Posologie et mode d'emploi Uvadex 20 microgrammes/ml solution
Ne pas injecter directement aux patients.
Dans la technique de la photophérèse, le patient est relié ou à l'appareil THERAKOS CELLEX ou à UVAR XTS par une interface de cathéters. Les globules rouges sont séparés des globules blancs et du plasma dans la cuve de la centrifugeuse. Les globules rouges et le plasma en excès sont restitués au patient tandis que la couche leucocytaire (sang enrichi en leucocytes) et un certain volume de plasma sont recueillis dans la poche de photoactivation située sur le côté de l'appareil. Le cycle de collecte de la couche leucocytaire est répété de trois à six fois, en fonction de la dimension de la cuve de la centrifugeuse utilisée dans l'appareil.
Pendant chaque traitement de photophérèse associé à l'Uvadex, la posologie de l'Uvadex est calculée en fonction du volume de traitement (lequel est affiché sur l'écran de l'appareil) à l'aide de la formule suivante :
volume traité x 0,017 ml d'Uvadex pour chaque traitement
Par exemple : volume traité = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml d'Uvadex
La quantité prescrite d'Uvadex est injectée dans la poche servant à remettre le sang dans la circulation avant la phase de photoactivation. Au cours de la photoactivation, on fait circuler en continu le sang enrichi en leucocytes dans la chambre de photoactivation (photorécepteur) pendant 90 minutes au maximum où il est exposé à des rayons UVA (1-2 J/cm2) émis par une seule rampe (THERAKOS CELLEX) ou par deux rampes (UVAR-XTS) de lampes à UVA.
A la fin du cycle de photoactivation, les cellules photoactivées sont ensuite réinjectées par gravité au patient. La durée recommandée pour la réinjection est comprise entre 15 et 20 minutes. La procédure complète de photophérèse dure jusqu'à 3 heures.
Le traitement doit être administré au patient pendant deux jours consécutifs tous les mois pendant six mois. Les patients ne répondant pas de manière satisfaisante au traitement au bout de huit sessions de celui-ci peuvent voir leur programme thérapeutique augmenté jusqu'à deux jours consécutifs tous les quinze jours pendant les trois mois suivants.
La réaction du patient est jugée « satisfaisante » quand on observe une amélioration de 25 % du score cutané1 (voir ci-dessous) maintenu pendant au moins 4 semaines.
[1] Edelson RL, Berger C, Gasparro F, et al. « Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. N Eng J Med 1987;316(6):297-303.
Détermination du score cutané :
La gravité des lésions cutanées doit être déterminée pour chacune des 29 régions de la surface corporelle (identiques à celles que l'on utilise pour évaluer des lésions par brûlure) selon une échelle allant de 0 à 4, comme suit :
0 = peau normale
0,5 = apparence normale avec des papules érythémateuses diffuses
1 = érythème et dème faibles ; pas de desquamation ou de crevasse
2 = érythème et dème modérés ; pas de desquamation ou de crevasse
3 = érythème et dème prononcés ; pas de crevasse ou d'ectropion
4 = le plus sévère ; implique un érythème et un dème très sévères ainsi qu'une desquamation ; possibilité de crevasses et d'ectropions.
Chaque score de gravité doit être ensuite multiplié par le pourcentage de surface corporelle correspondant à la région atteinte en vue d'obtenir un score régional. Puis, on additionne tous les scores régionaux pour obtenir le score cutané global.
Une amélioration de 25 % est une modification cliniquement significative qui est typiquement associée au degré de l'atteinte globale pathologique (degré de l'envahissement sanguin et des ganglions lymphatiques par les cellules malignes - lymphocytes T), une amélioration observée des manifestations cutanées de la maladie s'accompagnant d'une amélioration parallèle de la maladie systémique. Pour éviter de confondre une extension et une réduction modestes et de courte durée des lésions cutanées avec une réelle amélioration, il faut que toutes les modifications positives observées au niveau des lésions cutanées se maintiennent au moins pendant quatre semaines pour que l'on puisse les considérer comme cliniquement significatives.
Le nombre de sessions de photophérèse administrées ne doit pas être supérieur à 20 en six mois.
