Treprostinil - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Treprostinil appartient au groupe appelés Prostacycline (Pg I2). Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - B01AC21.

Principe actif: TRÉPROSTINIL

Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

REDDY PHARMA SAS (FRANCE) - Treprostinil REDDY PHARMA 1 mg/mL- solution pour perfusion - 1 mg - - 2018-09-28

REDDY PHARMA SAS (FRANCE) - Treprostinil REDDY PHARMA 10 mg/mL- solution pour perfusion - 10 mg - - 2018-09-28

REDDY PHARMA SAS (FRANCE) - Treprostinil REDDY PHARMA 2,5 mg/mL- solution pour perfusion - 2,5 mg - - 2018-09-28

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

solution pour perfusion - 1 mg
solution pour perfusion - 10 mg
solution pour perfusion - 2,5 mg
solution pour perfusion - 5 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Prostaglandines

Prostacycline (Pg I2)

Médicaments utilisés dans l'Hypertension artérielle pulmonaire

Prostacycline et analogue de la prostacycline

Classification ATC:

B Sang et organes hématopoiétiques

B01 Antithrombotiques

B01A Antithrombotiques

B01AC Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, héparine exclue

B01AC21 Tréprostinil

Le médicament Treprostinil enregistré en France

Treprostinil REDDY PHARMA 1 mg/mL solution pour perfusion

REDDY PHARMA SAS (FRANCE)

Dosage: 1 mg

Composition et Présentations

TRÉPROSTINIL	1 mg
sous forme de :TREPROSTINIL MONOHYDRATÉ

Posologie et mode d'emploi Treprostinil REDDY PHARMA 1 mg/mL solution pour perfusion

TREPROSTINIL REDDY PHARMA s'administre en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse continue. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, en particulier les infections graves systémiques, la perfusion sous-cutanée (non diluée) est le mode d'administration préconisé et la perfusion intraveineuse continue ne devra être envisagée que chez des patients stabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrent plus la voie sous-cutanée et si le niveau du risque encouru par la voie intraveineuse centrale est jugé acceptable.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hypertension pulmonaire.

Adulte

Initiation du traitement chez les patients non traités antérieurement par prostacyclines :

Le traitement sera initié sous surveillance médicale intensive dans une structure médicale avec possibilité d'assurer des soins de réanimation.

Le débit de perfusion recommandé pour la mise en route du traitement est de 1,25 ng/kg/min. Si cette dose initiale est mal tolérée le débit de perfusion sera réduit à 0,625 ng/kg/min.

Ajustements de la posologie :

Le débit de la perfusion sera augmenté sous surveillance médicale, par paliers de 1,25 ng/kg/min par semaine pendant les quatre premières semaines de traitement, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.

La posologie sera ajustée individuellement et sous contrôle médical de façon à atteindre pour le traitement au long cours la dose assurant l'amélioration des symptômes avec une tolérance acceptable pour le patient.

Dans les principaux essais d'une durée de 12 semaines l'efficacité n'était maintenue qu'avec une augmentation de la dose 3 à 4 fois par mois en moyenne. L'objectif recherché par l'adaptation au long cours de la posologie est d'établir la dose avec laquelle une amélioration des symptômes d'hypertension artérielle pulmonaire est obtenue tout en minimisant les effets pharmacodynamiques excessifs.

Les effets indésirables tels que rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées sont en général dépendants de la dose de tréprostinil administrée. Ils peuvent disparaître avec la poursuite du traitement, mais s'ils persistent ou sont intolérables pour le patient, le débit de perfusion devra être réduit pour diminuer leur intensité.

Au cours des phases de suivi des essais cliniques, les doses moyennes atteintes ont été de 26 ng/kg/min après 12 mois de traitement, 36 ng/kg/min après 24 mois et 42 ng/kg/min après 48 mois.

Pour les patients obèses (excès de poids > 30 % par rapport au poids idéal théorique), la dose initiale et les augmentations de doses suivantes doivent être basées sur le poids corporel idéal.

Un arrêt ou une diminution brutale de la perfusion de tréprostinil peut provoquer un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire. Il est donc recommandé de ne pas interrompre la perfusion de tréprostinil et de la reprendre dès que possible après une diminution ou une interruption brutale ou accidentelle. Dans ce cas, les modalités pour réinstaurer la perfusion seront déterminées au cas par cas par un personnel soignant qualifié. Dans la majorité des cas, si la durée de l'interruption s'est limitée à quelques heures, la perfusion pourra être reprise avec le même débit. Les interruptions pendant de plus longues périodes peuvent nécessiter une nouvelle phase d'initiation et d'ajustement de la dose.

