d'environ 250 mL/min. La clairance rénale représente 39 à 69 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 1,5 heure.
Sexe
La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients ayant une coronaropathie est similaire chez l'homme et chez la femme.
Patients âgés
La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients âgés (> 65 ans) ayant une coronaropathie, est d'environ 25 % inférieure aux valeurs observées chez les patients plus jeunes (≤ 65 ans).
Groupes ethniques
Aucune variabilité de la clairance plasmatique n'a été observée entre les patients de groupes ethniques différents.
Maladie coronarienne
Chez les patients ayant un angor instable ou un IDM sans onde Q, la clairance plasmatique est d'environ 200 mL/min, et la clairance rénale représente 39 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 2 heures.
Insuffisance rénale
Lors des études cliniques, il a été constaté que, en cas de diminution de la fonction rénale, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban est fonction du degré d'altération de la clairance de la créatinine.
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min, y compris les patients sous hémodialyse, la clairance plasmatique du tirofiban est diminuée de façon cliniquement significative (plus de 50 %) . Le tirofiban est éliminé par hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Il n'existe pas d'élément en faveur d'une réduction cliniquement significative de la clairance plasmatique du tirofiban en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
Effets d'autres médicaments
La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients recevant l'un des médicaments suivants a été comparée à celle des patients qui n'ont pas reçu ce médicament dans un sous-groupe de patients (n = 762) de l'étude PRISM. Aucun effet notable (> 15 %) des médicaments suivants sur la clairance plasmatique du tirofiban n'a été observé : acébutolol, alprazolam, amLodipine, préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril, diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide, glibenclamide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam, lovastatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, dérivés nitrés, oxazépam, paracétamol, chlorure de potassium, propranolol, ranitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam.
On a étudié les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du tirofiban lors de son administration concomitante à l'énoxaparine (1 mg/kg sous-cutanée toutes les 12 heures) et en les comparant à celles du tirofiban et d'héparine non fractionnée. On n'a noté aucune différence dans la clairance du tirofiban entre les deux groupes.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté pendant le traitement par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté, en utilisation concomitante avec l'héparine, l'aspirine et d'autres agents antiplaquettaires, était le saignement, généralement muco-cutané mineur ou un saignement mineur au site de ponction.
Des saignements gastro-intestinaux, rétro-péritonéaux, intracrâniens, hémorroïdaux et post-opératoires, à type d'hématome épidural dans la région rachidienne, d'hémopéricarde et d'hémorragie pulmonaire (alvéolaire) ont également été rapportés. Lors des études pivots de chlorhydrate de tirofiban monohydraté, les taux de saignements majeurs et intracrâniens selon la classification TIMI étaient respectivement < 2,2 % et < 0,1 %. L'effet indésirable le plus grave était l'hémorragie fatale.
Lors des études pivots, l'administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté a été associée à une thrombocytopénie (numération plaquettaire < 90 000/mm3), qui est survenue chez 1,5 % des patients traités par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté et l'héparine. L'incidence des thrombocytopénies sévères (numération plaquettaire < 50 000/mm3) était de 0,3 %. Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'administration simultanée de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'aspirine, autres que des saignements, étaient des nausées (1,7 %), de la fièvre (1,5 %) et des céphalées (1,1 %).
Tableau résumant les effets indésirables
Le tableau 2 présente une liste des effets indésirables établie à partir des données observées lors de six essais cliniques contrôlés en double insu (ayant recruté 1953 patients recevant du chlorhydrate de tirofiban monohydraté plus de l'héparine), ainsi qu'à partir des données observées postérieurement à la commercialisation.
Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction du système d'organe et par fréquence, en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 et <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). En raison du fait que les événements indésirables qui se produisent en post-commercialisation proviennent de déclarations spontanées d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible de déterminer leur incidence exacte. Par conséquent, la fréquence de ces réactions indésirables est classée comme non connue.
Tableau 2 : effets indésirables observés lors des essais cliniques et depuis la commercialisation.
SYSTEME D'ORGANE
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Diminution brutale et/ou sévère du nombre des plaquettes (<20 000/mm3)
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques sévères incluant des réactions anaphylactiques
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Hémoptysie, épistaxis
Hémorragie pulmonaire (alvéolaire)
Affections gastro-intestinales
Nausées
Hémorragie buccale, hémorragie gingivale
Hémorragie gastro-intestinale, hématémèse
Saignement rétropéritonéal
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Ecchymoses
Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fièvre
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Hémorragies post opératoires*
Hémorragie au point de ponction des vaisseaux
Investigations
Saignements occultes dans les selles ou les urines
Diminution de l'hématocrite, de l'hémoglobine, des plaquettes (<90 000/ mm3)
Plaquettes <50 000/ mm3
*Principalement liées au site de cathétérisation
Saignements
Avec une perfusion de 0,4 microgramme/kg/min, et avec le bolus de 25 mcg/kg, les taux de complications hémorragiques majeures sont faibles et ne sont pas significativement plus élevés.