Mise en garde spéciale
L'Uvadex n'a pas été évalué sur le plan clinique chez l'enfant ni chez les patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques (voir 4.4).
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Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Uvadex solution est disponible dans les emballages suivants:
12 flacon(s) en verre jaune(brun) de 10 ml
Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2007-05-16
Comment utiliser, Mode d'emploi - Uvadex
Indications
L'Uvadex est employé conjointement ou au Système de Photophérèse THERAKOS CELLEX ou UVAR XTS dans le traitement palliatif des manifestations cutanées (placards, plaques étendues, érythrodermie) des lymphomes cutanés à cellules T (CTCL) au stade avancé (T2-T4), uniquement chez des patients n'ayant pas répondu à d'autres formes de traitement (puvathérapie, corticoïdes systémiques, caryolysine, interféron alpha).
Pharmacodynamique
Le méthoxsalène est un agent photosensibilisant qui s'accumule, de préférence, dans les cellules épidermiques.
Bien que la photochimiothérapie ait été employée à des fins cliniques depuis de nombreuses années, le mécanisme de l'efficacité de la thérapie reste à élucider. Bien que le mode d'action précis n'ait pas été établi, on admet généralement que les processus moléculaires qui conduisent à la mort cellulaire par apoptose dépendent de la propriété qu'a le méthoxsalène de s'intercaler dans la molécule d'ADN à double brin du noyau. Les complexes acide nucléique-furocoumarin formés dans ce processus d'intercalation mettent en jeu des forces de liaison faibles comme les forces de Van der Waals et les liaisons hydrogènes et hydrophiles. Ces complexes sont facilement réversibles et en absence de photoactivation il n'y a pas de conséquences pharmacologiques. Toutefois, lors de l'activation par exposition à des rayons UVA, le méthoxsalène se lie aux bases de pyrimidine de l'acide nucléique (thymine, cytosine et uracile) et forme des ponts croisés covalents entre les deux brins d'ADN. La réaction se produit en quelques microsecondes et lorsque le rayonnement est coupé, la substance active reprend immédiatement sa forme inerte. La formation de ces adduits photoinduits a pour effet d'interrompre la multiplication des lymphocytes qui meurent après une période d'environ 72 heures. Cet effet aigu sur les cellules T participe probablement de façon mineure à l'efficacité thérapeutique. Il existe un faisceau de preuves toujours plus nombreuses suggérant que la photophérèse puisse agir en tant qu'immunomodulateur provoquant l'augmentation des réponses systémiques antitumorales.
L'efficacité de l'Uvadex n'a été mise en évidence que dans une seule étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, sans groupe témoin, comprenant 51 patients. Les patients qui présentaient des tumeurs de 5 mm de diamètre ou plus et les patients qui présentaient une atteinte par le CTCL cliniquement avérée du foie, de la rate, de la moelle osseuse ou d'autres viscères ont été exclus de cette étude. Au cours des six premiers mois de traitement, il a été rapporté que 17/51 (33 %) patients présentaient une réponse clinique satisfaisante. Des détails relatifs à la définition d'une réponse clinique satisfaisante sont donnés dans la partie 4.2.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du méthoxsalène administré par voie intraveineuse a été étudiée sur trois groupes de volontaires sains qui avaient reçu 5, 10 ou 15 mg de méthoxsalène injecté en 60 minutes. La meilleure description pharmacocinétique du méthoxsalène est donnée par un modèle mamillaire à trois compartiments dans lequel les volumes et les clairances étaient proportionnels au poids. Les paramètres pharmacocinétiques moyens sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Résumé des paramètres pharmacocinétiques pour le méthoxsalène administré par voie intraveineuse
Cmax
AUC
Clairance
MRT
Vss
(ng ml -1)
(ng ml -1min)
(l kg -1min -1)
(min)
(l kg -1)
Dose de 5 mg
(n=6)
60,2
4756
0,012
50,4
0,52
Moyenne
10,4
978
0,0035
35,1
0,022
ET
Dose de 10 mg
(n=6)
138,7
11626
0,011
56,8
0,61
Moyenne
33,3
3366
0,0018
16,5
0,09
ET
Dose de 15 mg
(n=6)
195,8
16340
0,014
58,5
0,81
Moyenne
89,2
8474
0,0034
23,9
0,34
ET
Dans les études cliniques menées avec l'Uvadex, les concentrations de méthoxsalène dans le plasma 30 minutes après la réinjection des cellules photoactivées étaient inférieures à 10 ng/ml dans 82 % des 754 échantillons évalués. La concentration moyenne plasmatique de méthoxsalène était approximativement égale à 25 ng/ml.