Personnes âgées

Les études cliniques réalisées avec tréprostinil n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse au traitement est différente chez les sujets âgés. Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population ont mis en évidence une diminution de 20 % de la clairance plasmatique du tréprostinil chez les sujets âgés. D'une façon générale, en raison de la fréquence d'altération des fonctions hépatiques, rénales ou cardiaques, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la dose doit être adaptée avec la plus grande prudence chez les sujets âgés.

Enfants et adolescents

Il existe peu de données concernant les patients de moins de 18 ans. Les études cliniques disponibles ne permettent pas d'établir si l'efficacité et la sécurité du schéma posologique préconisé chez l'adulte sont extrapolables aux enfants et adolescents.

Populations à risque

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique au tréprostinil mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée (ASC), augmente de 260 % à 510 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Une diminution de la clairance plasmatique du tréprostinil allant jusqu'à 80 % a été observée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique, la prudence est recommandée en raison du risque d'augmentation de l'exposition systémique susceptible d'être à l'origine d'une moindre tolérance et d'une augmentation des effets indésirables dose-dépendants.

Par conséquent, la dose d'initiation de tréprostinil sera diminuée à 0,625 ng/kg/min et la plus grande prudence est préconisée à chaque ascension de dose.

Insuffisance rénale

En l'absence d'étude chez les insuffisants rénaux, les modalités d'emploi chez les sujets présentant une insuffisance rénale ne sont pas établies. Compte tenu de l'excrétion essentiellement par voie urinaire du tréprostinil et de ses métabolites, la prudence est recommandée en cas d'insuffisance rénale afin de prévenir les conséquences délétères liées à une possible augmentation de l'exposition systémique.

Relais pour un traitement par époprosténol intraveineux

Lorsque le passage à un traitement par époprosténol par voie intraveineuse est nécessaire, la phase de transition de tréprostinil doit être réalisée sous surveillance médicale attentive et adaptée au cas par cas. Le schéma suivant est préconisé à titre indicatif. Dans un premier temps, la perfusion de tréprostinil sera lentement diminuée jusqu'à la limite de 2,5 ng/kg/min. Après maintien pendant une heure minimum à cette nouvelle dose de tréprostinil, le traitement par époprosténol intraveineux pourra être initié à la dose maximale de 2 ng/kg/min. La dose de tréprostinil sera ensuite diminuée à intervalles successifs de 2 heures minimum tout en augmentant progressivement la dose d'époprosténol après avoir maintenu la dose d'initiation pendant une heure minimum.

Mode d'administration

Perfusion sous-cutanée continue

Le tréprostinil est administré en perfusion sous-cutanée continue par un cathéter sous-cutané à l'aide d'une pompe pour perfusion ambulatoire.

Afin d'éviter l'interruption de l'administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d'administration.

La pompe ambulatoire utilisée pour l'administration en perfusion sous-cutanée de tréprostinil non dilué doit :

1) être de petite taille et de faible poids,

2) permettre des ajustements du débit par paliers d'environ 0,002 ml/h,

3) être munie d'une alarme pour les obstructions, le déchargement de la pile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement du moteur,

4) permettre une précision d'au moins ± 6 % par rapport au débit programmé,

5) fonctionner par pression positive (continue ou pulsatile).

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ou en verre.

Les patients devront recevoir les instructions adaptées sur le mode d'utilisation et de programmation de la pompe d'administration, ainsi que sur les modalités de branchement et d'entretien du matériel de perfusion.

Le rinçage de la tubulure de la pompe alors que celle-ci est branchée sur le patient peut entraîner un surdosage accidentel.

Les débits de perfusion Ñ (ml/h) sont calculés selon la formule suivante :

Ñ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentration de tréprostinil (mg/ml)]

D = dose prescrite exprimée en ng/kg/min

P = poids corporel du patient exprimé en kg

Le tréprostinil existe aux concentrations de 1 ; 2,5 ; 5 et 10 mg/ml.

