Après administration intraveineuse d'une dose de 3 mg/m², la pharmacocinétique de TOMUDEX est triphasique : la concentration maximale est atteinte à la fin de la perfusion suivie dans un premier temps d'une diminution rapide du taux sérique puis d'une phase d'élimination lente.
Moyenne des principaux paramètres pharmacocinétiques chez les patients recevant 3 mg/m² de raltitrexed par perfusion intraveineuse
Cmax (ng/ml) | ASC∞ (ng.h/ml) | Cl (ml/min) | Clr (ml/min) | Vss (l) | t1/2ß (h) | t1/2g (h) |
656 | 1857 | 51,6 | 25,1 | 548 | 1,79 | 198 |
Cmax : Concentration plasmatique maximale
ASC∞ : Aire sous la courbe du taux plasmatique
Cl : Clairance totale
Clr : Clairance rénale
Vss : Volume de distribution à l'équilibre
t1/2ß : Demi-vie de la deuxième phase
t1/2g : Demi-vie terminale.
Les concentrations plasmatiques maximales augmentent proportionnellement à la dose administrée. La pharmacocinétique est linéaire à la dose administrée.
Lors d'administrations réitérées à trois semaines d'intervalle, il n'y a aucune évidence clinique significative d'accumulation chez les patients présentant une fonction rénale normale.
Hormis la polyglutamatation intracellulaire prévue, TOMUDEX n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée, principalement dans les urines 40 - 50%. 15% de la dose administrée est également excrétée dans les fèces sur une période de 10 jours. Lors de l'étude au 14C-raltitrexed, il n'a été retrouvé pendant la période d'évaluation qu'environ la moitié de la dose d'isotope radioactif administrée. Ce résultat semble indiquer qu'une fraction de la dose de raltitrexed est retenue dans les tissus, probablement sous forme de polyglutamates de TOMUDEX, au-delà de la période d'évaluation (29 jours). Des traces de l'isotope radioactif ont été détectées dans les érythrocytes le 29ème jour.
La pharmacocinétique est indépendante du sexe et de l'âge des patients. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant.
Une insuffisance hépatique légère à modérée entraîne une faible réduction de la clairance plasmatique, inférieure à 25%.
L'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 25 et 65 ml/min) entraîne une réduction significative (de l'ordre de 50%) de la clairance plasmatique de TOMUDEX.
Comme d'autres agents cytotoxiques, TOMUDEX peut être associé à certaines réactions indésirables, principalement des effets réversibles sur le système hématopoïétique, les enzymes hépatiques et le tractus gastro-intestinal.
Le tableau 1 présente les effets indésirables possibles survenant au cours du traitement par TOMUDEX.
Tableau 1 : Effets indésirables chez les patients traités par TOMUDEX pour un carcinome colorectal avancé, présentés par Système Classe Organe et fréquence:
Système Classe Organe | Fréquence | Effet indésirable |
Infections et infestations | Fréquent | Cellulite Sepsis Syndrome pseudo-grippal |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent Fréquent | Leucopénie (en particulier neutropénie) a, b Anémie a Thrombopénie a, b |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent Fréquent | Anorexie Déshydratation |
Affections du système nerveux | Fréquent | Céphalées Hypertonie (généralement crampes musculaires) Modification du goût |
Affections oculaires | Fréquent | Conjonctivite |
Affections gastro-intestinales | Très fréquent Fréquent Inconnu | Nausées c Diarrhée d, e Vomissements c, e Constipation Douleur abdominale Stomatite Dyspepsie Ulcération buccale Hémorragies gastro-intestinales f,g |
Affections hépatobiliaires | Fréquent | Hyperbilirubinémie |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent Fréquent Peu fréquent | Eruptions cutanées Alopécie Prurit Sueurs Desquamation |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Fréquent | Arthralgie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent Fréquent | Asthénie h Fièvre h Mucite dème périphérique Douleurs Malaises |
Investigations | Très fréquent Fréquent | Augmentation des ASAT i Augmentation des ALAT i Perte de poids Augmentation des phosphatases alcalines |
a Leucopénie (en particulier neutropénie), anémie et thrombopénie, isolées ou en association, généralement légères à modérées, survenant au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement ; le retour à la normale s'observant la troisième semaine.