Répartition : Des résultats d'études par autoradiographie montrent que, chez le rat, les psoralènes se répartissent dans la plupart des organes mais la liaison semble être de courte durée et réversible. D'autres études chez le rat ont permis de montrer que les concentrations les plus élevées de substance active se retrouvaient dans le foie et les reins et que le rapport tissu adipeux/muscle était égal à 3:1. La liaison à l'albumine humaine est élevée (80-90 %).
Métabolisme : Chez l'homme, le méthoxsalène subit une biotransformation presque complète et on ne retrouve que peu ou pas de substance active non modifiée dans l'urine ou les matières fécales. Les deux types de métabolites, les conjugués comme les non conjugués, ont été identifiés. Les quelques rares résultats de ce type dont on dispose au sujet de l'activité des métabolites suggèrent qu'ils ne possèdent pas l'activité pharmacologique du composé dont ils sont issus.
Excrétion : Chez l'homme, on ne retrouve pratiquement pas de méthoxsalène intact dans l'urine ou dans les matières fécales après une administration par voie orale. Dans les études de radio-marquage, 48 heures après administration de la dose, l'excrétion urinaire de la radioactivité atteint en moyenne 74 %. L'excrétion biliaire du méthoxsalène et de ses métabolites, reflétée par ce qui est récupéré dans les matières fécales, représente une fraction relativement mineure de 14 %.
Effets indésirables
Dans l'étude clinique portant sur la photophérèse/Uvadex (CTCL 3), les événements indésirables décrits étaient habituellement modérés et transitoires et dans la majorité des cas liés à une pathologie sous-jacente. Des nausées et des vomissements (communément associés au méthoxsalène lorsque celui était administré par voie orale) n'ont été rapportés qu'une fois chez chacun des deux patients, représentant de ce fait une incidence de 3,9 % dans cette étude.
Les événements indésirables associés à la procédure de photophérèse employée dans le traitement des CTCL étaient les suivants.
Événement
CTCL3 UVADEX
CTCL1 & 2 Méthoxsalène oral
Nbre de patients
Nbre. total par
Nbre. de patients
Nbre. total par
(%)
traitement
(%)
traitement
N = 51
Nbre de traitements
N = 96
Nbre de
= 1032
traitements = 4319
Hypotension
0
0
7 (7,3)
7 (<0,2)
Fièvre transitoire 6 à 8 heures après réinjection des cellules photoactivées
0
0
8 (8,3)
17 (<0,4)
Complication de l'accès vasculaire
9 (17,6)
10 (<0,1)
0
0
Infection
1 (2,0)
1 (<0,1)
5 (5,2)
5 (<0,2)
Les événements indésirables associés à la procédure de photophérèse employée dans d'autres expériences cliniques (essais cliniques) avec l'Uvadex quelle que soit l'indication, sont présentés ci-dessous.
Événement
Autre expérience d'essai clinique avec l'Uvadex
Par patient
Nbre. total par traitement
Hypotension
< 2/100
<8/10,000
Fièvre transitoire 6 à 8 heures après réinjection des cellules photoactivées
< 1/100
<2 /10,000
Complication de l'accès vasculaire
< 5/100*
<4/1000**
Infection / Infections liées au cathéter / sepsie
< 4/100
<2/1000
* les deux tiers des patients présentaient une sclérose systémique évolutive
** les deux tiers des événements étaient survenus chez les patients qui présentaient une sclérose systémique évolutive
Les événements précédents constatés lors d'une utilisation hors essai ou ultérieure à la mise sur le marché sont rares (< 1/1000 patients).
Pendant le traitement des CTCL avec l'Uvadex, plusieurs paramètres biochimiques et hématologiques présentaient de légères modifications, mais statistiquement significatives. Celles-ci ne sont pas considérées comme ayant de signification clinique et sont résumées ci-dessous.