Pour la perfusion sous-cutanée, le contenu des flacons de tréprostinil est administré non dilué selon le débit calculé (ml/h) en fonction du poids corporel du patient (kg), de la dose prescrite (ng/kg/min), et de la concentration du flacon utilisé (mg/ml). La solution du flacon de tréprostinil non diluée introduite dans le réservoir de la pompe à perfusion peut être administrée sur une durée allant jusqu'à 72 heures maximum maintenue à la température de 37ºC. Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé à l'aide de la formule suivante :

Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h)	=	Dose prescrite (ng/kg/min)	x	Poids corporel (kg)	x	0,00006*
		Concentration du flacon de tréprostinil utilisé (mg/ml)

*Facteur de conversion de 0,00006 = 60 minutes/heure x 0,000001 mg/ng.

Des calculs pour la perfusion sous-cutanée sont donnés ci-dessous à titre d'exemple :

Exemple 1 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose initiale de 1,25 ng/kg/min chez un sujet de 60 kg de poids corporel en utilisant la solution tréprostinil en flacon concentrée à 1 mg/ml :

Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h)	=	1,25 ng/kg/min	x	60 kg	x	0,00006*	= 0,005 ml/h
		1 mg/ml

Exemple 2 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose prescrite de 40 ng/kg/min chez un sujet de 65 kg de poids corporel en utilisant la solution tréprostinil en flacon concentrée à 5 mg/ml :

Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h)	=	40 ng/kg/min	x	65 kg	x	0,00006*	= 0,031 ml/h
		5 mg/ml

A titre indicatif, le tableau 1 ci-dessous présente les débits de perfusion sous-cutanée avec les flacons de tréprostinil 1 mg/ml en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 42,5 ng/kg/minute.

Tableau 1

Définition du débit de perfusion de la pompe à perfusion sous-cutanée (ml/h) pour une concentration du tréprostinil de 1 mg/ml

Dose (ng/kg/min)

Poids du patient (kg)