Dans l'étude PRISM-PLUS, qui utilisait le schéma de perfusion du chlorhydrate de tirofiban monohydraté à 0,4 microgramme/kg/min, l'incidence de saignements majeures selon la classification TIMI a été de 1,4 % pour le chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec l'héparine et de 0,8 % pour l'héparine seule. L'incidence de saignements mineurs selon la classification TIMI a été de 10,5 % pour le du chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec l'héparine et de 8,0 % pour l'héparine seule. Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion a été de 4,0 % pour le chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec l'héparine et de 2,8 % pour l'héparine seule.
Avec le bolus de chlorhydrate de tirofiban monohydraté de 25 mcg/kg, les données de l'étude ADVANCE montrent que le nombre de saignements est faible et ne semble pas augmenter significativement comparé au placebo. Dans les deux groupes, aucun saignement majeur selon la classification TIMI n'a été constaté et aucune transfusion n'a eu lieu. Les saignements mineurs selon la classification TIMI avec le bolus de chlorhydrate de tirofiban monohydraté de 25 mcg/kg ont été de 4% comparé à 1 % dans le groupe placebo, (p=0,19).
Dans l'étude ON-TIME 2, il n'y avait pas de différence significative de saignement majeur selon la classification TIMI (3,4 % vs. 2,9 % p =0,58) ni de saignement mineur selon la classification TIMI (5,9 % vs. 4,4 %; p=0,206) entre le bolus de 25 mcg/kg chlorhydrate de tirofiban monohydraté et le groupe contrôle.
Les taux de saignements majeurs (2,4 % vs. 1.6 %, p=0,44) ou mineurs (4,8 % contre 6,2 %, p=0,4) selon la classification TIMI n'étaient pas significativement différents entre la dose de 25 mcg/kg de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et la dose standard d'abciximab, qui étaient comparées dans l'étude MULTISTRATEGY.
En se basant sur une évaluation des complications hémorragiques rapportées dans une méta-analyse (n=4076 patients SCA), le bolus de 25 mcg/kg de chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'augmente pas significativement le nombre de saignements majeurs ou de thrombocytopénies, quand il est comparé au placebo. Les résultats des études individuelles comparant le bolus de 25 mcg/kg de chlorhydrate de tirofiban monohydraté à l'abciximab, ne montrent pas de différence significative des saignements majeurs entre les deux traitements.
Thrombocytopénie
Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie est apparue plus fréquemment au cours du traitement par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté que dans le groupe placebo. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt du chlorhydrate de tirofiban monohydraté. Des diminutions aiguës et sévères des plaquettes (numération plaquettaire < 20 000/mm3) ont été observées chez des patients sans antécédent de thrombopénie lors de ré-administration des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, et pouvaient être associées à des frissons, une légère fièvre ou des complications hémorragiques.
L'analyse des études comparant le bolus de 25 mcg/kg par rapport à l'abciximab a montré une réduction significative du nombre de thrombocytopénie avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté (0,45% vs. 1,7%; OR=0,31; p=0,004).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques sévères (par exemple bronchospasme, urticaire) y compris des réactions anaphylactiques sont survenues lors du traitement initial (également le premier jour) et lors de la ré-administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté. Certains cas ont été associés à une thrombopénie sévère (numération plaquettaire < 10 000/mm3).
Contre-indications
En raison du fait que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente le risque hémorragique. Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté est contre-indiqué chez les patients ayant :
un antécédent d'accident vasculaire cérébral datant de moins de 30 jours ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique,
des antécédents connus de pathologie intracrânienne (par exemple tumeur, malformation artério-veineuse, anévrisme),
un saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant le traitement), cliniquement significatif (par exemple saignement digestif),
une hypertension artérielle maligne,
subi un traumatisme important ou une intervention chirurgicale majeure dans les six dernières semaines,
une thrombopénie (numération plaquettaire < 100 000/mm3), troubles de la fonction plaquettaire,
des troubles de la coagulation (par exemple temps de Quick > 1,3 fois la normale ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5),
une insuffisance hépatique sévère.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de chlorhydrate de tirofiban monohydraté chez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction. Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'est pas recommandé pendant la grossesse, sauf si cela s'avère vraiment nécessaire.
Allaitement
L'excrétion de chlorhydrate de tirofiban monohydraté dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour le nouveau-né ne peut pas être exclu.
La décision d'arrêter l'allaitement ou le traitement par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et celui du traitement pour la mère.
Fertilité
Les études réalisées chez les rats mâles et femelles avec différentes doses de chlorhydrate de tirofiban monohydraté, n'ont pas montré de modifications de la fertilité ni de la fonction reproductrice .