Modifications des valeurs biologiques statistiquement significatives
Moyenne ± ET
Paramètre
N
Valeur de départ
Valeur finale
Delta
Albumine (g/l)
51
13,8 ± 16,8
12,8 ± 15,6
- 1,0
Calcium (mg/dl)
51
7,8 ± 3,2
7,5 ± 3,1
- 0,3
Hématocrite (%)
51
41,1 ± 4,3
38,0 ± 4,7
- 3,1
Hémoglobine (g/dl)
51
13,8 ± 1,4
12,7 ± 1,6
- 1,1
Potassium (mEq/l)
48
4,4 ± 0,5
4,1 ± 0,4
- 0,3
Numération des globules rouges (x1012 /l)
51
4,6 ± 0,5
4,4 ± 0,6
- 0,2
Les fréquences de ces évènements indésirables indiqués ci-dessous (très courants >10 %, courants >1-10 %, peu courants 0,1-1 %, rares 0,01-0,1 % et très rares <0,01 %) sont basées sur des données de tests cliniques.
Troubles cardiaques
Courant : hypotension
Troubles gastro-intestinaux
Courant : nausées et vomissements
Infections
Courant : infections
Complications liées à la procédure
Courant : fièvre transitoire
Courant : complication de l'accès vasculaire
Contre-indications
Contre-indications à l'Uvadex :
Antécédents de réactions idiosyncrasiques ou d'hypersensibilité aux composés à base de méthoxsalène, psoralène ou à l'un des excipients indiqués.
Coexistence de mélanomes, de cancers de la peau à cellules basales ou squameuses.
Utilisation par des hommes sexuellement actifs et par des femmes en âge de procréer, à moins de recourir à une contraception appropriée pendant le traitement .
Grossesse et allaitement
Aphakie
Contre-indications à la procédure de photophérèse :
Maladie photosensible (par exemple porphyrie, lupus érythémateux systémique ou albinisme).
Incapacité à tolérer une baisse du volume extracorporel (par exemple en raison d'une pathologie cardiaque sévère, d'une anémie sévère, etc.).
Numération de leucocytes supérieure à 25 000 mm3.
Splénectomie antérieure.
Troubles de la coagulation.
Grossesse/Allaitement
Bien que l'on ne dispose pas d'expérience relative à l'emploi d'Uvadex chez la femme pendant la grossesse, des résultats recueillis chez l'animal suggèrent que le méthoxsalène est susceptible de nuire au ftus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, l'Uvadex est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou qui seraient susceptibles d'être enceintes (voir 4.3).
On ignore si le méthoxsalène est excrété dans le lait maternel. En raison des propriétés pharmacodynamiques de l'Uvadex, l'allaitement constitue donc une contre-indication.
Précautions en matière de contraception : Les hommes comme les femmes qui suivent un traitement comprenant de l'Uvadex doivent prendre des précautions adéquates en matière de contraception à la fois pendant et après la fin du traitement par photophérèse.
Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité afin d'évaluer la toxicité pour la reproduction d'Uvadex.
Surdosage
L'administration de doses aiguës chez l'animal suggère qu'il existe une marge importante de sécurité et qu'il est très improbable qu'un surdosage dangereux n'advienne.
Bien qu'il n'existe pas chez l'homme de cas de surdosage avec l'Uvadex, dans la littérature médicale un cas de surdosage avec le Méthoxsalène oral a été décrit. Une femme âgée de 25 ans avait ingéré une dose équivalente à environ 85 mg/kg de poids corporel (c'est-à-dire approximativement 140 fois la dose thérapeutique de méthoxsalène oral). Les principaux symptômes d'intoxication étaient des nausées, des vomissements et des vertiges. La patiente avait été placée dans une pièce sombre et sous surveillance cardio-vasculaire. Elle s'était rétablie sans séquelle et avait pu sortir de l'hôpital 36 heures après son admission.
Au cas où une dose excessive de méthoxsalène serait administrée, il faudrait maintenir le patient dans une pièce sombre pendant au moins 24 heures.