100

1,25

0,002

0,003

0,004

0,005

0,006

0,007

0,008

2,5

0,004

0,005

0,006

0,007

0,008

0,009

0,010

0,011

0,012

0,013

0,014

0,015

3,75

0,006

0,007

0,008

0,009

0,010

0,011

0,012

0,014

0,015

0,016

0,017

0,018

0,019

0,020

0,021

0,023

0,008

0,009

0,011

0,012

0,014

0,015

0,017

0,018

0,020

0,021

0,023

0,024

0,026

0,027

0,029

0,030

6,25

0,009

0,011

0,013

0,015

0,017

0,019

0,021

0,023

0,024

0,026

0,028

0,030

0,032

0,034

0,036

0,038

7,5

0,011

0,014

0,016

0,018

0,020

0,023

0,025

0,027

0,029

0,032

0,034

0,036

0,038

0,041

0,043

0,045

8,75

0,013

0,016

0,018

0,021

0,024

0,026

0,029

0,032

0,034

0,037

0,039

0,042

0,045

0,047

0,050

0,053

0,015

0,018

0,021

0,024

0,027

0,030

0,033

0,036

0,039

0,042

0,045

0,048

0,051

0,054

0,057

0,060

11,25

0,017

0,020

0,024

0,027

0,030

0,034

0,037

0,041

0,044

0,047

0,051

0,054

0,057

0,061

0,064

0,068

12,5

0,019

0,023

0,026

0,030

0,034

0,038

0,041

0,045

0,049

0,053

0,056

0,060

0,064

0,068

0,071

0,075

13,75

0,021

0,025

0,029

0,033

0,037

0,041

0,045

0,050

0,054

0,058

0,062

0,066

0,070

0,074

0,078

0,083

0,023

0,027

0,032

0,036

0,041

0,045

0,050

0,054

0,059

0,063

0,068

0,072

0,077

0,081

0,086

0,090

16,25

0,024

0,029

0,034

0,039

0,044

0,049

0,054

0,059

0,063

0,068

0,073

0,078

0,083

0,088

0,093

0,098

17,5

0,026

0,032

0,037

0,042

0,047

0,053

0,058

0,063

0,068

0,074

0,079

0,084

0,089

0,095

0,100

0,105

18,75

0,028

0,034

0,039

0,045

0,051

0,056

0,062

0,068

0,073

0,079

0,084

0,090

0,096

0,101

0,107

0,113

0,030

0,036

0,042

0,048

0,054

0,060

0,066

0,072

0,078

0,084

0,090

0,096

0,102

0,108

0,114

0,120

21,25

0,032

0,038

0,045

0,051

0,057

0,064

0,070

0,077

0,083

0,089

0,096

0,102

0,108

0,115

0,121

0,128

22,5

0,034

0,041

0,047

0,054

0,061

0,068

0,074

0,081

0,088

0,095

0,101

0,108

0,115

0,122

0,128

0,135

23,75

0,036

0,043

0,050

0,057

0,064

0,071

0,078

0,083

0,093

0,100

0,107

0,114

0,121

0,128

0,135

0,143

0,038

0,045

0,053

0,060

0,068

0,075

0,083

0,090

0,098

0,105

0,113

0,120

0,128

0,135

0,143

0,150

27,5

0,041

0,050

0,058

0,066

0,074

0,083

0,091

0,099

0,107

0,116

0,124

0,132

0,140

0,149

0,157

0,165

0,045

0,054

0,063

0,072

0,081

0,090

0,099

0,108

0,117

0,126

Comment utiliser Treprostinil Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Treprostinil REDDY PHARMA 10 mg/mL solution pour perfusion

REDDY PHARMA SAS (FRANCE)

Dosage: 10 mg

Treprostinil REDDY PHARMA 2,5 mg/mL solution pour perfusion

REDDY PHARMA SAS (FRANCE)

Dosage: 2,5 mg

Treprostinil REDDY PHARMA 5 mg/mL solution pour perfusion

REDDY PHARMA SAS (FRANCE)

Dosage: 5 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Treprostinil

Indications

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire dans le but d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III selon la New York Heart Association (NYHA).

Pharmacodynamique

le tréprostinil est un analogue de la prostacycline.

Il exerce un effet vasodilatateur direct au niveau de la circulation artérielle pulmonaire et systémique ainsi qu'un effet inhibiteur de l'agrégation plaquettaire.

Chez l'animal, les effets vasodilatateurs réduisent la post-charge des ventricules droit et gauche tout en augmentant le débit cardiaque et le volume d'éjection systolique. Chez l'animal, l'effet du tréprostinil sur le rythme cardiaque dépend de la dose et il n'a pas été observé d'effet notable sur la conduction cardiaque.

Données d'efficacité chez les adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire

Etudes cliniques menées avec tréprostinil administré par voie sous-cutanée :

Deux études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo ont été réalisées avec tréprostinil administré en perfusion sous-cutanée continue chez des sujets atteints d'hypertension artérielle pulmonaire stable. Ces deux études ont inclus un total de 469 adultes : 270 présentaient une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire (groupe tréprostinil = 134 patients ; groupe placebo = 136 patients), 90 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire associée à une connectivite (essentiellement sclérodermie) (groupe tréprostinil = 41 patients ; groupe placebo = 49 patients) et 109 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droite (tréprostinil = 58 patients ; placebo = 51 patients). A l'inclusion, la distance moyenne parcourue au test de marche à 6 minutes était de 326 mètres ± 5 dans le groupe recevant le tréprostinil en perfusion sous-cutanée et de 327 mètres ± 6 dans le groupe placebo. La dose des deux traitements comparés était augmentée progressivement au cours de l'étude en fonction des symptômes liés à l'hypertension artérielle pulmonaire et de la tolérance clinique. La dose moyenne atteinte au bout de 12 semaines était de 9,3 ng/kg/min dans le groupe tréprostinil et correspondait à 19,1 ng/kg/min dans le groupe placebo.

