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Triplixam - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Triplixam appartient au groupe appelés Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensinogène, autres associations. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - C09BX01.

Principe actif: AMLODIPINE + INDAPAMIDE + PÉRINDOPRIL
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE) - Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg- comprimé pelliculé - 6,79 mg+2,5 mg+10 mg - - 2014-05-06

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE) - Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg- comprimé pelliculé - 6,79 mg+2,5 mg+5 mg - - 2014-05-06

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE) - Triplixam 2.5 mg/0,625 mg/5 mg- comprimé pelliculé - 1,6975 mg+0,625 mg+5 mg - - 2014-05-06

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé - 1,6975 mg+0,625 mg+5 mg
  • comprimé pelliculé - 3,395 mg+1,25 mg+10 mg
  • comprimé pelliculé - 3,395 mg+1,25 mg+5 mg
  • comprimé pelliculé - 6,79 mg+2,5 mg+10 mg
  • comprimé pelliculé - 6,79 mg+2,5 mg+5 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Triplixam enregistré en France

Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg comprimé pelliculé

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 6,79 mg+2,5 mg+10 mg

Composition et Présentations

PÉRINDOPRIL6,79 mg
sous forme de :PÉRINDOPRIL ARGININE10 mg
INDAPAMIDE2,5 mg
AMLODIPINE10 mg
sous forme de :BÉSILATE D'AMLODIPINE13,87 mg

Posologie et mode d'emploi Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg comprimé pelliculé

Posologie
Un comprimé pelliculé de TRIPLIXAM par jour en une seule prise, de préférence le matin et avant un repas.
L'association à dose fixe n'est pas appropriée pour l'initiation d'un traitement.
Si un changement de posologie est nécessaire, l'adaptation devra être faite avec les composants pris séparément.
Populations particulières
Insuffisant rénal
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le traitement est contre‑indiqué.

Comment utiliser Triplixam Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg comprimé pelliculé

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 6,79 mg+2,5 mg+5 mg

Triplixam 2.5 mg/0,625 mg/5 mg comprimé pelliculé

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 1,6975 mg+0,625 mg+5 mg

Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg comprimé pelliculé

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 3,395 mg+1,25 mg+10 mg

Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg comprimé pelliculé

LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Dosage: 3,395 mg+1,25 mg+5 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Triplixam

Indications

TRIPLIXAM est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec l'association à dose fixe périndopril/indapamide et l'amlodipine, pris simultanément aux mêmes posologies.

Pharmacodynamique

LIES A PERINDOPRIL/INDAPAMIDE :
Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, l'association périndopril/indapamide exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique en positions couchée et debout. Au cours des études cliniques, l'administration concomitante de périndopril et d'indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administrés seuls.
LIES A PERINDOPRIL :
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique en décubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive est maximale entre 4 à 6 heures après une prise unique et se maintient pendant 24 heures.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 80%.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.
Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des qualités élastiques des gros troncs artériels. Il corrige les modifications histomorphométriques du système artériel et entraîne une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.
En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie additive.
L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.
LIES A L'INDAPAMIDE :
L'indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet survient à des doses auxquelles ses propriétés diurétiques sont minimales.
Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculaires périphériques totales et artériolaires.
L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.
En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l'indapamide :
respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,
respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.
LIE A L'AMLODIPINE :
Le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine soulage l'angor n'a pas été entièrement déterminé, mais l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux actions suivantes :
l'amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquent réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène,
le mécanisme d'action de l'amlodipine comporte aussi probablement la dilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dans les régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivrance d'oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artères coronaires (angor de Prinzmetal).
Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne d'amlodipine permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L'action progressive de l'amlodipine permet d'éviter les accès d'hypotension.
L'amlodipine n'a pas été associée à des effets métaboliques indésirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient aux patients atteints d'asthme, de diabète et de goutte.