Toutefois ces études chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure à l'absence de toxicité sur la reproduction chez l'homme.
Surdosage
Des cas de surdosage accidentel au chlorhydrate de tirofiban monohydraté ont été observés au cours des études cliniques jusqu'à 50 mcg/kg en bolus de 3 minutes ou 1,2 microgramme/kg/min en perfusion initiale. Un surdosage allant jusqu'à 1,47 microgramme/kg/min au cours d'une perfusion d'entretien a également été observé.
a) Symptômes de surdosage
Les symptômes de surdosage les plus fréquemment signalés étaient des saignements, généralement des saignements des muqueuses et des saignements localisés aux sites de ponction du cathétérisme cardiaque. Mais il a également été observé des cas isolés d'hémorragie intracrânienne et de saignements rétropéritonéaux .
b) Prise en charge
Le surdosage par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être traité en fonction de l'état du patient et de l'évaluation du médecin traitant. Si le traitement de l'hémorragie est nécessaire, la perfusion d'AGRASTAT doit être arrêtée. Des transfusions de sang et/ou de plaquettes doivent également être envisagées. Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté peut être éliminé par hémodialyse.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
L'utilisation de plusieurs inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire augmente le risque de saignement, de même que leur association à l'héparine, la warfarine et les thrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques de l'hémostase doivent être surveillés régulièrement.
Par rapport à l'aspirine seule, l'administration concomitante de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'aspirine majore de manière importante l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, mesurée par le test ex vivo de l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP). Par rapport à l'héparine non fractionnée seule, l'administration concomitante de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'héparine non fractionnée allonge de manière plus importante le temps de saignement.
Lors de l'administration simultanée de chlorhydrate de tirofiban monohydraté, d'héparine non fractionnée, d'aspirine et de clopidogrel, il y a eu une augmentation de l'incidence des saignements comparable à ce qui est observé avec l'association héparine non fractionnée, aspirine et clopidogrel .
Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté allonge le temps de saignement mais cet allongement n'est pas majoré par l'association de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et de ticlopidine.
L'administration simultanée de warfarine et de chlorhydrate de tirofiban monohydraté plus héparine non fractionnée a été associée à un risque accru de saignement.
Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'est pas recommandé en cas de traitement thrombolytique concomitant de moins de 48 heures ou lors de l'utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (par exemple, anticoagulants oraux, autres antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa par voie parentérale, solutions de dextran). L'expérience n'est pas suffisante quant à l'utilisation de chlorhydrate de tirofiban monohydraté dans ces conditions; cependant, un risque accru de saignement est suspecté.
On dispose de données limitées concernant l'administration concomitante de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'énoxaparine . La co-administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'énoxaparine est associée à une fréquence plus élevée de saignements cutanés et oraux, mais pas d'après les critères de saignements[1] TIMI, comparée à la co-administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'héparine non fractionnée.
Un risque accru de saignements graves associé à la co-administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'énoxaparine ne peut être exclu, en particulier chez les patients recevant en plus de l'héparine non fractionnée dans le cadre d'une coronarographie et/ou d'une intervention coronaire percutanée. L'efficacité de chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec l'énoxaparine n'a pas été établie.
La sécurité d'emploi et l'efficacité du chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec d'autres héparines de bas poids moléculaire n'ont pas été étudiées.
On ne dispose pas d'un recul suffisant concernant l'utilisation de chlorhydrate de tirofiban monohydraté dans les pathologies et circonstances suivantes, où une majoration du risque de saignement est néanmoins suspectée.
En conséquence, le chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'est pas recommandé dans les situations suivantes :
réanimation cardio-respiratoire post-traumatique ou prolongée, biopsie d'organe ou lithotripsie dans les deux dernières semaines,
traumatisme sévère ou chirurgie majeure datant de plus de 6 semaines mais de moins de 3 mois,
ulcère gastro-duodénal évolutif dans les 3 derniers mois,
hypertension artérielle non contrôlée (> 180/110 mmHg),
péricardite aiguë,
vascularite évolutive ou antécédents connus de vascularite,
suspicion de dissection aortique,
rétinopathie hémorragique,
saignement occulte dans les selles ou hématurie,
traitement thrombolytique ,
utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique .
On ne dispose pas d'expérience thérapeutique avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté chez les patients pour lesquels un traitement thrombolytique est indiqué. En conséquence, l'utilisation de chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'est pas recommandée en association avec un traitement thrombolytique.
La perfusion de chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être interrompue immédiatement en cas de survenue d'un événement imposant un traitement thrombolytique (y compris une occlusion aiguë lors de l'intervention coronaire percutanée) ou si le patient doit bénéficier d'un pontage aorto-coronaire en urgence ou d'une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique.