Après 12 semaines de traitement, la variation moyenne du test de marche à 6 minutes par rapport à la valeur à l'inclusion, calculée sur la population globale des 2 essais, était de 2 mètres ± 6,61 mètres pour les patients recevant du tréprostinil et de 21,8 mètres ± 6,18 mètres dans le groupe traité par le placebo. Ces résultats reflétaient un effet moyen du traitement évalué sur le test de marche à 6 minutes de 19,7 mètres (p = 0,0064) par rapport au placebo sur la population globale des deux essais. Les variations moyennes par rapport aux valeurs à l'inclusion des paramètres hémodynamiques (pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm)), résistance artérielle pulmonaire (RAP), résistance vasculaire pulmonaire, index cardiaque (IC) ainsi que de la saturation veineuse en oxygène ont été en faveur de tréprostinil par rapport au placebo. L'amélioration des signes et des symptômes d'hypertension pulmonaire (syncope, sensations vertigineuses, douleurs thoraciques, fatigue et dyspnée) a été statistiquement significative (p < 0,0001). De plus, les mesures faites sur les échelles Dyspnée-Fatigue et Score de Dyspnée de Borg ont montré des améliorations chez les patients traités avec tréprostinil après 12 semaines (p < 0,0001). Selon une analyse réalisée sur la population globale de ces 2 études en utilisant un critère combiné associant l'amélioration de la capacité à l'exercice (test de marche à 6 minutes) après 12 semaines d'au moins 10 % par rapport à la valeur de base, l'amélioration après 12 semaines d'au moins une classe de la classification NYHA par rapport à la valeur de base et l'absence de dégradation de l'hypertension pulmonaire ou de décès pendant les 12 semaines de traitement, le nombre de répondeurs au tréprostinil (selon ce critère combiné) était de 15,9 % (37/233) dans le groupe tréprostinil et 3,4 % (8/236) dans le groupe placebo. L'analyse en sous-groupe de la population globale a mis en évidence un effet traitement de tréprostinil par rapport au placebo sur le test de marche à 6 minutes statistiquement significatif dans la sous- population des sujets présentant une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire (p = 0,043) mais pas dans celle des sujets présentant une hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie ou à une cardiopathie congénitale.

L'effet observé sur le critère principal (modification de la distance de marche à 6 minutes après 12 semaines de traitement) était inférieur à celui rapporté par les données historiques chez des patients traités par bosentan, iloprost et époprosténol.

Il n'a pas été réalisé d'étude clinique comparative entre la perfusion de tréprostinil et la perfusion d'époprosténol par voie intraveineuse.

Il n'existe pas de données à partir d'essais cliniques avec tréprostinil ayant utilisé un comparateur actif chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire.

Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique avec tréprostinil chez des enfants atteints d'hypertension pulmonaire.

Pharmacocinétique

Chez l'homme, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est généralement atteint entre 15 et 18 heures après le début de la perfusion sous-cutanée ou intraveineuse de tréprostinil. Les concentrations plasmatiques du tréprostinil à l'équilibre sont proportionnelles à la dose pour des débits de perfusion allant de 2,5 à 125 ng/kg/min.

Les administrations sous-cutanée et intraveineuse du tréprostinil se sont montrées bioéquivalentes à l'état d'équilibre avec une dose de 10 ng/kg/min.

Après administration par voie sous-cutanée, la demi-vie moyenne d'élimination apparente est de 1,32 à 1,42 heures après une perfusion de 6 heures ; de 4,61 heures après une perfusion de 72 heures et 2,93 heures après une perfusion d'au moins trois semaines. Le volume de distribution moyen du tréprostinil est situé entre 1,11 et 1,22 l/kg et la clairance plasmatique de 586,2 à 646,9 ml/kg/h. La clairance est plus faible chez les sujets obèses (IMC supérieur à 30 kg/m²).

Dans une étude menée chez le volontaire sain avec du tréprostinil radioactif [14C] injecté par voie sous-cutanée, 78,6 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et 13,4 % dans les fèces, respectivement sur une période de 224 heures. Il n'a pas été observé de métabolite majoritaire. Cinq métabolites ont été détectés dans les urines, en proportion allant de 10,2 % à 15,5 % de la dose administrée. Ces cinq métabolites représentent une proportion globale de 64,4 %. Trois d'entre eux sont des produits d'oxydation de la chaîne latérale 3-hydroxyloctyl, l'un est un dérivé glucuroconjugué (tréprostinil glucuronide) et le dernier est non identifié. Seulement 3,7 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de produit inchangé.

Dans une étude pharmacocinétique en perfusion sous-cutanée continue pendant 7 jours chez 14 volontaires sains avec des doses de tréprostinil entre 2,5 et 15 ng/kg/min, les concentrations plasmatiques de tréprostinil à l'équilibre ont atteint deux pics (à 1 heure du matin et à 10 heures du matin) et deux creux (à 7 heures du matin et 4 heures de l'après-midi). Les concentrations aux pics étaient environ 20 à 30 % plus élevées que les concentrations aux creux.

Une étude in vitro a révélé l'absence de potentiel inhibiteur du tréprostinil sur les microsomes hépatiques humains, à savoir les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et CYP3A4).