Les Systèmes de Photophérèse THERAKOS CELLEX et UVAR XTS ont étés conçus pour délivrer la dose optimum d'énergie d'UVA pour la fraction sanguine enrichie en leucocytes lorsque la durée d'exposition aux UVA est réglée pour une heure trente à partir de la fin du prélèvement. Au cas où se produirait une surexposition aux UVA de la fraction sanguine enrichie en leucocytes au-delà de 30 minutes supplémentaires, il ne faudrait pas réinjecter les cellules photoactivées au patient.
Interactions avec d'autres médicaments
Bien qu'il ait été montré que le méthoxsalène était capable à la fois d'induire et d'inhiber des enzymes hépatiques, chez l'homme, il semble agir essentiellement en tant qu'inhibiteur puissant des processus métaboliques oxydatifs microsomaux hépatiques, dont, mais pas seulement, les CYP1A2, 2A6 et 2B1.
Par conséquent, il faut s'attendre à ce que des interactions se produisent entre le méthoxsalène et d'autres produits médicamenteux dont le métabolisme fait intervenir le système hépatique du cytochrome P450. Il a été démontré que la clairance de la caféine et de l'antipyrine était nettement réduite après un traitement à base de méthoxsalène. La consommation d'autres substrats P450 peut conduire à un allongement de la demi-vie du méthoxsalène et de ce fait, entraîne une photosensibilité prolongée et exige donc de prendre des précautions prolongées contre l'exposition à la lumière solaire au-delà de 24 heures après le traitement par photophérèse.
Des études ont permis de montrer que le méthoxsalène diminue aussi l'activation métabolique du paracétamol chez l'animal et chez l'homme, ceci résultant probablement de l'inhibition par le méthoxsalène de la transformation oxydative du paracétamol par le cytochrome P450 hépatique.
Il a été rapporté le cas d'un patient psoriasique et épileptique chez lequel l'administration de phénytoine avait induit une élévation du métabolisme du méthoxsalène qui avait conduit à de faibles concentrations de méthoxsalène et à un échec de la thérapie par Photophérèse aux UVA. Le fait de remplacer la phénytoïne par du valproate a eu pour effet une augmentation de trois à quatre fois des concentrations de méthoxsalène atteignant la gamme thérapeutique supposée.
Dans le sang, le méthoxsalène est normalement fortement lié à l'albumine mais il peut être déplacé par de nombreux produits médicamenteux tels que le dicoumarol, la prométhazine et le tolbutamide. En tant que dérivé de la coumarine, on peut concevoir que le méthoxsalène se lie au site warfarine de l'albumine, ce qui pourrait avoir des conséquences cliniques lorsque les deux produits médicamenteux sont administrés conjointement. Toutefois, parmi les produits médicamenteux étudiés, seul le tolbutamide à des concentrations thérapeutiques déplace le méthoxsalène de son site de fixation à un degré cliniquement significatif. L'emploi concomitant de méthoxsalène et de tolbutamide peut, par conséquent, conduire à une photosensibilité accrue.
Il faut être particulièrement vigilant lors du traitement des patients auxquels est administré un traitement concomitant (soit localement soit de façon systémique) avec des agents photosensibilisants connus. Les agents en question sont les fluoroquinolones, le furosémide, l'acide nalidixique, les phénothiazines, les rétinoïdes, les sulfonamides, les sulfonylureas, les tétracyclines et les thiazides.
Mises en garde et précautions
Seuls les médecins ayant des compétences particulières dans le diagnostic et le traitement des lymphomes cutanés à cellules T, formés spécialement et ayant une expérience spécifique avec les Systèmes de Photophérèse THERAKOS CELLEX ou UVAR XTS sont habilités à employer l'Uvadex. Le traitement à base de psoralène et de rayons ultraviolets doit être constamment surveillé par ce médecin. En raison des risques d'altérations oculaires, le médecin doit informer le patient de manière exhaustive des risques inhérents à ce traitement. L'Uvadex doit uniquement être utilisé ex vivo en étant directement administré dans la poche de photoactivation. Si la moindre altération imprévue affectait le sang pendant la procédure (par exemple sonnerie d'alerte signalant une température > 43°C), il ne faudrait réinjecter le sang au patient que si aucune hémolyse n'a été décelée.