Pharmacocinétique

Liées à TRIPLIXAM :
La co-administration de périndopril/indapamide et d'amlodipine ne modifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques par comparaison à leur administration séparée.
Liées au périndopril :
Absorption et biodisponibilité
Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure (le périndopril est une prodrogue et le périndropilate est son métabolite actif). La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure. La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 L/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.
Biotransformation
Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27%. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
Elimination
Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, pemettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
Linéarité/non-linéarité
Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.
Populations spécifiques
Sujets âgés : L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.
Insuffisants rénaux : Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
En cas de dialyse : La clairance du périndoprilate est de 70 mL/min.
Pour les patients atteints de cirrhose : Les cinétiques du périndopril sont modifiées : la clairance hépatique de la molécule mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire
Liées à l'indapamide :
Absorption
L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.
Le pic plasmatique est atteint chez l'homme environ une heure après l'administration orale du produit.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.
Biotransformation et élimination
La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.
L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.
Populations spécifiques
Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.
Liées à l'amlodipine :
Absorption et biodisponibilité
Après administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine a été bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %.
La biodisponibilité n'est pas affectée par la prise d'aliments.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 21 L/kg. Des études in vitro ont montré qu'environ 97,5 % de l'amlodipine circulante étaient liés aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
L'amlodipine est intensément métabolisée par le foie en métabolites inactifs, 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites étant excrétés dans l'urine.
Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est d'environ 35 à 50 heures, et compatible avec une administration en une prise unique journalière.
Populations spécifiques :
Utilisation chez le sujet âgé : le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de l'amlodipine est similaire chez les sujets âgés et plus jeunes. La clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer avec pour conséquence une augmentation de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients âgés. L'augmentation de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentes dans la tranche d'âge des patients étudiés.
Utilisation chez le patient insuffisant hépatique : Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée résultant d'une demi-vie plus longue et d'une augmentation de l'ASC d'environ 40-60%.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le périndopril, l'indapamide et l'amlodipine administrés séparément sont les suivants : étourdissements, céphalées, paresthésie, vertiges, somnolence, troubles visuels, acouphènes, palpitations, flush, hypotension (et effets liés à l'hypotension), toux, dyspnée, troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, constipation, diarrhées, dysgeusie, nausées, dyspepsie, vomissements), prurit, rash, rash maculopapuleux, crampes musculaires, œdème des chevilles, asthénie, œdème et fatigue.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec le périndopril, l'indapamide ou l'amlodipine et classés selon les fréquences suivantes :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).
Classification MedDRA
Système Organe Classe
Effets indésirables
Fréquence
Périndopril
Indapamide
Amlodipine
Infections et infestations
Rhinite
Très rare
-
Peu fréquent
Eosinophilie
Peu fréquent*
-
-
Affections hématologiques et du système lymphatique
Agranulocytose
Très rare
Très rare
-
Anémie aplasique
-
Très rare
-
Pancytopénie
Très rare
-
-
Leucopénie
Très rare
Très rare
Très rare
Neutropénie
Très rare
-
-
Anémie hémolytique
Très rare
Très rare
-
Thrombocytopénie
Très rare
Très rare
Très rare
Affections du système immunitaire
hypersensibilité
-
Peu fréquent
Très rare
Hypoglycémie
Peu fréquent*
-
-
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement
Peu fréquent*
-
-
Hyponatrémie
Peu fréquent*
Indéterminée-
-
Hyperglycémie
-
-
Très rare
Hypercalcémie
-
Très rare
-
Déplétion potassique avec hypokaliémie, particulièrement grave chez certaines populations à haut risque
-
Indéterminée
-
Affections psychiatriques
Insomnie
-
-
Peu fréquent
Changement d'humeur (dont anxiété)
Peu fréquent
-
Peu fréquent
-
-
Dépression
-
-
Peu fréquent
Troubles du sommeil
Peu fréquent
-
-
Confusion
Très rare
-
Rare
Affections du système nerveux
Etourdissements
Fréquent
-
Fréquent
Céphalées
Fréquent
Rare
Fréquent
Paresthésie
Fréquent
Rare
Peu fréquent
Vertiges
Fréquent
Rare
-
Somnolence
Peu fréquent*
-
Fréquent
Hypoesthésie
-
-
Peu fréquent
Dysgueusie
Fréquent
-
Peu fréquent
Tremblements
-
-
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent*
Indéterminée
Peu fréquent
Hypertonie
-
-
Très rare
Neuropathie périphérique
-
-
Très rare
Troubles extrapyramidaux (syndromes extrapyramidaux)
-
-
Indéterminée
Accident vasculaire cérébral, potentiellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque
Très rare
-
-
Affections oculaires
Troubles visuels
Fréquent
indéterminée
Peu fréquent
Diplopie
-
-
Peu fréquent
Myopie
-
Indéterminée
-
Vision trouble
-
Indéterminée
-
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Acouphènes
Fréquent
-
Peu fréquent
Palpitations
Peu fréquent*
-
Fréquent
Tachycardie
Peu fréquent*
-
-
Affections cardiaques
Angor
Très rare
-
-
Arythmie (incluant bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)
Très rare
Très rare
Très rare
Infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque
Très rare
-
Très rare
Torsades de pointes (potentiellement fatales)
-
Indéterminée
-
Affections vasculaires
Flush
-
-
Fréquent
Hypotension (et effets liés à l'hypotension)
Fréquent
Très rare
Peu fréquent
Vascularite
Peu fréquent*
-
Très rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux
Fréquent
-
Très rare
Dyspnée
Fréquent
-
Peu fréquent
Bronchospasme
Peu fréquent
-
-
Pneumonie à éosinophiles
Très rare
-
-
Affections gastro-intestinales
Douleurs abdominales
Fréquent
-
Fréquent
Constipation
Fréquent
Rare
Peu fréquent
Diarrhée
Fréquent
-
Peu fréquent
Dyspepsie
Fréquent
-
Peu fréquent
Nausées
Fréquent
Rare
Fréquent
Vomissements
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Bouche sèche
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Troubles du transit intestinal
-
-
Peu fréquent
Hyperplasie gingivale