Population pédiatrique
Il n'existe pas d'expérience avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté chez l'enfant. Par conséquent, l'utilisation de chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'est pas recommandée chez ces patients.
Autres remarques et mesures de précaution
On ne dispose pas de données suffisantes concernant la ré-administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté.
Les patients traités par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche d'un saignement. En cas d'hémorragie nécessitant un traitement, l'arrêt du chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être envisagé . En cas de saignement majeur ou incontrôlable, Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être arrêté immédiatement.
Le traitement par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté impose une prudence particulière dans les situations et les groupes de patients suivants :
saignement récent (moins d'un an) cliniquement significatif,
ponction d'un vaisseau ne pouvant pas être comprimé, dans les 24 heures avant l'administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté,
acte invasif au niveau rachidien (y compris ponction lombaire et rachianesthésie),
insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère,
choc cardiogénique,
insuffisance hépatique légère à modérée,
numération plaquettaire < 150 000/mm3, antécédents connus de coagulopathie ou de troubles de la fonction plaquettaire ou de thrombopénie,
taux d'hémoglobine inférieur à 11 g/dl ou hématocrite < 34 %.
Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante de ticlopidine, de clopidogrel, d'adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone et de prostacycline.
Concernant l'efficacité de la dose
L'administration d'un bolus de 10 mcg/kg de chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'a pas montré une non infériorité par rapport à l'abciximab sur des critères d'évaluation cliniques pertinents à 30 jours .
Patients âgés, femmes et patients de faible poids corporel
Le taux des complications de type saignement est plus élevé chez les patients âgés et/ou les femmes que, respectivement, chez les patients plus jeunes et/ou les hommes.
Le taux de saignement est plus élevé chez les patients de faible poids corporel que chez les patients dont le poids corporel est plus important. Pour ces raisons, le chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être utilisé avec précaution chez ces patients et l'effet de l'héparine sera étroitement surveillé.
Insuffisance rénale
Des études cliniques ont indiqué que la diminution de la clairance de la créatinine et, de ce fait, la diminution de la clairance plasmatique de chlorhydrate de tirofiban monohydraté s'est accompagnée d'une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, la survenue d'un saignement doit être recherchée avec soin chez les patients ayant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min) et traités avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté les effets de l'héparine doivent également être étroitement contrôlés. En cas d'insuffisance rénale sévère, la posologie du chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être réduite .
Voie d'abord fémorale
Au cours du traitement par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté il existe une augmentation significative de la fréquence des saignements en particulier au point d'insertion du désilet dans l'artère fémorale. On doit s'assurer que seule la paroi antérieure de l'artère fémorale est ponctionnée. Le désilet peut être retiré après restauration d'une hémostase adéquate, par exemple lorsque lACT est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).
Après le retrait du désilet, l'hémostase doit être étroitement surveillée.
Mesures thérapeutiques générales
Le nombre des ponctions vasculaires et d'injection intramusculaire doit être réduit au minimum pendant le traitement avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté Les voies d'abord intraveineuses doivent être installées uniquement à des sites compressibles. Les sites de ponction vasculaire doivent être vérifiés et étroitement surveillés. L'utilisation de sondes urinaires, d'intubation nasotrachéale et de sondes naso-gastriques doit être envisagée avec prudence.
Surveillance biologique
La numération plaquettaire, le taux d'hémoglobine et l'hématocrite doivent être mesurés avant le traitement par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté , dans les 2 à 6 heures après le début du traitement par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté, et ensuite au moins une fois par jour au cours du traitement (ou plus souvent en cas d'anomalie significative). Chez des patients ayant reçu précédemment des antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa (une réaction croisée peut survenir), la numération plaquettaire sera immédiatement contrôlée par exemple, dans la première heure d'administration après réexposition .
Si la numération plaquettaire est inférieure à 90 000/mm3, des numérations supplémentaires doivent être effectuées afin d'éliminer une pseudo-thrombopénie. Si la thrombopénie est confirmée, Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté et l'héparine doivent être interrompus. Les patients devront être surveillés à la recherche d'un éventuel saignement et traités si nécessaire .
De plus, le Temps de Céphaline Activée (TCA) sera déterminé avant le traitement et les effets anticoagulants de l'héparine seront surveillés étroitement par des contrôles répétés du TCA et la dose sera ajustée en conséquence .
Un saignement mettant potentiellement en jeu le pronostic vital peut survenir, en particulier, lorsque l'héparine est administrée avec d'autres médicaments agissant sur l'hémostase tels que les antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa.
Contenu en sodium
TIROFIBAN MEDAC 50 mcg/ml, solution pour perfusion contient approximativement 1,75 g de sodium par poche de 250 ml qui doit être pris en considération chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
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Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament
solution à diluer pour perfusion 250 microgrammes;
solution pour perfusion 50 microgrammes;
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