Absorption
Après absorption orale, le clobazam est rapidement et largement absorbé. Les biodisponibilités relatives des formes comprimé, gélule ou solution du clobazam ne sont pas significativement différentes.
Le temps pour atteindre la concentration maximale (Tmax)est de 0,5 à 4 heures.
L'administration du comprimé de clobazam avec la nourriture ou écrasé dans la compote de pommes ralentit le taux d'absorption d'approximativement d'une heure, mais n'a pas d'influence sur l'absorption globale. Le clobazam peut être donné pendant ou en dehors des repas.
Distribution
Après une dose unique de 20 mg de clobazam une variabilité interindividuelle marquée dans les concentrations plasmatiques maximales (222 à 709 ng/ml) a été observée entre 0,25 et 4 heures.
Le clobazam est lipophile et distribué rapidement dans l'organisme. Sur la base d'une étude de pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre était approximativement de 102 l, et était concentration-indépendant dans l'intervalle des doses thérapeutiques.
La liaison aux protéines plasmatiques est approximativement de l'ordre de 80 à 90 %.
Le clobazam s'accumule approximativement d'un facteur 2 à 3 à l'état d'équilibre alors que le métabolite actif N-desméthylclobazam (N-CLB) s'accumule approximativement d'un facteur 20 après administration de clobazam deux fois par jour. Les concentrations à l'état d'équilibre sont obtenues approximativement en 2 semaines.
Biotransformation
Le clobazam est rapidement et largement métabolisé par le foie. La voie métabolite principale du clobazam inclut une déméthylation hépatique en N-desmethylclobazam (N-CLB), par le CYP3A4 et moins largement par le CYP2C19. Le N-CLB est un métabolite actif et est le principal métabolite retrouvé dans le plasma humain. Le N-CLB subit ensuite une biotransformation dans le foie en 4-hydroxy-N-desmethylclobazam, principalement par le CYP2C19. Les métaboliseurs lents du CYP2C19 s'exposent à une concentration plasmatique 5 fois plus élevée de N-CLB que les métaboliseurs rapides. Le clobazam est un faible inhibiteur du CYP2D6. L'administration concomitante de dextrométhorphan augmente de 90 % et de 59 % l'AUC et la Cmax du dextrométhorphan, respectivement.
Elimination
Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, les demi-vies d'élimination plasmatique du clobazam et du N-CLB sont estimées à 36 et 79 heures, respectivement.
Le clobazam est principalement métabolisé par le foie et est éliminé ensuite par voie rénale. Dans une étude du bilan d'excrétion, approximativement 80 % de la dose administrée était retrouvée dans les urines et 11 % dans les fécès. Moins de 1 % de clobazam inchangé et moins de 10 % de N-CLB inchangé sont excrétés par le rein.
Populations à risque
Sujet âgé :
Le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe de diminuer les doses.
Insuffisant hépatique :
On note une diminution de la clairance totale.
Grossesse et allaitement
Le clobazam traverse le placenta et passe dans le lait maternel. Des concentrations efficaces peuvent être atteintes dans le sang ftal ainsi que dans le lait maternel.
Ils sont en rapport avec la dose ingérée, la sensibilité individuelle du patient.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : diminution de l'appétit.
Affections psychiatriques
Fréquent : irritabilité, agressivité, agitation.
Peu fréquent : troubles du comportement, confusion, cauchemars, modifications de la libido.
Fréquence inconnue : dépendance physique et psychique, même à doses thérapeutiques avec syndrome de sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement, insomnie.
Affections du système nerveux
Très fréquent : somnolence (particulièrement chez le sujet âgé).
Fréquent : baisse de vigilance, sensations ébrieuses, troubles de l'attention, trouble de l'élocution, céphalées, tremblements, ataxie.
Peu fréquent : émoussement des émotions, troubles de la mémoire, amnésie antérograde (à doses normales, mais particulièrement à fortes doses).
Fréquence inconnue : troubles cognitifs, altération de l'état de conscience, nystagmus (en particulier à fortes doses ou lors de traitement prolongé, réversible), instabilité de la démarche et autres fonctions motrices.
Affections oculaires
Peu fréquent : diplopie (en particulier à fortes doses ou lors de traitement prolongé, réversible).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue : dépression respiratoire (en particulier à fortes doses), insuffisance respiratoire (en particulier chez les patients ayant une fonction respiratoire diminuée préexistante, par exemple chez les patients asthmatiques ou atteints de lésions cérébrales) .
Affections gastro intestinales
Fréquent : bouche sèche, nausées, constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : rash.
Fréquence inconnue : urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell dont quelques cas d'issue fatale.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence inconnue : hypotonie musculaire.
Troubles généraux et réaction au site d'administration
Très fréquent : asthénie.
Fréquence inconnue : hypothermie.
Investigations
Peu fréquent : prise de poids (en particulier à fortes doses ou lors de traitement prolongé, réversible).
Blessure, empoisonnement et complications procédurales
Peu fréquent : chute.
Mises en garde spéciales
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne les benzodiazépines, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.
Tolérance pharmacologique
L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.
Dépendance
Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.
Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :
durée du traitement,
dose,
antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.
Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.
Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.
Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.
D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.
Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement.
Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises. Cela n'est pas attendu avec le clobazam, compte-tenu de sa longue demi-vie .
L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.
Des cas d'abus ont également été rapportés.
Phénomène de rebond
Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation de l'anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.
Amnésie et altérations des fonctions psychomotrices
Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.
Troubles du comportement
Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :
Peuvent être observés :
aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,
idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique,
désinhibition avec impulsivité,
euphorie, irritabilité,
amnésie antérograde,
suggestibilité.
Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :
comportement inhabituel pour le patient,
comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient,
conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.
Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.
Risque d'accumulation
Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies .
Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.
Une adaptation posologique peut être nécessaire .
Sujet âgé
Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison d'une susceptibilité accrue à des réactions telles que somnolence, sensations ébrieuses, faiblesse musculaire qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.
Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple .
Grossesse
Compte-tenu des données disponibles, par mesure de prudence, l'utilisation de
clobazam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace .
Précautions d'emploi
La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non .
Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur
Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.
Modalités d'arrêt progressif du traitement
Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.
Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.
Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.
Enfant
Plus encore que chez l'adulte, le rapport bénéfice/risque sera scrupuleusement évalué et la durée du traitement aussi brève que possible.
Insuffisant rénal ou hépatique
Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple. Lors d'un traitement prolongé, les fonctions hépatique et rénale doivent être contrôlées régulièrement .
Insuffisant respiratoire
Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).
Métaboliseurs lents du CYP2C19
Chez les individus métaboliseurs lents du CYP2C19, une augmentation des niveaux du métabolite actif N-desméthylclobazam est attendue en comparaison aux métaboliseurs rapides. Un ajustement de la posologie du clobazam peut être nécessaire (par exemple une posologie initiale faible puis une augmentation progressive de la posologie) .
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères (dont le syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell) ont été rapportées après commercialisation du clobazam chez les enfants et les adultes. La plupart des cas ont été rapportés lors de l'emploi concomitant du clobazam et d'autres antiépileptiques, connus pour entraîner des réactions cutanées sévères.
Le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell peuvent conduire à une issue fatale. L'apparition de signes ou symptômes liés à ces réactions cutanées sévères doivent être étroitement surveillés chez les patients, particulièrement durant les 8 premières semaines de traitement ou lors de la réintroduction du traitement après une période d'arrêt. Si un syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell est suspecté, le clobazam doit être arrêté immédiatement, ne plus être ré-administré et une alternative thérapeutique doit être considérée .
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