Après injection intraveineuse, il est observé une distribution rapide de l'aprotinine dans l'espace extracellulaire total, conduisant à une diminution initiale de la concentration plasmatique d'aprotinine avec une demi-vie de 0,3 à 0,7 h. Ultérieurement (c'est-à-dire au-delà de 5 heures après la dose), il y a une phase d'élimination terminale avec une demi-vie d'environ 5 à 10 heures.
Le placenta n'est probablement pas complètement imperméable à l'aprotinine, mais le transfert par perméabilité semble être très lent.
Métabolisme, élimination et excrétion
La molécule d'aprotinine est métabolisée au niveau du rein en peptides plus courts ou en acides aminés par activité lysosomale. Chez l'être humain, l'excrétion urinaire de l'aprotinine sous forme active représente moins de 5% de la dose administrée. Après administration par injection chez le volontaire sain d'aprotinine marquée à l'iode 131, l'excrétion urinaire observée en 48 heures est de 25 à 40% sous forme de métabolites. Ces métabolites ne possèdent pas d'activité inhibitrice enzymatique.
Il n'y a pas d'étude pharmacocinétique disponible chez le sujet insuffisant rénal au stade terminal. Les études réalisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale ne montrent pas de modifications cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques ni d'effets secondaires évidents. Il n'y a donc pas de nécessité d'adaptation posologique.
L'aprotinine ne doit pas être utilisée lorsque l'intervention de pontage aorto-coronarien (PAC) est associée à une autre intervention de chirurgie cardiovasculaire car le rapport bénéfice/risque de l'utilisation de l'aprotinine dans le cadre des autres interventions cardiovasculaires n'a pas été établi.
Surveillance biologique de l'anticoagulation pendant la circulation extracorporelle
L'aprotinine n'est pas un agent épargneur d'héparine et il est important de maintenir une anticoagulation adéquate au moyen de l'héparine pendant le traitement par l'aprotinine. Des augmentations du temps de céphaline activée (TCA) et du temps de coagulation activé avec célite (ACT-célite) sont prévisibles chez les patients traités par l'aprotinine au cours d'une intervention chirurgicale et dans les heures qui suivent l'intervention. Le temps de céphaline activé (TCA) ne doit donc pas être utilisé pour maintenir une anticoagulation adéquate avec l'héparine. Chez les patients sous circulation extracorporelle (CEC) traités par l'aprotinine, l'une des trois méthodes suivantes est recommandée pour maintenir une anticoagulation adéquate :
Temps de coagulation activé (ACT), posologie fixe d'héparine ou titration de l'héparine (voir ci-dessous). Si le temps de coagulation activé (ACT) est utilisé pour maintenir une anticoagulation adéquate, un ACT-célite minimal de 750 secondes ou un ACT-kaolin minimal de 480 secondes est recommandé en présence d'aprotinine, indépendamment des effets de l'hémodilution et de l'hypothermie.
Note complémentaire sur l'utilisation sous circulation extracorporelle
Chez les patients sous circulation extracorporelle traités par l'aprotinine, l'une des méthodes suivantes est recommandée pour maintenir une anticoagulation adéquate :
Temps de coagulation activé (ACT)
L'ACT n'est pas un test de coagulation standardisé et les différentes formulations du test sont affectées différemment en présence d'aprotinine. Le test est en outre influencé par la variabilité de la dilution et de la température au cours de la circulation extracorporelle. Il a été observé que l'ACT à base de kaolin n'était pas augmenté dans les mêmes proportions par l'aprotinine que l'ACT à base de terre de diatomées (célite). Indépendamment des protocoles utilisés, de l'effet de l'hémodilution et de l'hypothermie, un ACT-célite minimal de 750 secondes ou un ACT-kaolin minimal de 480 secondes est recommandé en présence d'aprotinine. Consulter le fabricant du test ACT pour son interprétation en présence d'aprotinine.
Posologie fixe d'héparine
La dose de charge standard d'héparine administrée au patient avant la canulation du cur et le complément d'héparine ajouté au volume d'amorçage du circuit de CEC doivent atteindre un total d'au moins 350 UI/kg. Tout complément d'héparine doit être administré à dose fixe en fonction du poids du patient et de la durée de la CEC.