De plus, l'administration de tréprostinil n'a pas eu d'effet inducteur sur la protéine microsomale hépatique, le contenu total de cytochrome (CYP) P 450 ou l'activité des isoenzymes CYP1A, CYP2B et CYP3A4.

Des études d'interactions médicamenteuses ont été conduites avec le paracétamol (4 g/jour) et la warfarine (25 mg/jour) chez le volontaire sain. Ces études n'ont pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tréprostinil. Une étude réalisée avec la warfarine n'a pas mis en évidence d'interaction pharmacodynamique ni pharmacocinétique entre le tréprostinil et la warfarine.

Le tréprostinil est métabolisé essentiellement par le CYP2C8.

Altération hépatique :

Chez des patients présentant une hypertension portopulmonaire et une insuffisance hépatique légère (n = 4) ou modérée (n = 5), l'aire sous courbe des concentrations plasmatiques mesurées entre 0 et 24 heures (ASC0-24h) était augmentée respectivement de 260 % et de 510 % par rapport aux valeurs observées chez des sujets sains, après perfusion sous-cutanée de 10 ng/kg/min pendant 150 min. La clairance chez les patients présentant une insuffisance hépatique était diminuée jusqu'à 80 % par rapport à celle observée chez des adultes sains .

Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec le tréprostinil dans les études contrôlées contre placebo et lors de l'expérience acquise après la mise sur le marché sont classés en fonction de leur fréquence au moyen de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau des effets indésirables

Classe de système d'organe	Effet indésirable	Fréquence
Affections du système nerveux	Céphalées	Très fréquent
Affections du système nerveux	Sensation vertigineuses	Fréquent
Affections vasculaires	Vasodilatation, bouffées vasomotrices	Très fréquent
	Hypotension	Fréquent
	Accident hémorragique§	Fréquent
	Thrombophlébite*	Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales	Diarrhées, nausées	Très fréquent
Affections gastro-intestinales	Vomissements	Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Éruptions cutanées	Très fréquent
	Prurit	Fréquent
	Éruptions cutanées généralisées (de nature maculaire ou papuleuse)	Fréquence indéterminée
Affections musculosquelettiques et systémiques	Douleurs de la mâchoire	Très fréquent
	Douleur aux extrémités	Fréquent
	Douleurs osseuses	Fréquence indéterminée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Douleurs au site de perfusion, réaction locale au site de perfusion, saignement ou hématome.	Très fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	dème	Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique	Thrombocytopénie	Fréquence indéterminée
Infections et infestations	Infection systémique liée au cathéter veineux central, septicémie, bactériémie**	Fréquence indéterminée
	Infection au site de perfusion, abcès au site d'injection de la perfusion sous-cutanée	Fréquence indéterminée
	Cellulite	Fréquence indéterminée
Troubles cardiaques	Insuffisance cardiaque à haut débit	Fréquence indéterminée

* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse périphérique ont été rapportés

** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés

Description d'événements indésirables sélectionnés

Accidents hémorragiques

Les accidents hémorragiques ont été fréquents, compte tenu du nombre important de patients traités par anticoagulants. Néanmoins, les effets de tréprostinil sur l'agrégation plaquettaire peuvent être à l'origine d'une augmentation du risque hémorragique comme cela a été observé par l'augmentation de l'incidence des évènements à type d'épistaxis et de saignements d'origine digestive (incluant hémorragies gastro-intestinales, rectales, gingivales et méléna) dans les essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle des groupes traités par placebo.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au tréprostinil ou à l'un des excipients.

Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladie veino-occlusive.

Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C).

Ulcère gastro-intestinal en évolution, hémorragie intracrânienne, traumatisme récent ou autre état clinique susceptible d'entraîner un saignement.

Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec retentissement cardiaque indépendamment de l'hypertension artérielle pulmonaire elle-même.

Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable ; infarctus du myocarde survenu dans les six derniers mois ; insuffisance cardiaque décompensée non contrôlée médicalement ; arythmies sévères ; lésions cérébro-vasculaires (telles que : accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes sur l'usage du tréprostinil chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal sont insuffisantes pour déterminer les effets sur la grossesse . Le risque potentiel pour l'espèce humaine est inconnu. Le tréprostinil ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus contrebalancent les risques potentiels pour le ftus.