Contre-indications

Patients dialysés.
Patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée non traitée.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min).
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 - 60 mL/min) pour les dosages de TRIPLIXAM contenant 10 mg de périndopril et 2.5mg d'indapamide (c'est à dire : TRIPLIXAM 10 mg/2,5 mg/5 mg et 10 mg/2,5 mg/10 mg).
Antécédent d'angioedème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un IEC .
Angioedème héréditaire ou idiopathique.
2ème et 3ème trimestres de la grossesse .
Allaitement .
Encéphalopathie hépatique.
Insuffisance hépatique sévère.
Hypokaliémie.
Hypotension sévère.
Etat de choc, incluant le choc cardiogénique.
Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par ex. : sténose aortique de degré élevé).
Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.
L'association de TRIPLIXAM à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) .
Utilisation concomitante de sacubitril/valsartan .
Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement .
Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, .

Grossesse/Allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des trois substances présentes dans l'association, sur la grossesse et l'allaitement, l'utilisation de TRIPLIXAM n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse. TRIPLIXAM est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse.
TRIPLIXAM est contre-indiqué pendant l'allaitement, c'est la raison pour laquelle il sera nécessaire d'interrompre l'allaitement, ou d'interrompre le traitement par TRIPLIXAM en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.
Grossesse
Lié au périndopril :
L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse . L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse .
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une légère augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.
En cas de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) .
En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel .
Lié à l'indapamide :
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'indapamide chez la femme enceinte Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéro-placentaire, pouvant entraîner une ischémie fœto-placentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à une exposition proche du terme.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .
Lié à l'amlodipine :
Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.
Dans les études chez l'animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées .
Allaitement
TRIPLIXAM est contre-indiqué au cours de l'allaitement.
Lié au périndopril :
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du périndopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
Lié à l'indapamide :
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'indapamide/métabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité aux dérivés sulfamidés et une hypokaliémie peuvent survenir. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L'indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ou même la suppression de lait au cours de l'allaitement.
Lié à l'amlodipine :
L'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu.
Fertilité
Lié au périndopril et à l'indapamide :
Les études toxicologiques sur la reproduction n'ont montré aucun effet sur la fécondité chez des rats femelles et mâles. Aucun effet sur la fécondité humaine n'est attendu.
Lié à l'amlodipine :
Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête du spermatozoïde ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles .

Surdosage

Aucune information n'est disponible en cas de surdosage de TRIPLIXAM chez l'homme.
Concernant l'association périndopril/indapamide :
Symptômes
Pour l'association périndopril/indapamide, l'effet indésirable le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, étourdissements, somnolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (natrémie et kaliémie basses) peuvent survenir.
Traitement
Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.
Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise en décubitus du patient, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.
Le périndoprilate, forme active du périndopril, est dialysable .
Concernant l'amlodipine :
Symptômes
Pour l'amlodipine, l'expérience d'un surdosage intentionnel chez l'homme est limitée.
Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée.
Traitement
En cas d'hypotension cliniquement significative due à un surdosage d'amlodipine, il faut instituer un traitement de soutien cardiovasculaire actif, avec une surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse.
Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à la condition qu'il n'existe aucune contre-indication à son emploi. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être bénéfique pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.
Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l'utilisation de charbon jusqu'à deux heures après l'administration d'amlodipine 10 mg a montré une réduction des taux d'absorption de l'amlodipine.
Dans la mesure où l'amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n'apportera probablement aucun bénéfice.

Mises en garde et précautions

Toutes les mises en garde relatives à chacun des composants, citées ci-après, doivent également s'appliquer à l'association fixe TRIPLIXAM.
Mises en garde spéciales
Lithium
L'utilisation concomitante de l'association périndopril/indapamide avec du lithium n'est généralement pas recommandée .
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé .
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.
Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenant des sels de potassium
L'association de périndopril avec un diurétique épargneur de potassium, un supplément potassique ou un substitut contenant des sels de potassium n'est généralement pas recommandée .
Neutropénie/agranulocytose/thrombocytopénie/anémie
Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est rare qu'une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie du collagène avec atteinte vasculaire, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections graves, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (par exemple : mal de gorge, fièvre) .
Hypersensibilité/ angio-œdème
Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont périndopril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes.
L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit être immédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes. La fréquence d'angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patients noirs que chez les patients non noirs.
Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angio-œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion .
Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; certains n'étaient pas précédés d'un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation
Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la vie du patient ont été rapportées lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (abeille, guêpes) ont été signalés. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie par venin (sérum anti-venin). Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant au moins 24 heures avant la désensibilisation chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion et une désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.
Patients hémodialysés
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) et traités avec un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur chez ces patients.
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être instaurés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera instauré .
Encéphalopathie hépatique
En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.
Photosensibilité
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés . Si une réaction de photosensibilité survient durant le traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s'avère nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.
Précautions d'emploi
Fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le traitement est contre‑ indiqué.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 mL/min), le traitement est contre-indiqué avec les dosages de TRIPLIXAM contenant 10 mg de périndopril et 2.5 mg d'indapamide (c'est à dire: TRIPLIXAM 10 mg/2,5 mg/5 mg et 10 mg/2,5 mg/10 mg).
Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin rénal témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement doit être arrêté et éventuellement recommencé, soit à faible dose soit avec un seul des composants.
Chez ces patients, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle fréquent du potassium et de la créatinine après 2 semaines de traitement puis tous les deux mois pendant la période de stabilité thérapeutique. Une insuffisance rénale a pu être rapportée essentiellement chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une insuffisance rénale sous-jacente avec sténose de l'artère rénale.
Ce médicament n'est habituellement pas recommandé en cas de sténose bilatérale des artères rénales ou de rein fonctionnel unique.
Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…) : une stimulation marquée du système rénine-angiotensine-aldostérone a été observée avec le périndopril en particulier survenant lors de les déplétions hydrosodées marquées (régime pauvre en sel strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de l'artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose avec œdèmes et ascite.
Le blocage de ce système par un IEC peut donc causer, en particulier lors de la première administration et pendant les deux premières semaines du traitement, une chute brutale de la pression artérielle et/ou une élévation de la créatininémie, traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Cela peut parfois survenir de façon aigüe à tout moment du traitement, bien que cela soit rare. Dans de tels cas, le traitement doit être initié à un dosage plus faible et augmenté progressivement. Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une pathologie vasculaire cérébrale, une chute importante de la pression sanguine pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/L, soit 220 µmol/L pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient.
L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique au début du traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Cela peut entrainer une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.