Précautions contraceptives : Les hommes comme les femmes qui suivent un traitement à base d'Uvadex doivent prendre des précautions contraceptives adéquates à la fois pendant et après la fin de la thérapie par photophérèse.
Pouvoir d'induction de cataractes : l'exposition à de fortes doses d'UVA provoque des cataractes chez l'animal, cet effet est accentué par l'administration de méthoxsalène par voie orale. Comme la concentration de méthoxsalène dans le cristallin humain est proportionnelle à la concentration sérique, la concentration sera nettement plus faible après un traitement à base de méthoxsalène (avec l'Uvadex) réalisé ex vivo comparativement à la concentration observée après une administration par voie orale. Néanmoins, si le cristallin est exposé aux UVA pendant la période où le méthoxsalène est présent dans le cristallin, l'effet photochimique peut conduire à une liaison irréversible du méthoxsalène aux protéines et à l'ADN du cristallin. Pour cette raison, il faut protéger les yeux des patients contre les rayons UVA grâce au port de lunettes de soleil panoramiques opaques aux UVA pendant le cycle de traitement et au cours des 24 heures suivantes.
Effets cutanés indésirables : Après l'administration par voie orale de psoralène, lorsque les concentrations sériques peuvent dépasser 200 ng/ml, l'exposition à la lumière du soleil ou aux rayons ultraviolets (même à travers des vitres en verre) peut provoquer des brûlures graves et, à long terme, un « vieillissement prématuré » de la peau. L'emploi extracorporel d'Uvadex est associé à une exposition beaucoup plus faible au méthoxsalène (plus de 80% des échantillons sanguins qui ont été recueillis 30 minutes après la réinjection de la couche leucocytaire photoactivée contenaient des concentrations de méthoxsalène < 10 ng/ml et la concentration moyenne plasmatique de méthoxsalène était approximativement égale à 25 ng/ml). Toutefois, le degré de phototoxicité résultant de ces concentrations n'a pas été étudié de façon systématique. Par mesure de précaution les patients doivent par conséquent éviter de s'exposer à la lumière solaire pendant les 24 heures qui suivent le traitement par photophérèse.
L'évaluation du score cutané peut être altérée si le patient a récemment pris un bain de soleil.
Insuffisance rénale : Bien que plusieurs patients ayant subi une transplantation rénale et présentant une fonction rénale médiocre aient été traités avec la photophérèse associée à l'Uvadex, on dispose de peu d'informations complémentaires sur l'emploi de l'Uvadex chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Aucunes précautions particulières, comme la diminution de la dose ou le prolongement de la protection contre la lumière UV, n'avaient été prises chez les quelques receveurs de transplantations rénales traités par photophérèse et les procédures y avaient été bien tolérées et efficaces.
Pathologies hépatiques : On ne dispose d'aucune information spécifique sur l'emploi de la photophérèse associé à l'Uvadex chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Dans la mesure où la biotransformation hépatique est indispensable à l'excrétion urinaire, il n'est pas impossible que l'insuffisance hépatique entraîne un allongement de la demi-vie du méthoxsalène. Ceci peut conduire à un allongement de la photosensibilité et exige donc de prendre des précautions prolongées contre l'exposition à la lumière solaire au-delà de 24 heures après le traitement par photophérèse. Avant d'entreprendre la procédure, il est nécessaire d'évaluer les avantages probables du traitement par photophérèse au regard de tous les risques éventuels.
Usage pédiatrique : L'Uvadex n'a pas été évalué sur le plan clinique chez l'enfant.
Teneur en alcool : Ce produit contient 5 % d'éthanol et chaque dose contient jusqu'à 0,41 g d'alcool. En raison de l'administration extracorporelle, le risque d'exposition systémique est faible et aucun effet clinique n'a encore été observé. Toutefois, la personne chargée de prescrire ce produit doit avoir pris connaissance des éventuelles interactions avec d'autres médicaments et attacher une attention toute particulière en cas de maladie du foie, d'alcoolisme, d'épilepsie, de lésion ou de maladie cérébrale du patient.
Uvadex solution.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
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