Femmes en âge de procréer

Une contraception est recommandée en cas de traitement par tréprostinil.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage du tréprostinil dans le lait maternel, il est conseillé aux femmes traitées par tréprostinil d'interrompre l'allaitement.

Surdosage

Les symptômes d'un surdosage de tréprostinil sont similaires aux effets susceptibles de limiter l'augmentation des doses, tels que : rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées. En cas de survenue de symptômes de surdosage, le traitement devra être diminué ou arrêté selon la sévérité des symptômes observés, et ceci jusqu'à leur disparition. Le produit sera réadministré avec prudence et sous contrôle médical en surveillant étroitement la réapparition des effets indésirables.

Aucun antidote n'est connu.

Interactions avec d'autres médicaments

Associations à prendre en compte

+ Les diurétiques, les agents antihypertenseurs ou autres vasodilatateurs :

L'administration concomitante de tréprostinil avec les diurétiques, les agents antihypertenseurs ou d'autres vasodilatateurs majore le risque d'hypotension systémique.

+ Agents anti-agrégants plaquettaires, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et anticoagulants :

Le tréprostinil peut exercer un effet inhibiteur sur la fonction plaquettaire. L'administration concomitante de tréprostinil avec des agents anti-agrégants plaquettaires, y compris les AINS, les agents dits « donneurs de monoxyde d'azote (NO) » ou les anticoagulants, peut majorer le risque hémorragique. Les patients sous anticoagulants devront être régulièrement contrôlés selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale en matière de surveillance de ces traitements. L'utilisation concomitante d'anti-agrégants plaquettaires supplémentaires doit être évitée chez les patients traités par anticoagulants. La perfusion sous-cutanée de tréprostinil n'a pas eu d'impact sur les propriétés pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques d'une dose unique (25 mg) de warfarine. Aucune donnée n'est disponible sur le risque hémorragique potentiel en cas d'administration concomitante de tréprostinil et de médicaments dits « donneurs de monoxyde d'azote ».

+ Furosémide

La clairance plasmatique du tréprostinil peut être légèrement réduite chez les patients traités par furosémide.

Cette interaction s'explique probablement par certaines communautés de métabolisation entre les deux molécules (glycuroconjugaison au niveau de leur groupement carboxylate).

+ Inducteurs/inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 2C8

Gemfibrozil Les études pharmacocinétiques menées chez l'homme avec le diolamine de tréprostinil par voie orale ont montré que l'administration simultanée de gemfibrozil, qui est un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8, augmente l'exposition systémique (C_max et ASC) du tréprostinil d'un facteur 2. Le retentissement de l'association d'un inhibiteur du CYP2C8 sur l'efficacité et la sécurité de tréprostinil par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse) n'a pas été établi. Si un inhibiteur du CYP2C8 (par ex., gemfibrozil, triméthoprime et déférasirox) est ajouté ou interrompu lors d'un traitement en cours par tréprostinil, il convient d'envisager un réajustement de la dose de tréprostinil.

Rifampicine Les études pharmacocinétiques menées chez l'homme avec le diolamine de tréprostinil par voie orale ont montré que l'administration simultanée de la rifampicine, qui est un inducteur du cytochrome CYP2C8, diminue l'exposition systémique du tréprostinil (d'environ 20 %). Le retentissement de l'association de la rifampicine sur la sécurité et l'efficacité d'un traitement par tréprostinil par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse) n'a pas été établi. Si la rifampicine est ajoutée ou interrompue lors d'un traitement en cours par tréprostinil, il convient d'envisager un réajustement de la dose de tréprostinil.

Les inducteurs du CYP2C8 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peuvent réduire l'exposition systémique du tréprostinil. Si un inducteur du CYP2C8 est ajouté ou interrompu lors d'un traitement en cours par tréprostinil, il convient d'envisager un réajustement de la dose de tréprostinil.

+ Bosentan

Lors d'une étude pharmacocinétique menée chez l'homme avec le bosentan (250 mg/jour) et le diolamine de tréprostinil (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le tréprostinil et le bosentan.

+ Sildénafil

Lors d'une étude pharmacocinétique menée chez l'homme avec le sildénafil (60 mg/jour) et le diolamine de tréprostinil (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le tréprostinil et le sildénafil.