Dosage de l'héparinémie
Une méthode de titration par la protamine, méthode non influencée par l'aprotinine, peut être utilisée pour le dosage de l'héparinémie. Pour déterminer la dose de charge d'héparine, un test de dose-réponse utilisant cette titration par la protamine doit être réalisée avant l'administration d'aprotinine. Un complément d'héparine doit être administré en fonction de l'héparinémie obtenue par la titration par la protamine. Au cours de la CEC, l'héparinémie ne doit pas chuter en dessous de 2,7 U/mL (2,0 mg/kg) ou en dessous du niveau indiqué par le test de dose-réponse d'héparine réalisé avant l'administration d'aprotinine.
Chez les patients traités par l'aprotinine, la neutralisation de l'héparine par la protamine après l'arrêt de la CEC doit être soit basée sur un rapport fixe à la quantité d'héparine administrée, soit contrôlée par une méthode de titration par la protamine.
Important : l'aprotinine n'est pas un agent épargneur d'héparine.
Conservation du greffon
Le sang prélevé dans la voie centrale de perfusion de l'aprotinine ne doit pas être utilisé pour la conservation du greffon.
Réexposition à l'aprotinine
Toute administration d'aprotinine, en particulier chez les patients ayant déjà reçu de l'aprotinine (incluant les colles de fibrine contenant de l'aprotinine), nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque en raison de la possible survenue d'une réaction allergique . Bien que la majorité des cas de réaction anaphylactique survienne lors d'une seconde exposition dans les 12 mois suivant la première, il existe des notifications isolées de réactions de ce type survenues lors d'une réexposition plus de 12 mois après la première administration.
Un traitement d'urgence standard des réactions allergiques/anaphylactiques doit être rapidement accessible lors d'un traitement par l'aprotinine.
Évaluation du risque de réaction allergique
Tous les patients traités par l'aprotinine doivent d'abord recevoir une dose test afin d'évaluer le risque de réaction allergique . La dose test d'aprotinine ne doit être administrée que si les locaux et le matériel nécessaires à la prise en charge des réactions anaphylactiques aiguës sont disponibles sur place.
Insuffisance rénale
Les résultats d'études observationnelles récentes indiquent que l'aprotinine pourrait déclencher une dysfonction rénale, en particulier chez des patients ayant une dysfonction rénale préexistante. Une analyse de l'ensemble des résultats des études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients ayant bénéficié d'un pontage aorto-coronarien (PAC) a montré des augmentations de la créatininémie de plus de 0,5 mg/dl par rapport aux valeurs initiales chez les patients traités par l'aprotinine . Il est donc recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque avant d'administrer l'aprotinine à des patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale ou à des patients présentant des facteurs de risque (comme un traitement concomitant par les aminoglycosides).
Une augmentation des taux d'insuffisance rénale et de mortalité par rapport à des témoins historiques appariés pour l'âge a été rapportée chez les patients traités par l'aprotinine au cours d'hypothermies profondes avec arrêt circulatoire sous CEC accompagnant les opérations de l'aorte thoracique. Une héparinisation appropriée doit être effectuée (voir également ci-dessus).
Mortalité
Une association entre l'administration d'aprotinine et une augmentation de la mortalité a été rapportée dans certaines études observationnelles non randomisées (par exemple, Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), tandis que d'autres études non randomisées n'ont pas rapporté une telle association (par exemple Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti, 2009). Dans ces études, l'aprotinine a généralement été administrée à des patients ayant davantage de facteurs de risque d'augmentation de la mortalité avant l'intervention chirurgicale que les patients des autres groupes de traitement.
La plupart des études n'ont pas pris correctement en compte ces différences de facteurs de risque à l'inclusion et l'influence de ces facteurs de risque sur les résultats n'est pas connue. L'interprétation de ces études observationnelles est donc limitée et une association entre l'administration d'aprotinine et l'augmentation de la mortalité ne peut être ni établie ni réfutée. L'aprotinine ne doit donc être administrée que dans l'indication autorisée du pontage aorto-coronarien isolé, après avoir évalué attentivement les bénéfices et risques éventuels.
Une publication de Fergusson et coll. 2008 a analysé les données d'un essai contrôlé randomisé « Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial » (BART), et rapporté un taux de mortalité plus élevé chez les patients traités par l'aprotinine que chez les patients traités par l'acide tranexamique ou l'acide aminocaproïque. Cependant, en raison de plusieurs insuffisances méthodologiques, aucune conclusion robuste concernant les risques cardiovasculaires ne peut être tirée des résultats de l'essai BART.
Ce médicament contient 707,7 mg de sodium par unité de prise. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
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