L'amlodipine peut être utilisée à des doses normales chez les insuffisants rénaux. Les modifications des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas liées au degré d'insuffisance rénale.
L'effet de TRIPLIXAM n'a pas été évalué en cas de dysfonction rénale. En cas d'insuffisance rénale, les doses de TRIPLIXAM doivent correspondre à celles de chaque composant pris séparément.
Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique
Il existe un risque de brusque hypotension en présence d'une déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale). Ainsi, les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.
Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.
Une hypotension transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après avoir rétabli une volémie et une pression artérielle satisfaisantes, le traitement peut être repris à dose réduite ou avec un seul des composants.
Tout traitement diurétique peut provoquer une diminution de la natrémie, ce qui peut avoir des conséquences graves. La diminution de la natrémie peut être initialement asymptomatique et il est donc essentiel de procéder à des examens réguliers. Les examens doivent être plus fréquents chez les sujets âgés et les patients cirrhotiques .
Kaliémie
L'association d'indapamide avec le périndopril et l'amlodipine ne permet pas d'éviter la survenue d'une hypokaliémie, en particulier chez les patients diabétiques ou les insuffisants rénaux. Comme pour toute association d'un diurétique à un agent antihypertenseur, une surveillance régulière de la kaliémie doit être réalisée.
Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d'une hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), un diabète, des événements intercurrents tels qu'une déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex. : spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ; ou la prise d'autres médicaments augmentant la kaliémie (par ex. : héparine). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué .
La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/L) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque tels que les sujets âgés et/ou dénutris qu'ils soient polymédiqués ou non, les patients cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. Chez ces patients, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.
Les sujets présentant un intervalle QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogène. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, et en particulier de torsades de pointes, potentiellement fatales.
Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle de la kaliémie doit être effectué au cours de la 1ère semaine qui suit l'instauration du traitement.
La constatation d'une kaliémie basse nécessite sa correction.
Calcémie
Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne .
Hypertension rénovasculaire
Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les IEC peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire en attente d'une intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible.
Si TRIPLIXAM est prescrit à des patients ayant une sténose de l'artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit être instauré à l'hôpital, à dose faible et avec une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.
Toux
Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle est caractérisée par sa persistance et sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un IEC s'avérait indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.
Athérosclérose
Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attention particulière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale en débutant le traitement à faible posologie.
Crise hypertensive
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'amlodipine dans le traitement des crises hypertensives n'ont pas été établies.
Insuffisance cardiaque
Les patients ayant une insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menée chez des patients en insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l'amlodipine par rapport au groupe placebo Les inhibiteurs calciques, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive parce qu'ils peuvent augmenter le risque d'évènements cardiovasculaires et de mortalité.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (classe IV), le traitement doit être initié sous contrôle médical, à dose initiale réduite. Un traitement par bêtabloquants chez les patients hypertendus présentant une insuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté : l'IEC doit être ajouté au bêtabloquant.
Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardiomyopathie hypertrophique
Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche.
Patients diabétiques
Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à une augmentation de la kaliémie), le traitement doit être initié sous contrôle médical, à dose initiale réduite.
Chez les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par un IEC.
Il est important chez les diabétiques de contrôler la glycémie notamment en présence d'une kaliémie basse.
Particularités ethniques
Chez les patients noirs, comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace sur la baisse de la pression artérielle comparativement aux patients non-noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population hypertendue noire.
Intervention chirurgicale/Anesthésie
En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les IEC peuvent entraîner une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée la veille de l'intervention pour les IEC à durée d'action longue, comme le périndopril.
Insuffisance hépatique
Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter l'IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée .
La demi-vie de l'amlodipine est prolongée et les valeurs de l'aire sous la courbe (ASC) sont plus élevées chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique; les doses recommandées n'ont pas été établies. L'amlodipine doit donc être débutée à la dose la plus faible et être administrée avec précaution tant au début du traitement que lors de l'augmentation de la dose. Une adaptation lente des doses et une surveillance attentive peuvent être nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Les effets de TRIPLIXAM n'ont pas été évalués en cas de dysfonctionnement hépatique. Compte tenu des effets de chacun des composants de cette association, TRIPLIXAM est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée devront être traités avec précaution.
Acide urique
Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux crises de goutte peut être augmentée.
Sujet âgé
La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La posologie initiale doit être ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute survenue brutale d'hypotension.
Chez le sujet âgé, l'augmentation de la posologie d'amlodipine doit être faite avec précaution .

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