Mises en garde et précautions

La décision d'entreprendre un traitement par tréprostinil doit prendre en considération la probabilité élevée de devoir maintenir une perfusion continue pendant une période prolongée. Ainsi il conviendra d'évaluer soigneusement l'aptitude du patient à accepter et à surveiller un cathéter et une pompe de perfusion à demeure.

Le tréprostinil est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Chez les sujets présentant une pression artérielle systémique basse, le traitement par tréprostinil peut majorer le risque d'hypotension systémique. Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez des patients si la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.

Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller la pression artérielle systémique et le rythme cardiaque. La perfusion sera arrêtée en cas d'hypotension systémique symptomatique ou de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.

L'arrêt brutal ou la réduction importante et soudaine des doses de tréprostinil peut provoquer un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire .

En cas d'apparition d'dème pulmonaire lors du traitement par tréprostinil, la possibilité d'une maladie veino-occlusive pulmonaire associée doit être envisagée. Le traitement doit alors être arrêté.

Les patients obèses (IMC supérieur à 30 kg/m²) ont une clairance du tréprostinil plus faible.

Le bénéfice du traitement par tréprostinil n'est pas établi pour les patients aux stades les plus sévères de l'hypertension artérielle pulmonaire (stade IV de la classification fonctionnelle de NYHA).

Le rapport efficacité/sécurité de tréprostinil n'a pas été étudié dans les hypertensions artérielles pulmonaires associées à un shunt cardiaque gauche-droit, une hypertension portale, une infection VIH.

La dose sera adaptée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale .

Compte tenu de l'excrétion essentiellement urinaire du tréprostinil et de ses métabolites, la prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale afin de prévenir les conséquences délétères d'une possible augmentation de l'exposition systémique .

La prudence est recommandée en cas de saignements en raison du risque hémorragique augmenté par l'effet anti-agrégant plaquettaire du tréprostinil.

Un flacon de 20 ml de TREPROSTINIL REDDY PHARMA 2,5 mg/ml contient 55,2 mg de sodium. Ceci doit être pris en considération par les patients suivant un régime hyposodé strict.

L'administration simultanée d'un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par ex., gemfibrozil) peut augmenter l'exposition systémique (C_max et ASC) du tréprostinil ; ce qui peut accroitre le risque de survenues d'événements indésirables liés à l'administration du tréprostinil. Une diminution de la dose de tréprostinil doit être envisagée .

L'administration simultanée d'un inducteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par ex., rifampicine) peut diminuer l'exposition systémique du tréprostinil. Une baisse de l'exposition systémique est susceptible de réduire l'efficacité clinique. Une augmentation de la dose de tréprostinil doit être envisagée .

Événements indésirables liés au système d'administration par voie intraveineuse :

Des bactériémies et des septicémies liées au cathéter veineux central ont été rapportées chez des patients recevant tréprostinil par perfusion intraveineuse. Ces risques sont imputables au système d'administration du médicament. Une étude rétrospective a été réalisée par les CDC (Centers for Disease Control) dans sept centres aux États-Unis qui utilisaient tréprostinil par voie intraveineuse pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Les résultats de cette étude ont retrouvé un taux d'incidence des infections systémiques liées au cathéter de 1,10 événement pour 1000 jours-cathéter. Compte tenu du risque de contamination par un large spectre de germes Gram négatif ou Gram positif avec tréprostinil solution diluée administrée par voie veineuse centrale au long cours, le mode d'administration en perfusion continue de tréprostinil non dilué par voie sous-cutanée doit être privilégié.

L'équipe soignante devra s'assurer que le patient est parfaitement entraîné et maîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement du dispositif de perfusion qu'il utilise .

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 55,2 mg de sodium par flacon de 20 ml contenant 2,5 mg/ml de tréprostinil. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Treprostinil solution.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net

Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament

Grossesse/Allaitement

Surdosage

Interactions avec d'autres médicaments

Mises en garde et précautions

CIM-10 codes des maladies, dont la thérapie comprend Treprostinil:

Analogues du médicament "Treprostinil" qui a la même composition

Analogues Treprostinil en Russie

Rien trouvé
Analogues Treprostinil en France
REMODULIN
UNITED THERAPEUTICS EUROPE (ROYAUME-UNI)
solution pour perfusion 1 mg;
solution pour perfusion 10 mg;
solution pour perfusion 2,5 mg;
solution pour perfusion 5 mg;

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