b Leucopénie sévère (en particulier neutropénie) (grades 3 et 4 de l'OMS) et thrombopénie sévère de grade 4 de l'OMS susceptibles de survenir et de menacer le pronostic vital ou de conduire à une issue fatale en cas d'association avec des signes de toxicité digestive.
c Nausées et vomissements généralement légers (grades 1 et 2 de l'OMS) survenant généralement au cours de la première semaine après l'administration de TOMUDEX, sensibles aux antiémétiques.
d Diarrhée généralement légère à modérée (grades 1 et 2 de l'OMS) et pouvant survenir à tout moment après l'administration de TOMUDEX. Toutefois, il peut survenir une diarrhée sévère (grades 3 et 4 de l'OMS), pouvant être associée à une myélodépression concomitante, en particulier à une leucopénie (en particulier neutropénie). En fonction de la toxicité, il peut s'avérer nécessaire de réduire la posologie, voire d'arrêter le traitement pour les cures ultérieures .
e Diarrhée et vomissements pouvant être sévères et, en l'absence de traitement, pouvant conduire à une déshydratation, une hypovolémie, et une insuffisance rénale.
f D'après un signalement spontané.
g Hémorragies gastro-intestinales pouvant être associées à une mucite et/ou une thrombopénie.
h Asthénie et fièvre généralement légères à modérées, survenant au cours de la première semaine après l'administration de TOMUDEX, et réversibles. Une asthénie sévère est susceptible de survenir et d'être associée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal.
i Augmentation réversible des ASAT et/ou ALAT et/ou PAL et/ou bilirubine est fréquemment observée.
Cependant, des cas d'atteintes hépatiques d'évolution fatale ont été rapportés.
Effets rénaux
La survenue d'une insuffisance rénale est possible et fréquente après une diarrhée de grade OMS 3 et 4 ou de toute autre condition prédisposante (déshydratation sévère, hypovolémie, hémorragie sévère).
Interactions avec d'autres médicaments
Aucune étude clinique spécifique relative aux interactions médicamenteuses n'a été effectuée.
Des études cliniques évaluant l'utilisation de TOMUDEX en association avec d'autres thérapies antitumorales sont actuellement en cours.
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
+ Phénytoïne(et par extrapolation, fosphénytoïne).
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
Interactions spécifiques au raltitrexed (liées à son mécanisme d'action)
Associations contre-indiquées
Aucune préparation à base d'acide folinique ou folique (y compris les préparations vitaminiques contenant ces agents) ne doit être administrée immédiatement, avant, ou pendant le traitement avec TOMUDEX en raison d'une interférence possible.
Autres interactions
Des données suggèrent que la sécrétion tubulaire active contribuerait à l'excrétion rénale du raltitrexed, indiquant une interaction potentielle avec dautres médicaments activement sécrétés, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Toutefois, l'étude des données de sécurité des essais cliniques n'a révélé aucune preuve d'interaction cliniquement significative chez les patients traités avec TOMUDEX recevant également des AINS et d'autres médicaments couramment prescrits.
L'emploi de TOMUDEX requiert la supervision d'un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse et dans le traitement des toxicités en rapport avec les chimiothérapies. Les patients traités doivent être suivis de façon appropriée pour détecter rapidement toutes toxicités ou effets indésirables (en particulier la diarrhée) et les traiter rapidement .
Une attention particulière doit être portée aux patients en myélosuppression, en mauvais état général ou avec radiothérapie antérieure.
Les sujets âgés étant plus sensibles aux effets toxiques de TOMUDEX, il est impératif d'exercer une surveillance attentive à la recherche des réactions indésirables en particulier des signes de toxicité gastro-intestinale (diarrhée ou mucite) et de myélosuppression (neutropénie, thrombopénie, infection). La dose devra être réduite et/ou l'administration reportée si nécessaire. La fonction rénale ayant tendance à décliner avec l'âge et la clairance plasmatique du
raltitrexed diminuant en cas d'insuffisance rénale, il existe un risque d'accumulation du raltitrexed chez les sujets âgés.
Une partie de TOMUDEX est excrétée par voie fécale ; les patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée doivent donc être traités avec précaution.
Le traitement par TOMUDEX n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère.
En cas de traitement de l'un des partenaires, il est recommandé d'éviter toute conception pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement .
L'utilisation de TOMUDEX doit être conforme aux modalités usuelles concernant les cytotoxiques .
L'administration de ce médicament est déconseillée avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne .